十分應(yīng)景的是,，2015 年 1 月 20 日美國(guó)新澤西州立羅格斯大學(xué)癌癥研究所（Rutgers Cancer Institute of New Jersey）的 Howard L. Kaufman 教授在 ASCO 官方雜志 Journal of Clinical oncology 上發(fā)表了一篇社論,，詳細(xì)的介紹了精確醫(yī)學(xué)在腫瘤治療方面的最新研究進(jìn)展,。
過(guò)去十年里，癌癥患者治療方案的選擇范圍發(fā)生了巨大的變化。隨著對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展相關(guān)驅(qū)動(dòng)突變（driver mutation）的認(rèn)識(shí),、加上這些特定突變靶向分子抑制劑研發(fā)工作的開(kāi)展,，一個(gè)新的腫瘤治療領(lǐng)域隨之而生，亦稱(chēng)為“精確醫(yī)學(xué)”或“精確腫瘤學(xué)（precision oncology）”,。
“精確醫(yī)學(xué)”的理論基礎(chǔ)是不同患者的個(gè)體腫瘤有著不同的基因突變集合（subsets of genomic mutations）。在此基礎(chǔ)上,，才能基于患者的基因突變特征設(shè)計(jì)相應(yīng)的靶向治療（targeted therapy）策略,，一個(gè)精確的、高度個(gè)性化的治療方案相應(yīng)而生,。
雖然“精確醫(yī)學(xué)”的治療前景十分喜人,，但是目前仍有多個(gè)障礙極大地限制了“精確醫(yī)學(xué)”的臨床推廣。例如,，
（1）無(wú)法及時(shí)收集和妥善保存患者的組織,；
（2）缺乏成本效益的診斷測(cè)試（cost-effective companion diagnostic tests）；
（3）生物信息學(xué)研究基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)的投放資金不足,；
（4）臨床試驗(yàn)中患者所面臨的問(wèn)題逐漸增多,；
（5）行業(yè)間壁壘限制了聯(lián)合治療方案的實(shí)施；
（6）耐藥機(jī)制的研究工作進(jìn)展緩慢,，尚無(wú)法有效判斷患者是否出現(xiàn)耐藥,。
與靶向治療（targeted therapy）相同，近年來(lái)腫瘤免疫治療（tumor immunotherapy）的研究進(jìn)展也十分喜人,，目前已經(jīng)衍生出多種免疫相關(guān)的腫瘤治療策略：
（1）T 細(xì)胞節(jié)點(diǎn)抑制劑（T-cell checkpoint inhibitors）,。例如，百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的 ipilimumab [Yervoy],、程序性壞死抑制劑：默克（Merck）的 pembrolizumab [Keytruda] 和百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的 nivolumab [Opdivo],；
（2）溶瘤病毒（oncolytic viruses）。例如,，Cell Genesys 的 GVAx,、安進(jìn)（Amgen）的 talimogene laherparepvec [T-VEC]；
（3）嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells）,。例如,，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）和風(fēng)箏制藥（Kite Pharmaceuticals）聯(lián)合在研的 CD19、賓夕法尼亞大學(xué)和諾華（Novartis）聯(lián)合在研的 CTL019,。
眾所周知,，免疫療法有幾大特點(diǎn)：誘導(dǎo)產(chǎn)生持久的臨床反應(yīng)；沒(méi)有典型的耐藥性,；誘導(dǎo)產(chǎn)生自體免疫樣毒性,。臨床腫瘤學(xué)家需要深入了解腫瘤靶向治療和腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，只有這樣才能為癌癥患者提供高質(zhì)量的治療方案。
腫瘤免疫治療的理論基礎(chǔ)是免疫系統(tǒng)具有識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原,、調(diào)控機(jī)體攻擊腫瘤細(xì)胞（高度特異性的細(xì)胞溶解）的能力,。這個(gè)生物過(guò)程十分復(fù)雜，目前仍處于研究之中,。上世紀(jì) 90 年代,，多個(gè)科研小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了腫瘤抗原（tumor antigens），T 淋巴細(xì)胞可以通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,，MHC）依賴(lài)性方式識(shí)別這些腫瘤抗原,。
在某些情況下，抗原通常指病毒蛋白,、突變的自體抗原（其中一些是驅(qū)動(dòng)致癌基因 driver oncogenes）,、去阻遏（derepressed）胚胎抗原、過(guò)表達(dá)的已分化或自體正常蛋白,。為了更好地解釋腫瘤抗原如何啟動(dòng)免疫反應(yīng),，Chen 和 Mellman 最近提出了一種腫瘤 - 免疫循環(huán)（cancer-immunity cycle）的新概念。
在這個(gè)循環(huán)中,，腫瘤細(xì)胞以多種途徑產(chǎn)生并釋放抗原,，例如細(xì)胞內(nèi)激酶，腫瘤細(xì)胞原發(fā)性壞死,，放療,、化療或靶向治療的機(jī)體反應(yīng)。除了抗原外,，在細(xì)胞應(yīng)激,、缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)枯竭和創(chuàng)傷的環(huán)境中,，死亡的腫瘤細(xì)胞也可以釋放多種免疫原性的分子,，亦稱(chēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）,。
這些分子可以與細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)受體（例如 toll 樣受體）結(jié)合,，從而觸發(fā)先天免疫反應(yīng)（innate immune responses）。此外,，腫瘤微環(huán)境中的特異性抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presenting cells,，例如樹(shù)突細(xì)胞）可以吞噬死亡的腫瘤細(xì)胞和可溶性抗原。樹(shù)突細(xì)胞（dendritic cells）經(jīng)歷成熟化過(guò)程,，然后遷移進(jìn)入二級(jí)淋巴器官,。
在淋巴器官中，樹(shù)突細(xì)胞將加工過(guò)的腫瘤抗原以多肽的形式呈遞給不同類(lèi)型的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）,，例如將腫瘤抗原呈遞給 I 類(lèi) MHC 分子從而激活 CD4+T 細(xì)胞,，將腫瘤抗原呈遞給 II 類(lèi) MHC 分子從而激活輔助 CD8+T 細(xì)胞,。
為了達(dá)到更好的區(qū)分效果，T 細(xì)胞激活還設(shè)置了二級(jí)信號(hào)識(shí)別系統(tǒng),，一種由共刺激分子（costimulatory molecule）介導(dǎo)的信號(hào)通路,。在 T 細(xì)胞受體 / 配體結(jié)合的同時(shí)，樹(shù)突細(xì)胞表面的 B7.1 共刺激分子與 T 細(xì)胞表面的 CD28 結(jié)合,，輔助調(diào)控 T 細(xì)胞的分化,、增殖和細(xì)胞因子分泌過(guò)程，并抑制 T 細(xì)胞的凋亡,。
在缺乏共刺激的情況下,，受體 / 配體結(jié)合后 T 細(xì)胞沒(méi)有反應(yīng)應(yīng)答，這可能是保護(hù)機(jī)制,，從而避免誘發(fā)自體反應(yīng)性 T 細(xì)胞和自身免疫（autoimmunity）,。一旦激活,，T 細(xì)胞可以循著局部趨化因子的濃度梯度遷移到腫瘤微環(huán)境中,。T 細(xì)胞到達(dá)腫瘤細(xì)胞附近后，T 細(xì)胞受體可以通過(guò) I 型 MHC- 多肽復(fù)合物識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的同源抗原,。
T 細(xì)胞可以釋放細(xì)胞毒性因子（例如 granzyme B 顆粒酶 B 和 perforins 穿孔素）,，這些細(xì)胞毒性因子可以調(diào)控抗原 - 表達(dá)性腫瘤細(xì)胞的直接溶解，同時(shí)對(duì)毗鄰的無(wú)抗原 - 表達(dá)性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)（bystander effect）,。有些腫瘤的微環(huán)境中存在大量的激活型效應(yīng)淋巴細(xì)胞（effector lymphocytes）,，這些腫瘤一般有較好的預(yù)后，而且對(duì)免疫治療有較好的治療響應(yīng),，這些證據(jù)很好的驗(yàn)證了上述觀點(diǎn),。
盡管存在腫瘤 - 免疫循環(huán)，但是已經(jīng)成形的腫瘤可能通過(guò)多種宿主,、腫瘤和免疫機(jī)制逃脫宿主的免疫偵測(cè)（detection）和清除（eradication）,。例如，腫瘤細(xì)胞可能不表達(dá)腫瘤抗原或 MHC 分子,，腫瘤可能釋放具有抑制作用的可溶性因子（白細(xì)胞介素 -10,、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）,。
腫瘤細(xì)胞還可以表達(dá)抑制性的受體（例如 Fas 配體或程序性死亡配體 1）,，這些受體可以抑制浸潤(rùn)性 T 淋巴細(xì)胞的活性。此外,，有研究報(bào)道腫瘤微環(huán)境會(huì)聚集大量的抑制性免疫細(xì)胞,，例如調(diào)控性 CD4+ 叉頭 P3- 陽(yáng)性 T 細(xì)胞（regulatory CD4+ forkhead box P3–positive T cells）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,、髓樣抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells）,，這些免疫細(xì)胞可以抑制激活型效應(yīng) T 細(xì)胞的活性。
腫瘤細(xì)胞以何種方式死亡可能決定了何種免疫反應(yīng)會(huì)被激活。例如,，腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）可能會(huì)誘發(fā) T 細(xì)胞耐受（T-cell tolerance）,，而腫瘤細(xì)胞壞死（necrosis）或焦亡（pyroptosis）、程序性細(xì)胞死亡可能會(huì)誘發(fā)激活型腫瘤特異性 T 細(xì)胞反應(yīng),。
腫瘤免疫監(jiān)視（immunosurveillance）的動(dòng)物模型研究表明,，腫瘤和機(jī)體免疫系統(tǒng)在腫瘤進(jìn)展中的相互作用是動(dòng)態(tài)的，機(jī)體免疫系統(tǒng)可能以免疫編輯（immunoediting）的方式幫助腫瘤獲得免疫耐受能力（immune resistance）,。在小鼠免疫監(jiān)視腫瘤模型中,，腫瘤消除（elimination）可能取決于幾個(gè)因素，包括干擾素 -gamma,、穿孔素,、Fas 受體和 Fas 配體間相互作用、腫瘤壞死因子 - 相關(guān)細(xì)胞凋亡 - 誘導(dǎo)配體,、自然殺傷細(xì)胞 2-D 和淋巴細(xì)胞隔室化（compartment）,。
有科研人員認(rèn)為腫瘤 - 免疫系統(tǒng)相互作用可能促進(jìn)了機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫抑制，而上述研究結(jié)果恰巧證明了這種假說(shuō),。此外,，上述結(jié)果同樣表明，在免疫治療中先天性免疫和適應(yīng)性免疫是腫瘤消除所必需的,。
有效的腫瘤免疫治療策略旨在促進(jìn)腫瘤 - 免疫循環(huán),，解除已成形腫瘤的免疫抑制作用。常見(jiàn)的免疫治療手段包括：細(xì)胞因子（可以促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞成熟和 T 細(xì)胞分化）,、節(jié)點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitors）（可以預(yù)防 T 細(xì)胞無(wú)響應(yīng)）,、toll 樣受體激動(dòng)劑、溶瘤病毒（oncolytic viruses）（可以誘導(dǎo)壞死腫瘤細(xì)胞死亡,、釋放風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMPs）,、激活系統(tǒng)性自體免疫）、原生 T 細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因 T 細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移（可以通過(guò) T 細(xì)胞受體識(shí)別特異性腫瘤抗原）,。
由于疫苗（vaccines）具有激活 T 細(xì)胞的能力,，科研人員同樣對(duì)其進(jìn)行了深入研究。然而,，疫苗并沒(méi)有顯著的抗腫瘤活性,，也許是因?yàn)橐呙鐭o(wú)法抵抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用。
在與這篇社論同期發(fā)行的文章中,，Le 團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī) II 期臨床試驗(yàn),，他們以更合理的設(shè)計(jì)、更精確的方法對(duì)免疫治療進(jìn)行了優(yōu)化,。他們?cè)u(píng)估環(huán)磷酰胺 - 腫瘤疫苗（GVAX）治療,、以及環(huán)磷酰胺 - 腫瘤疫苗 - 重組李斯特菌聯(lián)合治療對(duì)胰腺癌患者的治療效果,。
GVAX 是一種滅活的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）- 編碼的同種異體腫瘤細(xì)胞疫苗,。免疫治療聯(lián)合療法的具體細(xì)節(jié)是,，環(huán)磷酰胺與腫瘤疫苗同時(shí)給藥，隨后注射大量活的重組李斯特菌（Listeria monocytogenes）,，這種細(xì)菌可以表達(dá)間皮素（mesothelin）,，并將其釋放到抗原遞呈細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。
其中,，61 位患者接受環(huán)磷酰胺 - 腫瘤疫苗 - 重組李斯特菌聯(lián)合治療,、29 位患者接受環(huán)磷酰胺 - 腫瘤疫苗治療。兩組患者治療前后均沒(méi)有出現(xiàn)客觀緩解（objective responses）,，但是聯(lián)合治療組的總體生存率顯著升高（9.7 月對(duì) 4.6 月,，P=0.02）。這可能與間皮素 - 特異性 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)的水平升高相關(guān),。
這項(xiàng)研究表明,，即便是難以治療的晚期胰腺癌（pancreatic cancer）也會(huì)對(duì)腫瘤免疫治療產(chǎn)生治療響應(yīng)。這項(xiàng)研究為了改善治療效果將多種治療方式聯(lián)合,，例如使用環(huán)磷酰胺（pancreatic cancer）降低調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞水平,、使用同種異體全細(xì)胞疫苗來(lái)激活初始 T 細(xì)胞反應(yīng),、通過(guò)釋放 GM-CSF 促進(jìn)局部樹(shù)突細(xì)胞的聚集和成熟,、使用細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌激活 toll 樣受體和先天性免疫、上調(diào)抗原遞呈細(xì)胞間皮素表達(dá)水平以啟動(dòng)抗原特異性 T 細(xì)胞反應(yīng),。
盡管此項(xiàng)研究沒(méi)有出現(xiàn)客觀緩解,，但是總體生存率的預(yù)定分析結(jié)果是喜人的。這就是免疫治療試驗(yàn)的共同特征,，即觀察不到客觀緩解或無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival）,，其原因可能是治療反應(yīng)的延遲動(dòng)力學(xué)（delayed kinetics in therapeutic response）。因此,，在進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),，最好將總體生存率或其他的終點(diǎn)結(jié)果作為指標(biāo)評(píng)估腫瘤免疫治療的潛在療效。
另外,，需要注意的一點(diǎn)是腫瘤免疫治療的耐受性很好,。在免疫治療中最常見(jiàn)的 3 級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)僅限于發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少,、疲勞和肝酶水平升高,。這可能與免疫治療藥物中含有 GM-CSF 相關(guān)。
最近研究報(bào)道,，與易普利姆瑪（ipilimumab,，一種抗體）單藥治療相比,，將易普利姆瑪與 GM-CSF 聯(lián)合給藥可以顯著降低轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療中的不良反應(yīng)發(fā)生率。因此,，與化療不同（1+1<2）,，將多種免疫治療聯(lián)合使用可能具有更好的安全性（1+1>2）。
了解免疫系統(tǒng)如何調(diào)控腫瘤復(fù)發(fā)（regression）,、藥物如何促進(jìn)腫瘤特異性免疫和解除腫瘤驅(qū)動(dòng)性免疫抑制,，將有助我們?cè)O(shè)計(jì)新型的、有效的腫瘤免疫治療聯(lián)合方案,。盡管這種理想化的治療方案十分激動(dòng)人心,，但是在腫瘤免疫治療的應(yīng)用潛力發(fā)揮和廣泛臨床推廣之前，還有幾個(gè)大難題需要解決,。
考慮到臨床試驗(yàn)的結(jié)果,，應(yīng)該增加在免疫治療基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的科研經(jīng)費(fèi)。此外,，臨床前動(dòng)物模型作為設(shè)計(jì)聯(lián)合治療方案和開(kāi)發(fā)臨床診斷手段的哨兵,，可以借助動(dòng)物模型評(píng)估不同類(lèi)型和不同數(shù)量浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞、可溶性因子,、宿主免疫調(diào)控基因?qū)δ[瘤進(jìn)展的影響,。
鑒于腫瘤免疫治療聯(lián)合方案在臨床試驗(yàn)中令人信服的治療效果，亟須工業(yè),、學(xué)術(shù)界和政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展更好的協(xié)作,，以便加速新型免疫治療聯(lián)合方案的研究進(jìn)度。精確免疫學(xué)（precision immunology）已經(jīng)具有了尋找腫瘤患者個(gè)體間腫瘤 - 免疫循環(huán)缺陷的潛力,。這項(xiàng)技術(shù)一旦獲得驗(yàn)證并實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化,，完全可以將其作為治療決策制定的臨床依據(jù)，從而有效改善癌癥患者的治療結(jié)果,。
