大約 13.08% 的帶狀皰疹發(fā)展為 PHN,，其危險(xiǎn)性隨年齡增大而增加,，50 歲以上感染帶狀皰疹抗病毒治療后仍有 15%-25% 的患者發(fā)生 PHN,。
普瑞巴林與加巴噴丁是一種結(jié)構(gòu)類似 g- 氨基丁酸（GABA）的抗驚厥藥,，近年來(lái)廣泛用于神經(jīng)性疼痛的治療,。本研究觀察不同劑量的普瑞巴林和加巴噴丁對(duì)治療 PHN 的安全性與療效,。
資料與方法
1. 一般資料
從 2010 年 8 月 1 日至 2011 年 9 月 10 日,，選擇 PHN 住院患者 156 例，男 75 例,，女 81 例,，年齡 40-88 歲，身高 148-177cm,，體重 44.3-76.2kg,，病程 3-40 月。其中頭面部患者 17 例,，頸部及上肢患者 22 例,，胸背部患者 73 例，腰,、骶部及下肢患者 44 例,。
入組前 24hVAS 疼痛評(píng)分 >5 分；出現(xiàn)神經(jīng)痛時(shí)間超過(guò) 3 個(gè)月；無(wú)心,、肺,、肝、腎等重要臟器的器質(zhì)性疾??；無(wú)出凝血時(shí)間異常；無(wú)惡心嘔吐,、頭暈,、便秘、尿潴留等情況,；無(wú)阿片類藥物過(guò)敏及濫用者,；接受神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療；同意參與本研究并簽署知情同意書,。
排除標(biāo)準(zhǔn)超出皰疹范圍的神經(jīng)或皮膚疾病,，精神和 / 或認(rèn)知障礙，糖尿病,，嚴(yán)重高血壓,，近期心肌梗死，肝腎功能中,、重度異常,，電解質(zhì)異常，過(guò)敏體質(zhì),，過(guò)度肥胖,，孕婦和哺乳患者?；颊唠S機(jī)均分為 A,、B,、C,、D 四組。
2. 方法
患者疼痛性質(zhì)主要包括閃電樣,、燒灼樣,、刀割樣、針刺樣和混合樣疼痛等形式,。入院后所有患者常規(guī)口服甲鈷胺 0.5mg,，3 次 / 天，避光靜滴神經(jīng)妥樂(lè)平 10.8U,，1 次 / 天,，口服曲馬多緩釋片 200mg/d（每次 100mg，2 次 / 天）鎮(zhèn)痛。
患者前 5d 劑量：A 組給予安慰劑,，B,、C 組患者前 2d 口服普瑞巴林 75mg，2 次 / 天,，2d 后 B,、C 組改為每次 75mg，3 次 / 天,，4d 后 B 組維持原方案,，A 組與 B 組方案相同，C 組繼續(xù) 3 次 / 天,，改為早中餐每次 75mg,，晚餐 150mg，5 天后中餐 75mg,，早晚餐各 150mg,。D 組患者口服加巴噴丁，每次 300mg,，2 次 / 天,，其中一次是安慰劑；2d 后 3 次 / 天,，每次 300mg,，中間的一次為安慰劑；4d 后每次 300mg,，3 次 / 天,。
C、D 組第 6 天開始給予維持劑量：A 組給予安慰劑,；B 組普瑞巴林 225mg/d,；C 組普瑞巴林 375mg/d；D 組加巴丁 900mg/d,，連續(xù)觀察 8 周,。
3. 觀察指標(biāo)
于治療前（T1）、治療后第 1 天（T2）,、第 2 天（T3）,、第 4 天（T4）、第 6 天（T5）,、第 8 天（T6）,、第 2 周（T7）、第 4 周（T8）及第 8 周（T9）行疼痛 VAS 評(píng)分（0 分,，無(wú)痛,；10 分,，無(wú)法忍受的劇痛）；評(píng)估終點(diǎn)睡眠干擾評(píng)分（EMSIS）：于第八周后記錄每天疼痛影響睡眠的情況,，采用 NRS 評(píng)分（0 分,，無(wú)干擾；10 分,，無(wú)法入睡）評(píng)估治療 PHN 后疼痛干擾睡眠情況,，其平均值作為 EMSIS 評(píng)分。
在 T1 時(shí)和治療結(jié)束后（T10）評(píng)估睡眠障礙指數(shù)（SPI）：SPI 越高睡眠越差,；評(píng)估治療后的治療效果,，采用 Likert7 分等級(jí)評(píng)分（1 分，非常明顯改善,；2 分,，明顯改善；3 分,，輕微改善,；4 分，無(wú)變化,；5 分,，輕微加重；6 分,，明顯加重,；7 分，非常明顯惡化）,?？傆行?=（評(píng)分為 1、2,、3 分）病例數(shù) / 總病例數(shù)×100,；優(yōu)良率 =（評(píng)分為 1、2 分）病例數(shù) / 總病例數(shù)×100,；其余為無(wú)效,。記錄各種不良反應(yīng)發(fā)生率。
4. 統(tǒng)計(jì)分析
采用 SPSS13.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（`x±s）表示,，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)間比較采用 t 檢驗(yàn),，率的比較采用χ2 檢驗(yàn)。
結(jié)果
四組患者性別,、年齡,、身高,、體重及肝腎功能等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四組治療期間甲鈷胺,、神經(jīng)妥樂(lè)平,、曲馬多的用量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
T5-T9 時(shí) B,、C,、D 組 VAS 評(píng)分均明顯低于 A 組，且 C 組明顯低于 D 組（P<0.05）,；T7-T9 時(shí) B,、C 組明顯低于 D 組（P<0.05）（表 1）。
表 1. 四組患者不同時(shí)點(diǎn)疼痛 VAS 評(píng)分比較（分,，`x±s）
注：與 A 組比較,，aP<0.05；與 B 組比較,， bP<0.05,；與 C 組比較， cP<0.05
B,、C,、D 組患者的 EMSIS 分別為（2.41±0.20）、（1.52±0.13）,、（2.74±0.16）分,，明顯低于 A 組的（3.65±0.30）分（P<0.05）。T10 時(shí)四組 SPI 明顯低于 T1 時(shí),，T10 時(shí) B,、C、D 組 SPI 明顯低于 A 組（P<0.05 或 P<0.01）,，C 組明顯低于 B,、D 組 (P<0.05)（表 2）。
表 2. 四組患者治療前后 SPI 的比較（%,，`x±s）
注：與 T1 時(shí)比較,，aP<0.05；與 A 組比較,，bP<0.05,，cP<0.01；與 C 組比較,，dP<0.05
治療 PHN 的有效率和優(yōu)良率 B,、C、D 組均明顯高于 A 組（P<0.05）,，B,、C 組均明顯高于 D 組（P<0.05）（表 3）,。
表 3. 四組患者治療效果的比較 [例（%）]
注：與 A 組比較，aP<0.05,；與 D 組比較,，bP<0.05
頭暈、嗜睡,、周圍水腫的不良反應(yīng)發(fā)生率 B,、C 組明顯少于 D 組（P<0.05）；B,、C 組周圍水腫,、D 組頭暈、頭痛,、嗜睡,、周圍水腫、無(wú)力感等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于 A 組（P<0.05）（表 4）,。B 組和 C 組的不良反應(yīng)均為輕中度,，呈一過(guò)性，且患者耐受性比較好,，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。
表 4. 四組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率 [例（%）]
注：與 A 組比較，aP<0.05,；與 D 組比較,，bP<0.05
討論
普瑞巴林與加巴噴丁是一種結(jié)構(gòu)類似 GABA 的抗驚厥藥，作用于電壓門控鈣離子通道或 P/Q 型高電壓激活鈣離子通道的 a2-d 亞基,，抑制鈣離子內(nèi)流,，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
PHN 發(fā)生的確切機(jī)制未完全闡明,。目前研究發(fā)現(xiàn),，帶狀皰疹病毒可引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓背根神經(jīng)節(jié)的脫水、Wallerian 退變,、囊性變,，神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元數(shù)量顯著降低，外周神經(jīng)（尤其是髓鞘神經(jīng)）軸突減少及膠原化,，以及脊髓背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn),，這些變化均可導(dǎo)致周圍神經(jīng)元損傷后自發(fā)放電閾值降低，對(duì)刺激呈超常反應(yīng),；同時(shí),，軸突末端再生的軸突支芽，也使周圍神經(jīng)元易于自發(fā)放電,。
一方面,，帶狀皰疹病毒導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)炎性反應(yīng),，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受傷害的通路發(fā)生重要的變化,，致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號(hào)傳遞神經(jīng)元的活動(dòng)異常增高,；另一方面，在 PHN 中,，神經(jīng)元受損,、過(guò)度興奮或異常放電，過(guò)量的鈣離子流入神經(jīng)元或軸突末端,，導(dǎo)致大量,、持續(xù)地釋放神經(jīng)遞質(zhì)（如去甲腎上腺素、谷氨酸鹽,、P 物質(zhì)等）,。
普瑞巴林有很強(qiáng)的親脂性，能通過(guò)血腦屏障作用中樞神經(jīng)系統(tǒng),，選擇性地結(jié)合在過(guò)度興奮的 P/Q 型 HVACCs 的 a2-d 亞單位上,，改變 HVACCs 構(gòu)象，減少神經(jīng)末梢 Ca2+ 內(nèi)流,，導(dǎo)致神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素,、谷氨酸鹽、P 物質(zhì)）的釋放減少,。
普瑞巴林不僅作用于神經(jīng)胞體 HVACCs,，抑制其過(guò)度興奮；也作用于過(guò)度興奮神經(jīng)元的軸突末端 HVACCs,，減少軸突囊泡內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,，使它們恢復(fù)到正常生理狀態(tài)。故普瑞巴林具有抗焦慮,、鎮(zhèn)痛,、抗痙攣?zhàn)饔谩１狙芯恐?，與安慰劑比較,，普瑞巴林輔助性治療 PHN 不同時(shí)點(diǎn)的疼痛評(píng)分明顯下降，證實(shí)普瑞巴林能有效地緩解 PHN 患者疼痛,，Sabatowshi 等也報(bào)道了其能顯著緩解終點(diǎn)疼痛,。
普瑞巴林治療后患者疼痛程度減輕，可能是與其有效地抑制神經(jīng)元過(guò)度興奮,，和 / 或抑制過(guò)度興奮神經(jīng)元的軸突末端 HVACCs 后神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少有關(guān),。加巴噴丁緩解 PHN 疼痛的作用較強(qiáng)，但本研究結(jié)果提示其緩解 PHN 疼痛效果不如普瑞巴林,。
加巴噴丁與普瑞巴林雖是類似 GABA 的抗驚厥藥,，但 Bockbrader 等報(bào)道它們的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不同,，普瑞巴林服用臨床劑量，具有非飽和吸收的優(yōu)勢(shì),，血藥濃度可隨劑量的增加而增加,，即呈線性藥代動(dòng)力學(xué),。而有報(bào)道先前應(yīng)用加巴噴丁無(wú)效的患者換用普瑞巴林后,，可緩解疼痛 ?？赡苁瞧杖鸢土峙c鈣離子通道上的 a2-d 亞基結(jié)合能力高相關(guān),。
本研究也發(fā)現(xiàn)普瑞巴林在治療 PHN 第 6 天開始至 8 周時(shí)患者疼痛評(píng)分下降較加巴噴丁更顯著，說(shuō)明普瑞巴林在同類藥物中起效更快,，作用更持久,，有利患者預(yù)后和病情轉(zhuǎn)歸。
國(guó)外有研究認(rèn)為普瑞巴林在治療 PHN 時(shí),，呈劑量相關(guān)性,。目前對(duì)單純研究普瑞巴林治療 PHN 的劑量與療效相關(guān)性的文獻(xiàn)不多，但 van Seventer 等研究結(jié)果顯示普瑞巴林治療 PHN 呈劑量相關(guān)性,，即可隨劑量的增加而增加,。
本研究中普瑞巴林 375mg/d 比 225mg/d 治療 PHN 疼痛 VAS 評(píng)分、EMSIS,、SPI 下降程度更明顯,，普瑞巴林的作用呈量 - 效關(guān)系，高劑量普瑞巴林對(duì)治療 PHN 效果更好,，有效率和優(yōu)良率相對(duì)更高,。安慰劑組中，患者治療疼痛緩解不明顯,，說(shuō)明單純營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),、鎮(zhèn)痛治療 PHN 作用有限；且更高劑量普瑞巴林（375mg/d）治療 PHN 的效果隨時(shí)間延長(zhǎng)效果更顯著,，疼痛進(jìn)一步緩解,，此結(jié)論與 van Seventer 等的研究相一致。
本研究中普瑞巴林與加巴噴丁均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,。普瑞巴林不良反應(yīng)呈輕,、中度，最頻繁的是頭暈嗜睡,，持續(xù)時(shí)間短,，多出現(xiàn)在治療前期，提示其并不影響治療。不同劑量的普瑞巴林不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異,，且均低于加巴噴丁組,。Sabatowski 等研究提示普瑞巴林對(duì)心衰患者的治療并不增加心血管不良反應(yīng)，且完成普瑞巴林治療的患者較安慰劑組多,，提示普瑞巴林不良反應(yīng)對(duì)大多數(shù)患者的干擾比從治療中獲得的益處小的多,。
綜上所述，普瑞巴林和加巴噴丁均能改善睡眠障礙,、提高生活質(zhì)量,、改善病情變化的總體印象,，但普瑞巴林作用效果優(yōu)于加巴噴?。贿m當(dāng)增大普瑞巴林的劑量能更有效,、快速,、持久地緩解 PHN 癥狀；治療 PHN 時(shí),，普瑞巴林較加巴噴丁的不良反應(yīng)少,，且呈輕中度，一過(guò)性,。
