一、腫瘤免疫治療是真的嗎
正常情況下,，免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞,，但為了生存和生長，腫瘤細胞能夠采用不同策略,，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制,，不能正常的殺傷腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存,。[1-2] 腫瘤細胞的上述特征被稱為免疫逃逸,，為了更好地理解腫瘤免疫的多環(huán)節(jié)、多步驟的復雜性,，陳和提出了腫瘤-免疫循環(huán)的概念,。腫瘤-免疫循環(huán)分為以下七個環(huán)節(jié)：1、腫瘤抗原釋放;2,、腫瘤抗原呈遞;3,、啟動和激活效應(yīng)性T細胞;4、T細胞向腫瘤組織遷移;5,、腫瘤組織T細胞浸潤;6,、T細胞識別腫瘤細胞;7、清除腫瘤細胞,。這些環(huán)節(jié)任何地方出現(xiàn)異常均可以導致抗腫瘤-免疫循環(huán)失效,，出現(xiàn)免疫逃逸。不同腫瘤可以通過不同環(huán)節(jié)的異常抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的有效識別和殺傷從而產(chǎn)生免疫耐受,，甚至促進腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展。
腫瘤免疫治療就是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán),，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng),，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑,、治療性抗體,、癌癥疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等,。近幾年,，腫瘤免疫治療的好消息不斷，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細胞肺癌,、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性,，多個腫瘤免疫治療藥物已經(jīng)獲得美國FDA(Food and Drug Administration, FDA)批準臨床應(yīng)用。腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性,，在2013年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破)
二,、腫瘤免疫治療的分類有哪些
(一)單克隆抗體類免疫檢查點(immune checkpoint inhibitor)抑制劑1. PD-1/PD-L1通路與PD-1/PD-L1抑制劑抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)抗體是目前研究最多，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法,。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段,，其表達于活化的T細胞，B細胞及髓系細胞,，其有兩個配體,，即程序性死亡分子配體-1(programmed death ligand 1, PD-L1)和PD-L2。
(二)治療性抗體治療性抗體是實驗室合成設(shè)計的能夠摧毀腫瘤細胞的抗體,，試圖通過不同途徑來殺傷腫瘤細胞,，包括抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC)、補體依賴的細胞毒作用(complement-dependent cytotoxity, CDC)和抗體直接誘導細胞凋亡,。
(三)癌癥疫苗癌癥疫苗是指將腫瘤抗原以多種形式,，如腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽,、表達腫瘤抗原的基因等,，導入患者體內(nèi)，克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài),，激活患者自身的免疫系統(tǒng),，從而達到控制或清除腫瘤的目的的治療方法。癌癥疫苗可分為預防性疫苗和治療性疫苗,。
(四)細胞治療在沒有外界干預的情況下,，人體內(nèi)可以識別腫瘤細胞的T細胞數(shù)目非常少，占比不足十萬分之一,。細胞治療又稱為細胞過繼免疫治療(adoptive T cell transfer, ACT)，是試圖通過外界修飾,，讓普通T細胞成為能夠識別腫瘤細胞的T細胞,，從而引發(fā)對腫瘤細胞的免疫作用。
(五)小分子抑制劑腫瘤微環(huán)境中有許多免疫抑制分子存在,，通過調(diào)節(jié)這些抑制分子的功能進而改善腫瘤免疫微環(huán)境的免疫治療策略也受到了重視,。
(六)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(Immune system modulators)是最早用于腫瘤免疫治療的一種手段，通常被稱為主動非特異性免疫治療(active nonspecific immunotherapy),，最早可追索至William Coley在1892年使用鏈球菌培養(yǎng)物來治療肉瘤,。
三、腫瘤生物標記物的作用是什么
腫瘤生物標記物的作用貫串整個腫瘤診療過程，從腫瘤風險預測,、診斷到治療方案選擇和療效預測都離不開它,。更重要的是，腫瘤生物標記物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用,，使得靶向治療和免疫治療成為可能并有效改善療效,。
(1) 腫瘤風險預測目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些可用于預測腫瘤高危的生物標記物，例如BRCA1/2基因突變陽性的患者乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病風險更高,。
(2) 腫瘤診斷雖然腫瘤診斷的金標準仍然是病理檢查,，腫瘤生物標記物輔助診斷由于其便捷性和無創(chuàng)性也已經(jīng)逐步普及開來。
(3) 預后和治療預測隨著靶向治療和免疫治療方法的逐漸成熟,，腫瘤生物標記物在治療和預后預測中展現(xiàn)出了相當?shù)臐摿?，例如對于某些癌種而言PD-L1的表達越高，療效越好,，但對某些腫瘤,，PD-L1的表達不能夠預測療效，仍需探索更好的生物標記物,。 盡管如此,，目前已有的臨床證據(jù)足以證明生物標記物在療效預測方面的潛力，在治療前進行相關(guān)生物標記物的檢測,，有助于更好的實現(xiàn)精準治療從而選擇最為適合的治療方案,。
(4) 預測或監(jiān)視腫瘤復發(fā)生物標記物也可用于預測或監(jiān)視腫瘤復發(fā)，目前在乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)有較成熟的應(yīng)用,，可用于預測乳腺癌10年內(nèi)的復發(fā)風險,。
四、免疫治療中常見的腫瘤生物標記物有什么
免疫治療中常見或潛在的生物標記物主要與以下幾個機制有關(guān)：1)腫瘤抗原,，能夠提示高頻突變和新抗原的生物標記物,，例如腫瘤突變負荷(TMB)、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)等;2)炎性腫瘤微環(huán)境,，能夠提示炎性表型的生物標記物,，例如PD-L1、炎性特征等;3)腫瘤免疫抑制,，即除PD-1/CTLA-4以外能夠明確腫瘤免疫逃逸的生物標記物,，例如Tregs、MDSCs,、IDO,、LAG-3等;4)宿主環(huán)境;5)腸道微生物，能夠提示宿主環(huán)境特征的生物標記物,。
(1) PD-L1程序性死亡分子配體-1(PD-L1)是一種細胞表面蛋白,，通過與活化的T、B細胞表面的PD-1受體相互作用，使T細胞失活,，不再攻擊腫瘤細胞,。臨床試驗發(fā)現(xiàn)PD-L1的高腫瘤表達與腫瘤侵襲性增加相關(guān)，并且死亡風險增加4.5倍; 在肺非鱗癌患者中,，PD-L1高表達的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效更優(yōu),。
(2) 腫瘤突變負荷(TMB)腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)指的是一份腫瘤標本中,，所評估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù),。高TMB腫瘤細胞可能具有更多的新抗原，從而導致腫瘤微環(huán)境和外周的抗腫瘤T細胞相應(yīng)增多,，因而可推測高TMB患者對腫瘤免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)的可能性更高,。 但值得注意的是，不同的癌種TMB表達水平不盡相同,，某些腫瘤患者的總體TMB水平會更高,。
(3) 錯配修復(MMR)錯配修復(mismatch repair，MMR)指的是由糾正DNA復制期間所產(chǎn)生DNA錯配的酶組成,，預防分裂細胞中的突變成為永久性突變,，這一過程涉及4個關(guān)鍵基因MLH1、MSH2,、MLH6和PMS2,。而在錯配修復的過程中，部分情況下可能會出現(xiàn)某一個MMR蛋白缺失,，從而導致未能成功檢測錯誤的情況,，這種情況便被稱為錯配修復功能缺失(dMMR)。有時候MMR的異常會引發(fā)一系列癌變表型,，臨床研究發(fā)現(xiàn),，MMR基因的突變或可幫助準確預測病人PD-1抑制劑的應(yīng)答。
