一,、腫瘤免疫治療是真的嗎
正常情況下,，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，但為了生存和生長(zhǎng),，腫瘤細(xì)胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制,，不能正常的殺傷腫瘤細(xì)胞,，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。[1-2] 腫瘤細(xì)胞的上述特征被稱為免疫逃逸,，為了更好地理解腫瘤免疫的多環(huán)節(jié)、多步驟的復(fù)雜性,，陳和提出了腫瘤-免疫循環(huán)的概念。腫瘤-免疫循環(huán)分為以下七個(gè)環(huán)節(jié)：1,、腫瘤抗原釋放;2,、腫瘤抗原呈遞;3、啟動(dòng)和激活效應(yīng)性T細(xì)胞;4,、T細(xì)胞向腫瘤組織遷移;5、腫瘤組織T細(xì)胞浸潤(rùn);6,、T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞;7,、清除腫瘤細(xì)胞。這些環(huán)節(jié)任何地方出現(xiàn)異常均可以導(dǎo)致抗腫瘤-免疫循環(huán)失效,，出現(xiàn)免疫逃逸。不同腫瘤可以通過不同環(huán)節(jié)的異常抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效識(shí)別和殺傷從而產(chǎn)生免疫耐受,，甚至促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展。
腫瘤免疫治療就是通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán),，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng),，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。包括單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑,、治療性抗體,、癌癥疫苗,、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等。近幾年,，腫瘤免疫治療的好消息不斷,，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌,、腎癌和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，多個(gè)腫瘤免疫治療藥物已經(jīng)獲得美國FDA(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用,。腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性,，在2013年被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度最重要的科學(xué)突破)
二、腫瘤免疫治療的分類有哪些
(一)單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint inhibitor)抑制劑1. PD-1/PD-L1通路與PD-1/PD-L1抑制劑抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)抗體是目前研究最多,，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段,，其表達(dá)于活化的T細(xì)胞,，B細(xì)胞及髓系細(xì)胞，其有兩個(gè)配體,，即程序性死亡分子配體-1(programmed death ligand 1, PD-L1)和PD-L2,。
(二)治療性抗體治療性抗體是實(shí)驗(yàn)室合成設(shè)計(jì)的能夠摧毀腫瘤細(xì)胞的抗體,，試圖通過不同途徑來殺傷腫瘤細(xì)胞，包括抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC),、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(complement-dependent cytotoxity, CDC)和抗體直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,。
(三)癌癥疫苗癌癥疫苗是指將腫瘤抗原以多種形式,，如腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽,、表達(dá)腫瘤抗原的基因等,，導(dǎo)入患者體內(nèi)，克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài),，激活患者自身的免疫系統(tǒng),，從而達(dá)到控制或清除腫瘤的目的的治療方法。癌癥疫苗可分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。
(四)細(xì)胞治療在沒有外界干預(yù)的情況下,，人體內(nèi)可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞數(shù)目非常少，占比不足十萬分之一,。細(xì)胞治療又稱為細(xì)胞過繼免疫治療(adoptive T cell transfer, ACT),，是試圖通過外界修飾，讓普通T細(xì)胞成為能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞,，從而引發(fā)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用。
(五)小分子抑制劑腫瘤微環(huán)境中有許多免疫抑制分子存在,，通過調(diào)節(jié)這些抑制分子的功能進(jìn)而改善腫瘤免疫微環(huán)境的免疫治療策略也受到了重視,。
(六)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(Immune system modulators)是最早用于腫瘤免疫治療的一種手段，通常被稱為主動(dòng)非特異性免疫治療(active nonspecific immunotherapy),，最早可追索至William Coley在1892年使用鏈球菌培養(yǎng)物來治療肉瘤,。
三,、腫瘤生物標(biāo)記物的作用是什么
腫瘤生物標(biāo)記物的作用貫串整個(gè)腫瘤診療過程，從腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),、診斷到治療方案選擇和療效預(yù)測(cè)都離不開它,。更重要的是，腫瘤生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用,，使得靶向治療和免疫治療成為可能并有效改善療效,。
(1) 腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些可用于預(yù)測(cè)腫瘤高危的生物標(biāo)記物，例如BRCA1/2基因突變陽性的患者乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高,。
(2) 腫瘤診斷雖然腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病理檢查,，腫瘤生物標(biāo)記物輔助診斷由于其便捷性和無創(chuàng)性也已經(jīng)逐步普及開來。
(3) 預(yù)后和治療預(yù)測(cè)隨著靶向治療和免疫治療方法的逐漸成熟,，腫瘤生物標(biāo)記物在治療和預(yù)后預(yù)測(cè)中展現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)臐摿Γ鐚?duì)于某些癌種而言PD-L1的表達(dá)越高,，療效越好,，但對(duì)某些腫瘤，PD-L1的表達(dá)不能夠預(yù)測(cè)療效,，仍需探索更好的生物標(biāo)記物。 盡管如此，目前已有的臨床證據(jù)足以證明生物標(biāo)記物在療效預(yù)測(cè)方面的潛力,，在治療前進(jìn)行相關(guān)生物標(biāo)記物的檢測(cè),，有助于更好的實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療從而選擇最為適合的治療方案。
(4) 預(yù)測(cè)或監(jiān)視腫瘤復(fù)發(fā)生物標(biāo)記物也可用于預(yù)測(cè)或監(jiān)視腫瘤復(fù)發(fā),，目前在乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)有較成熟的應(yīng)用，可用于預(yù)測(cè)乳腺癌10年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。
四,、免疫治療中常見的腫瘤生物標(biāo)記物有什么
免疫治療中常見或潛在的生物標(biāo)記物主要與以下幾個(gè)機(jī)制有關(guān)：1)腫瘤抗原,，能夠提示高頻突變和新抗原的生物標(biāo)記物，例如腫瘤突變負(fù)荷(TMB),、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)等;2)炎性腫瘤微環(huán)境,，能夠提示炎性表型的生物標(biāo)記物,，例如PD-L1、炎性特征等;3)腫瘤免疫抑制,，即除PD-1/CTLA-4以外能夠明確腫瘤免疫逃逸的生物標(biāo)記物,，例如Tregs、MDSCs,、IDO,、LAG-3等;4)宿主環(huán)境;5)腸道微生物，能夠提示宿主環(huán)境特征的生物標(biāo)記物,。
(1) PD-L1程序性死亡分子配體-1(PD-L1)是一種細(xì)胞表面蛋白，通過與活化的T,、B細(xì)胞表面的PD-1受體相互作用,，使T細(xì)胞失活，不再攻擊腫瘤細(xì)胞,。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PD-L1的高腫瘤表達(dá)與腫瘤侵襲性增加相關(guān),，并且死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4.5倍; 在肺非鱗癌患者中,，PD-L1高表達(dá)的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效更優(yōu)。
(2) 腫瘤突變負(fù)荷(TMB)腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,，TMB)指的是一份腫瘤標(biāo)本中,，所評(píng)估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù),。高TMB腫瘤細(xì)胞可能具有更多的新抗原，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境和外周的抗腫瘤T細(xì)胞相應(yīng)增多,，因而可推測(cè)高TMB患者對(duì)腫瘤免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)的可能性更高,。 但值得注意的是,，不同的癌種TMB表達(dá)水平不盡相同,，某些腫瘤患者的總體TMB水平會(huì)更高,。
(3) 錯(cuò)配修復(fù)(MMR)錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)指的是由糾正DNA復(fù)制期間所產(chǎn)生DNA錯(cuò)配的酶組成,，預(yù)防分裂細(xì)胞中的突變成為永久性突變,，這一過程涉及4個(gè)關(guān)鍵基因MLH1、MSH2,、MLH6和PMS2,。而在錯(cuò)配修復(fù)的過程中，部分情況下可能會(huì)出現(xiàn)某一個(gè)MMR蛋白缺失,，從而導(dǎo)致未能成功檢測(cè)錯(cuò)誤的情況，這種情況便被稱為錯(cuò)配修復(fù)功能缺失(dMMR),。有時(shí)候MMR的異常會(huì)引發(fā)一系列癌變表型,，臨床研究發(fā)現(xiàn)，MMR基因的突變或可幫助準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病人PD-1抑制劑的應(yīng)答,。
