高脂血癥是臨床常見疾病，其發(fā)生和腦卒中,、冠心病等多種心腦血管事件發(fā)生相關(guān),。
在傳統(tǒng)認(rèn)知中，血液中的膽固醇分為兩類：
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,，被認(rèn)為是「壞膽固醇」,；
高密度蛋白膽固醇（HDL-C），通常被認(rèn)為是「好膽固醇」,。
2017 年 11 月 15 日,，發(fā)表在美國醫(yī)學(xué)會(huì)心臟病學(xué)雜志（JAMA Cardiology）的一篇來自中國的研究報(bào)告顯示，通過阻斷人體膽固醇代謝一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的活性,，來升高所謂的「好膽固醇」水平,，卻并不能有效降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),。?
這一發(fā)現(xiàn)，很有可能顛覆我們對「好膽固醇」,，乃至心血管疾病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)知,。
傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)「被顛覆」？
大量人群觀察性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),， 人體中 HDL-C 水平越高與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),，故而被認(rèn)為是一種「好」膽固醇。?
那么人為地升高人體內(nèi)的 HDL-C 水平,，是否就能減少人類的心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呢,？這是一個(gè)很有價(jià)值的假說，因?yàn)榭赡軙?huì)誕生下一個(gè)他汀這樣的「超級藥物」,。
傳統(tǒng)藥物試驗(yàn)是這樣進(jìn)行：
但這樣的研發(fā)過程,，動(dòng)輒就需要幾十億美元，需要長時(shí)間大樣本的臨床試驗(yàn),，存在未知不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),。
這個(gè)研究可能提供了一種藥物研發(fā)的新思路：用前瞻觀測性的研究項(xiàng)目，指導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)是否可行,？
血清里的「鑰匙」
在傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)里,，我們通過藥物控制高脂血癥病人血液里的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的水平，從而影響病人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),。?
服藥以后,，高密度脂蛋白水平上升，低密度脂蛋白水平下降,，我們就認(rèn)為藥物起到了預(yù)防心血管疾病的作用,。
但這樣做的問題在于，藥物對兩種脂蛋白都起到了影響,，到底哪一種脂蛋白的水平才是影響心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵,？答案是：不知道。
直到來自英國牛津大學(xué),、北京大學(xué)及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員,，找到了一個(gè)「鑰匙」： 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Cholesterylester transfer protein，CETP） ,。
這把叫 CETP?的「鑰匙」的最重要作用之一,，就是開啟血清里高密度脂蛋白的「門」。沒有這把「鑰匙」,，血清里的高密度脂蛋白與一般常人基本等量,；但一部分人，身上天然帶有這個(gè)「鑰匙」,，所以血清里的高密度脂蛋白天然的比一般常人更高,。
而且,，更重要的一點(diǎn)，就是這把「鑰匙」只對高密度脂蛋白有影響,，不論有沒有這個(gè)「鑰匙」,，其低密度脂蛋白的水平都不受影響。
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換句話說,，在這個(gè)研究里,，我們找到了一種方法，能把「低密度脂蛋白」的水平「控制住」,，只觀察高密度脂蛋白的變化與心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,！
這是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)，有了這個(gè)方法,，我們現(xiàn)在可以妥妥地告訴大家：高密度脂蛋白的水平……可能是跟心血管風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)的,！
最有力證據(jù)
這項(xiàng)研究，是由英國牛津大學(xué),、北京大學(xué)及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等多個(gè)機(jī)構(gòu)共同開展的中國慢性病前瞻性研究項(xiàng)目（China?Kadoorie?Biobank,，簡稱?CKB?項(xiàng)目）。?
項(xiàng)目總計(jì)囊括 51 萬名受試者,，其中,，有 15 萬余名受試者，接受了?CETP 基因位點(diǎn)的檢測,，這里面，他們找到 1.7 萬余人,，是具有剛才我們提到的「鑰匙」,，即膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
影響?CETP?蛋白活性的基因,，存在多個(gè)已知的單堿基位點(diǎn)變異,，而其中一個(gè)就是存在于東亞人群中特異性功能性位點(diǎn)變異（CETP-rs2303790），上述的 1.7?萬余人,，是具有這個(gè)?rs2303790?基因位點(diǎn)變異的,。
圖 從 51 萬人中檢測 15 萬受試者的 CETP 基因， ? 其中 1.7 萬為罕見突變（HDL-C 增高,，LDL-C 不變）
這類變異的特點(diǎn)是其 HDL-C 水平顯著升高,，但 LDL-C 水平基本不變。分析其 10 年隨訪結(jié)果,，發(fā)現(xiàn)這種變異并沒有降低心腦血管疾?。ɡ绻谛牟『湍X卒中）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
這項(xiàng)研究不但間接證明了 CETP 蛋白抑制類藥物可能不能減少心血管疾病的發(fā)生 ,；也解答了長久困擾科學(xué)家的一個(gè)問題,， 在不減少「壞膽固醇」水平的情況下,，單純增加「好膽固醇」水平，并不能對心血管疾病起到保護(hù)作用,。
這也是到現(xiàn)在為止,，否定「好膽固醇」水平和心血管疾病有病因?qū)W關(guān)聯(lián)的最有力證據(jù)。 ?
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中國慢性病前瞻性研究項(xiàng)目
為什么直到現(xiàn)在,，「好膽固醇」水平與心血管疾病關(guān)系的因果關(guān)系才得以由中英學(xué)者驗(yàn)證,？?
一方面是由于 CETP 蛋白在東亞人群存在較為常見的功能性變異，這為驗(yàn)證研究假設(shè)提供了極好的機(jī)會(huì),；但更關(guān)鍵的是,，中英合作開展的中國慢性病前瞻性研究項(xiàng)目（ CKB 項(xiàng)目）已日益成熟，并越來越展示其科研及臨床價(jià)值,。
CKB 項(xiàng)目是從 2004 年開始,，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院與英國牛津大學(xué)聯(lián)合開展，針對中國成人中常見的慢性疾病而建立的大規(guī)模慢性病病因流行病學(xué)研究,。項(xiàng)目中方負(fù)責(zé)人為李立明教授,，英方負(fù)責(zé)人為陳錚鳴教授。
這一項(xiàng)目從中國 10 個(gè)有代表性的地區(qū)招募了 51 萬余人,，通過體格檢查,，問卷調(diào)查及血樣檢查采集了大量基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)，并對所有調(diào)查對象的健康進(jìn)行長期隨訪跟蹤,。
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圖 參考城鄉(xiāng)差異,、疾病分布、經(jīng)濟(jì)水平等風(fēng)險(xiǎn)因素,， ? 最終入選 CKB 項(xiàng)目的十個(gè)地區(qū),， ? 它們代表中國
CKB 研究目前已經(jīng)進(jìn)行了 10 年，還將繼續(xù)持續(xù) 20 年,。
這是目前世界上規(guī)模最大的多因素,、多病種、多學(xué)科合作的大規(guī)模慢性病病因流行病學(xué)研究,。這一項(xiàng)目已得出眾多重要研究成果,，并在世界頂級學(xué)術(shù)期刊發(fā)表， 可用于指導(dǎo)中國乃至全球的慢性病的預(yù)防和治療,。
附部分研究成果（僅統(tǒng)計(jì)近 1～2 年頂級醫(yī)學(xué)期刊）：
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Lv, Jun, et al. Consumption of spicy foods and total and cause specific mortality: population based cohort study. Bmj 351 (2015): h3942.
Chen, Zhengming, et al. Contrasting male and female trends in tobacco-attributed mortality in China: evidence from successive nationwide prospective cohort studies. The Lancet?386.10002 (2015): 1447-1456.
Du, Huaidong, et al. Fresh fruit consumption and major cardiovascular disease in China. New England Journal of Medicine 374.14 (2016): 1332-1343.
Bragg, Fiona, et al. Association between diabetes and cause-specific mortality in rural and urban areas of China. Jama 317.3 (2017): 280-289.
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中國名片
盡管這次對于膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥物潛能的驗(yàn)證推翻了我們之前的假設(shè),，證明單純提高 HDL-C 水平，并不能降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，并沒有找到能夠降低心血管事件的「神藥」,。?
但這一研究也同時(shí)改變了我們對人體「好膽固醇」作用的認(rèn)識(shí)，為今后有效地通過干預(yù)膽固醇代謝，來降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)提供了基礎(chǔ),。
而以 CKB 項(xiàng)目為首的中國新一代本土大規(guī)模流行病學(xué)研究,，也越來越多成為新的「中國名片」，慢慢改變中國的重大慢性病的研究,、預(yù)防及治療現(xiàn)狀,。
本文科學(xué)顧問：陳錚鳴教授（現(xiàn)任牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)與流行病學(xué)研究中心中國項(xiàng)目組主任、中國牛津國際醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合主任,。自 2003 年起,，陳錚鳴教授擔(dān)任 CKB 項(xiàng)目的英方負(fù)責(zé)人。）
參考文獻(xiàn)：
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1.?Millwood, I. Y, et al. Association of CETP gene variants with risk for vascular and nonvascular diseases among Chinese adults.(2017).
編輯：貓羯座 任楊源
圖片制作：shamouer
本文來源：丁香園
