患者男，48 歲,，既往 2 型糖尿病 5 年,，高血壓病 3 年（血壓最高 200/100 mmHg）。平時(shí)口服二甲雙胍,、阿卡波糖控制血糖,，HbA1c 為 8.5%，口服苯磺酸氨氯地平（每日 10 mg）及培哚普利（每日 8 mg）控制血壓,，血壓 140～150/95～100 mmHg,。此次因血糖,、血壓控制不佳入院。?
查體：血壓 150/100 mmHg,，心率 72 次/分,，身高 172 cm，體重 85 kg,，BMI 28.73 kg/m2,，腰圍 90 cm，腹部,、四肢無(wú)陽(yáng)性體征,。初步檢查肝功能正常，腎功能示血尿酸 470μmol/L,，血脂全套示總膽固醇 6.2 mmol/L,，低密度脂蛋白 3.8 mmol/L，尿微量白蛋白/尿肌酐為 28.6 mg/g,，超聲示中度脂肪肝,。
初步診斷：2 型糖尿病，高血壓病,，高尿酸血癥,，脂肪肝。?
降糖方案在原有基礎(chǔ)上加用 GLP-1 受體激動(dòng)劑,，加強(qiáng)生活方式干預(yù),，那么降壓方案如何調(diào)整？
CCB 和 ACEI 類(lèi)藥物使用到最大量,，血壓仍未達(dá)標(biāo),，咋辦？加用利尿劑,？患者糖尿病+高尿酸血癥,，我們心中又不免擔(dān)憂利尿劑對(duì)血糖、血尿酸,、血電解質(zhì)的影響,。
三類(lèi)利尿劑?根據(jù)作用部位或按其利尿效能不同，常用的利尿劑可分三類(lèi)：
①襻利尿劑/袢利尿劑： 代表藥物有呋塞米,、托拉塞米等；
②噻嗪類(lèi)利尿劑： 作用于遠(yuǎn)曲小管,，阻斷鈉-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體而利尿,，對(duì)尿液濃縮過(guò)程無(wú)影響，利尿作用中等,；
③保鉀利尿劑： 可抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管的鈉-氫共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（如氨苯蝶啶）,，或與醛固酮受體結(jié)合,，拮抗其作用（如螺內(nèi)酯），總體利尿作用弱,。
其中,，噻嗪類(lèi)利尿劑又可分為噻嗪型（thiazide-type，TT）利尿劑和噻嗪樣（thiazide-like,，TL）利尿劑,。TT 利尿劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)由苯并噻二嗪核和磺酰胺基組成，包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪等,；TL 利尿劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與 TT 利尿劑不同,，但也含有磺酰胺基，包括氯噻酮,、吲達(dá)帕胺等,。
三點(diǎn)擔(dān)憂
國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院門(mén)診的受訪醫(yī)生中僅有 12 % 在使用利尿劑進(jìn)行降壓治療。對(duì)不良反應(yīng)的擔(dān)憂,，可能是利尿劑使用率較低的原因之一,，尤其在糖尿病患者人群中?？偟膩?lái)說(shuō),，臨床醫(yī)生主要擔(dān)憂以下三點(diǎn)：?
電解質(zhì)紊亂： 主要是低鉀血癥、低鈉血癥,、低鎂血癥和低磷血癥,，噻嗪類(lèi)可促使遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣重吸收增加，在腎功能不全者可能誘發(fā)高鈣血癥,。
糖代謝障礙： 引起血糖升高的機(jī)制尚不清楚,。一方面可能因低血鉀可使胰島素分泌減少，另一方面由于繼發(fā)性 RAAS 的激活產(chǎn)生胰島素抵抗,。
血肌酐及血尿酸升高： 血清肌酐水平常一過(guò)性增加,，可能與血壓降低后腎臟灌注減少有關(guān) 。利尿劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排泄,，血容量減少所致的尿酸重吸收增加而升高血尿酸水平,。
利尿劑用不用？噻嗪類(lèi)利尿劑用于治療高血壓的歷史已經(jīng)超過(guò) 50 年,，被國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南列為一線降壓藥物,。
2015 年荷蘭學(xué)者在《Hypertension》發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 meta 分析提示，TL 利尿劑較 TT 利尿劑使心血管事件和心力衰竭的額外風(fēng)險(xiǎn)分別減少了 12% 和 21%,。?
另一項(xiàng)老老年高血壓試驗(yàn)（HYVET）證實(shí),，與安慰劑組相比，吲達(dá)帕胺治療組可使各種致死性,、非致死性心血管事件及死亡率均顯著降低,。
回顧 1991 年發(fā)表的 SHEP 研究,，這是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心,、隨機(jī)的安慰劑對(duì)照研究,，評(píng)價(jià)了氯噻酮對(duì) 4736 例老年收縮期高血壓患者腦卒中及其他重要臨床事件的預(yù)防作用，平均隨訪 4.5 年,，結(jié)果氯噻酮可使腦卒中減少 36%,，非致命性心力衰竭和心肌梗死分別減少 54 % 和 33 %。
此后對(duì)受試者延長(zhǎng)隨訪 10 年, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)原先使用安慰劑的患者盡管后來(lái)加用了有效的降壓治療,，氯噻酮治療組的死亡或非致死性心血管事件發(fā)生率仍顯著低于對(duì)照組,，其中合并糖尿病患者的獲益更大。
這些循證依據(jù)提示糖尿病伴高血壓患者長(zhǎng)期使用 TL 利尿劑安全有效,。
再看糖尿病患者,，其血壓升高具有容量依賴(lài)性特征。另外,，2 型糖尿病肥胖人群較多,，其脂肪組織大量增加，擴(kuò)充了血管床,，血液循環(huán)量相對(duì)增加,。這些病理生理特點(diǎn)決定了糖尿病患者適合利尿劑治療，尤其是具有心血管獲益的 TL 利尿劑,，意義不言而喻,。
美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）在 2018 年版糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)中，TL 利尿劑依然與 ARB,、ACEI 等藥物地位等同,，用于糖尿病合并高血壓降壓治療（證據(jù)水平 A 級(jí)）。
2017 年 ADA 發(fā)布的糖尿病和高血壓立場(chǎng)聲明,，也在降壓治療建議中肯定了 TL 利尿劑的地位——無(wú)論單藥或聯(lián)合治療,，TL 利尿劑均可作為起始治療藥物，而使用三種降壓藥后血壓不達(dá)標(biāo)或不耐受,，可考慮螺內(nèi)酯等鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,。
從治療建議的流程圖可以看出，只要患者治療耐受,、血壓達(dá)標(biāo),，繼續(xù)目前治療，說(shuō)明 TL 利尿劑在糖尿病患者中可以長(zhǎng)期應(yīng)用,。
所以,，從機(jī)制到循證，在糖尿病合并高血壓的降壓治療上，利尿劑不應(yīng)該「失寵」,。
掌握六點(diǎn)，藥盡其用對(duì)于糖尿病合并高血壓患者,，建議做好以下六點(diǎn),，或許會(huì)能讓利尿劑藥盡其用，又能盡量規(guī)避不良反應(yīng)：
牢記利尿劑禁忌證： 低鉀血癥,、低鈉血癥等電解質(zhì)紊亂,，以及未經(jīng)降尿酸治療的痛風(fēng)禁用利尿劑，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及高鈣血癥禁用噻嗪類(lèi)利尿劑,。?
明確利尿劑適應(yīng)證： 無(wú)利尿劑禁忌癥者均可使用利尿劑,，尤其適合老年高血壓、單純收縮期高血壓,、伴肥胖或充血性心力衰竭的患者,。
選擇適合的利尿劑： 當(dāng)估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）≥ 30 mL/(min?1.73m 2 ) 時(shí)，宜選用噻嗪類(lèi)利尿劑,，尤其是 TL 利尿劑,；當(dāng) eGFR <30 m L/(min?1.73m 2 )，則選用襻利尿劑,。
小劑量治療原則： 噻嗪類(lèi)利尿劑不良反應(yīng)呈劑量依賴(lài)性,，小劑量藥物對(duì)血糖的影響有限, 其他不良反應(yīng)的發(fā)生率也較低，同時(shí)可達(dá)到較好降壓效果,，推薦使用氫氯噻嗪 12.5～25 mg/d,，吲達(dá)帕胺 1.25～2.5 mg/d 或其緩釋片 1.5 mg/d。
正確聯(lián)合用藥： 降壓作用機(jī)制具有互補(bǔ)性的藥物聯(lián)合時(shí),，可互相抵消或減輕各自的不良反應(yīng),，如噻嗪類(lèi)利尿劑與 ACEI/ARB 聯(lián)用，ACEI/ARB 可抵消由利尿劑激活 RAS 而導(dǎo)致的對(duì)降壓效果的負(fù)面影響,， 同時(shí)也能平衡和防止低血鉀等不良反應(yīng),。
適當(dāng)監(jiān)測(cè)： 長(zhǎng)期用藥者血尿酸、血電解質(zhì),、尿鈣等指標(biāo)應(yīng)定期監(jiān)測(cè),。
對(duì)癥處理： 利尿劑引起低鉀血癥多合并低鎂血癥，可補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂并進(jìn),。低鈉血癥時(shí)應(yīng)增加飲食鈉鹽攝入,，限制水?dāng)z入，必要時(shí)停藥,。利尿劑通常不會(huì)導(dǎo)致尿酸蓄積,，也很少引起痛風(fēng)，如出現(xiàn)無(wú)癥狀高尿酸血癥應(yīng)多飲水,，視情況同時(shí)給予碳酸氫鈉堿化尿液,，或丙磺舒,、苯溴馬隆等藥物促進(jìn)尿酸排出。
編輯：董玥廷 任楊源 ?
來(lái)源：內(nèi)分泌時(shí)間
參考文獻(xiàn)
1.? Ian H. de Boer, Sripal Bangalore,Athanase Benetos,et al.Diabetes and Hypertension:A Position Statement by the American Diabetes Association.Diabetes Care.2017,40:1273–1284.
2.? Paul K. Whelton,Robert M. Carey,et al.Guideline for the Prevention, Detection, evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults.Hypertension. 2017,00:e000-e000.
3.? Rik H.G. Olde Engberink, Wijnanda J. Frenkel, Bas van den Bogaard,et al.Effects of Thiazide-Type and Thiazide-Like Diuretics on Cardiovascular Events and Mortality Systematic Review and meta-Analysis.Hypertension. 2015,65:1033-1040.
4.? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)高血壓學(xué)組. 利尿劑治療高血壓的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí). 中華高血壓雜志.2011, 19（3）:214-222.
5.? SHEP Cooperative Research Group.Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic Hypertension.Final results of the systolic hypertension in the elderly program（SHEP）.JAMA, 1991,265(24):3255-3264.
6.? Beckett NS,Peters R,Fletcher AE, et al .Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older.N Engl J
7. ? American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care. 2018, 41(suppl 1):S1-S159.
