德國(guó)埃森大學(xué)著名心臟病學(xué)家 Heusch 教授等聯(lián)合撰寫(xiě)了心臟重塑綜述,，覆蓋了現(xiàn)階段該領(lǐng)域各個(gè)方向的機(jī)制,、成果,、應(yīng)用前景及待解決問(wèn)題,，文章在線發(fā)表在 2014 年 5 月 13 日出版的 The Lancet 雜志上,。全文概述如下：
背景介紹
早在 1673 年,，學(xué)者 William Harvey 即提出了心臟重塑理論的雛形，而 1806 年法國(guó)醫(yī)生 Corvisart 在其經(jīng)典著作中進(jìn)一步闡述了「重塑」的分型,，即「心臟有兩種擴(kuò)張形式,，一種是主動(dòng)的、心肌壁增厚且收縮力增強(qiáng),，另一種是被動(dòng)的,、心肌壁變薄且收縮力降低?！?/p>
事實(shí)上,，經(jīng)典準(zhǔn)確的「心臟重塑」定義真正意義上問(wèn)世于 1984 年，另一項(xiàng)理論突破是人們認(rèn)識(shí)到梗死區(qū)域心臟組織不成比例的變薄、擴(kuò)張,，而在未梗死區(qū)域心臟組織發(fā)生重塑,。截止到 2000 年，心臟重塑領(lǐng)域研究成績(jī)斐然,，因此國(guó)際心臟重塑論壇發(fā)表了研究共識(shí)方面的綜述,。
心臟重塑出現(xiàn)后，患者往往會(huì)有心功能進(jìn)行性惡化,，而延緩心臟重塑進(jìn)程甚至逆轉(zhuǎn)該過(guò)程就成了心衰治療領(lǐng)域的新目標(biāo),。
「重塑」的最初定義是遠(yuǎn)離梗死區(qū)域的心肌組織的變化以及由急性心梗轉(zhuǎn)為慢性心衰的進(jìn)展過(guò)程。同時(shí),，「重塑」也用于定義動(dòng)脈粥樣硬化血管病變后的病理過(guò)程,。本綜述作者向我們闡述了一個(gè)更為「廣義」的心臟重塑概念，不僅包含了心肌細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞,，也涉及到間質(zhì)細(xì)胞與基質(zhì)。
內(nèi)皮細(xì)胞重構(gòu)
由于所處的位置 特殊,，內(nèi)皮細(xì)胞隨時(shí)都在感知來(lái)自周?chē)h(huán)境或血管功能因子的信號(hào)刺激，從而保持穩(wěn)態(tài),，防御微生物侵害,。諸如高血壓或動(dòng)脈粥樣硬化等血管疾病都會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞重塑，其原因多為血管內(nèi)皮細(xì)胞生物信號(hào)失調(diào),。
內(nèi)皮細(xì)胞重構(gòu)的環(huán)境因素分為兩種,，血流動(dòng)力學(xué)因素及循環(huán)中化學(xué)信號(hào)帶來(lái)的生物反應(yīng)。
內(nèi)皮細(xì)胞重塑相關(guān)因素：
1. 特殊解剖位置,，雖然動(dòng)脈粥樣硬化病變往往呈階段式分布,，且多在動(dòng)脈分支處。層流剪切力可以促內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一定的保護(hù)反應(yīng),，抑制重塑,。已探明的機(jī)制有抑制血管收縮因素、拮抗炎癥及阻礙凝血基因表達(dá)等,。但是血管分支特殊的解剖結(jié)構(gòu)減弱了這些血管保護(hù)因素,，機(jī)制包括通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子κB 募集炎癥細(xì)胞，損傷血管擴(kuò)張功能等,。
2. 隨之而來(lái)的是淋巴細(xì)胞聚集,，以及由于 LDL 過(guò)度聚集而形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞可促炎癥反應(yīng),，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程,，而且由此引發(fā)的連鎖反應(yīng)最終導(dǎo)致動(dòng)脈彈性降低。在較大動(dòng)脈，血管可以拮抗斑塊形成,，但是出現(xiàn)中膜肥厚,、內(nèi)膜增生等「重塑」。
3. 基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)可以促動(dòng)脈重塑,。在重塑過(guò)程中,，平滑肌細(xì)胞分泌較多的蛋白聚糖?；|(zhì)中的蛋白聚糖可以結(jié)合脂質(zhì)分子,，延長(zhǎng) LDL 停留時(shí)間。另一方面,，其分泌的膠原促基質(zhì)降解蛋白酶合成,，如基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)。
4. 斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞在炎癥刺激后分泌更多的基質(zhì)降解蛋白酶,，這些酶攻擊斑塊纖維帽,，使斑塊更易破裂。但是與斑塊破裂相比,，富含巨噬細(xì)胞及蛋白酶的斑塊數(shù)量更多,，而人們對(duì)斑塊破裂形成血栓的機(jī)理不甚了解。
5. 內(nèi)皮細(xì)胞重塑造成了動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重塑,，雖然研究尚待深入,，但降壓、控脂在延緩血管重塑方面是切實(shí)有效的,。
缺血再灌注后的冠脈微血管重塑
心外膜冠狀動(dòng)脈重塑是臨床治療的難題之一,，收縮性重塑往往導(dǎo)致慢性心肌缺血，而擴(kuò)張性重塑意味著斑塊更易破裂形成急性血栓,。再灌注及冠脈血運(yùn)重建解決了其中的一部分問(wèn)題,，但是我們不能忽視冠脈微循環(huán)在缺血再灌注中的作用。
促冠脈微血管擴(kuò)張的機(jī)制包括血管自身調(diào)節(jié)降低灌注壓,、釋放腺苷和一氧化氮以及缺氧刺激等,。促冠脈血管收縮因素機(jī)制尚待研究。
缺血再灌注過(guò)程中冠脈微血管重塑的一些要點(diǎn)：
1. 試驗(yàn)證明心肌缺血后提高舒張儲(chǔ)備可以改善血流情況,，提高心肌功能,。冬眠心肌可引起冠脈微血管結(jié)構(gòu)重塑。
2. 再灌注帶來(lái)的壓力沖擊會(huì)引起心外膜冠狀動(dòng)脈完全開(kāi)放后依然無(wú)血流灌注,，再灌注后來(lái)源于梗死灶的顆粒碎片混合血小板及一些促凝因子往往導(dǎo)致冠脈微血管阻塞,。
3. 缺血再灌注過(guò)程中可生成冠脈微血栓。冠脈微血栓可促使機(jī)體提高血管保護(hù),，或可減緩冠脈微血管重塑進(jìn)程,。
4. 梗死灶產(chǎn)生的可溶性顆粒因子以及缺血再灌注引起的冠脈微血管自身的改變,，都可以帶來(lái)微血管損傷，引起 PCI 術(shù)后微血管阻塞及無(wú)灌注現(xiàn)象,。
缺血再灌注后的心臟重塑
急性心?；颊哳A(yù)后往往與其起始梗死灶大小密切相關(guān)。因此,，嚴(yán)重缺血再灌注后最大限度優(yōu)化患者心臟重塑可以改善預(yù)后,。
以下是缺血再灌注后心臟重塑需要注意的一些問(wèn)題：
1. 急性心梗早期 PCI 或溶栓等再灌注措施可以減少缺血損傷，控制缺血心肌面積,。但是再灌注會(huì)帶來(lái)另一種心肌損傷,，其機(jī)制有待研究。研究指出高達(dá) 50% 的梗死面積是由致死性灌注損傷造成,。
2. 心肌有缺血再灌注損傷自我防御機(jī)制,，可以在損傷之前或之后激活。而且心臟之外的器官也能通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)送相關(guān)因子達(dá)到心臟保護(hù)作用,。
3. 再灌注損傷搶救激酶（RISK）通路是減緩再灌注損傷的重要機(jī)制之一,，而且 RISK 通路在代謝綜合征及糖尿病患者中效果減弱；CABG 術(shù)后患者骨骼肌的檢測(cè)結(jié)果也是如此,。這或可為臨床減緩再灌注損傷提供一個(gè)新思路,。
4. 研究報(bào)道了眾多缺血再灌注保護(hù)方式：如環(huán)孢素、PCI 前缺血預(yù)適應(yīng),、遠(yuǎn)端器官缺血預(yù)適應(yīng),、激活 STAT3 和 STAT5（RISK 通路）、艾塞那肽及美托洛爾,。給予急性冠脈綜合征患者早期葡萄糖胰島素鉀極化液（GIK）治療也有一定的限制再灌注損傷的效果。
心衰中的心臟重塑
壓力負(fù)荷條件,、神經(jīng)激素激活,、遺傳背景、并發(fā)癥情況等諸多因素都可以影響心臟重塑的最終情況,。我們已經(jīng)可以很好的判斷患者心臟重塑表型,，但是諸如信號(hào)傳導(dǎo)在內(nèi)的機(jī)制尚需通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)完善。
心衰中的心臟重塑按心室腔內(nèi)徑及心室壁厚度分為兩種：向心性重塑,，其射血分?jǐn)?shù)正常,，心室容積正常或減少,，左室質(zhì)量體積比增加,，臨床上稱(chēng)射血分?jǐn)?shù)保留型心衰；離心性重塑,，其射血分?jǐn)?shù)下降,，舒張末容積與心室壁厚度的比值增大。
上述的兩種重塑過(guò)程都涉及到心肌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及血管的再分布,，從而導(dǎo)致心臟僵硬度增加,，收縮力下降。
心衰重塑要點(diǎn)：
1. 心衰過(guò)程中的心肌細(xì)胞往往有很高的凋亡比例,，心臟重塑及缺血再灌注都會(huì)導(dǎo)致數(shù)量較小的細(xì)胞死亡,。自噬在心臟重塑過(guò)程起到重要作用——減弱自噬會(huì)加劇心臟重塑，有研究指出加強(qiáng)自噬可以改善心梗后重塑,。
2. 左室壓力負(fù)荷激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致心肌肥大,，醛固酮及血管緊張素Ⅱ進(jìn)一步的促進(jìn)了間質(zhì)重塑。α-腎上腺素刺激促心肌肥大,，β-腎上腺素刺激促心肌凋亡,。
3. 在心衰過(guò)程中，興奮-收縮耦聯(lián)受損,，心肌鈣通道的鈣腺苷三磷酸酶 SERCA2α數(shù)量減少,，導(dǎo)致胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高，而肌漿網(wǎng)鈣離子濃度下降,。Ryanodine 受體進(jìn)一步加劇了這種鈣泄露,。
4. 在基質(zhì)重構(gòu)方面，成纖維細(xì)胞改變細(xì)胞外基質(zhì),，影響左室大小,、結(jié)構(gòu)及僵硬度。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 參與了失代償心臟重塑,，胰島素生長(zhǎng)因子 1 導(dǎo)致了代償性心臟重塑,。基質(zhì)金屬蛋白酶可以促心臟重塑,。
線粒體氧化代謝受損及心衰中心臟不良心臟能量代謝重構(gòu)
除結(jié)構(gòu)重塑之外,，心臟能量代謝重構(gòu)也造成了心衰惡性進(jìn)展。能量代謝重構(gòu)中出現(xiàn)的能量產(chǎn)物降低及能量利用底物類(lèi)型轉(zhuǎn)變都加劇了心衰病情,。
在心衰過(guò)程中,，ATP 及磷酸肌酸等能量產(chǎn)物的濃度降低，其原因很可能是線粒體氧化代謝受損,。這種功能損害往往意味著線粒體利用糖和脂的情況紊亂,，而心肌細(xì)胞會(huì)代償性提高糖攝取，加強(qiáng)糖酵解,。
能量代謝重構(gòu)要點(diǎn)：
1. 不良心臟能量代謝重構(gòu)導(dǎo)致心臟轉(zhuǎn)變?yōu)樘捍x表型——心衰過(guò)程中代謝酶轉(zhuǎn)變與胎兒酶譜類(lèi)似,，PPARα及 PPARγ協(xié)因子α等相關(guān)代謝蛋白水平下降。
2. 現(xiàn)階段我們雖認(rèn)識(shí)到心衰中代謝由脂轉(zhuǎn)變?yōu)樘?，但不清楚其具體情況,。
3. 心衰能量重構(gòu)導(dǎo)致糖氧化降低,，而糖酵解水平上升，這種糖代謝的內(nèi)部變化降低了心肌能量利用率,。這也為我們臨床調(diào)整心衰能量代謝水平提供了治療靶點(diǎn),。
