德國埃森大學著名心臟病學家 Heusch 教授等聯(lián)合撰寫了心臟重塑綜述，覆蓋了現(xiàn)階段該領(lǐng)域各個方向的機制,、成果,、應(yīng)用前景及待解決問題，文章在線發(fā)表在 2014 年 5 月 13 日出版的 The Lancet 雜志上,。全文概述如下：
背景介紹
早在 1673 年,，學者 William Harvey 即提出了心臟重塑理論的雛形，而 1806 年法國醫(yī)生 Corvisart 在其經(jīng)典著作中進一步闡述了「重塑」的分型,，即「心臟有兩種擴張形式,，一種是主動的、心肌壁增厚且收縮力增強,，另一種是被動的,、心肌壁變薄且收縮力降低?！?/p>
事實上,，經(jīng)典準確的「心臟重塑」定義真正意義上問世于 1984 年，另一項理論突破是人們認識到梗死區(qū)域心臟組織不成比例的變薄,、擴張,，而在未梗死區(qū)域心臟組織發(fā)生重塑。截止到 2000 年,，心臟重塑領(lǐng)域研究成績斐然,，因此國際心臟重塑論壇發(fā)表了研究共識方面的綜述。
心臟重塑出現(xiàn)后,，患者往往會有心功能進行性惡化,，而延緩心臟重塑進程甚至逆轉(zhuǎn)該過程就成了心衰治療領(lǐng)域的新目標。
「重塑」的最初定義是遠離梗死區(qū)域的心肌組織的變化以及由急性心梗轉(zhuǎn)為慢性心衰的進展過程,。同時,，「重塑」也用于定義動脈粥樣硬化血管病變后的病理過程。本綜述作者向我們闡述了一個更為「廣義」的心臟重塑概念,，不僅包含了心肌細胞,、內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞，也涉及到間質(zhì)細胞與基質(zhì),。
內(nèi)皮細胞重構(gòu)
由于所處的位置 特殊,，內(nèi)皮細胞隨時都在感知來自周圍環(huán)境或血管功能因子的信號刺激,，從而保持穩(wěn)態(tài)，防御微生物侵害,。諸如高血壓或動脈粥樣硬化等血管疾病都會造成血管內(nèi)皮細胞重塑,，其原因多為血管內(nèi)皮細胞生物信號失調(diào)。
內(nèi)皮細胞重構(gòu)的環(huán)境因素分為兩種,，血流動力學因素及循環(huán)中化學信號帶來的生物反應(yīng),。
內(nèi)皮細胞重塑相關(guān)因素：
1. 特殊解剖位置，雖然動脈粥樣硬化病變往往呈階段式分布,，且多在動脈分支處,。層流剪切力可以促內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一定的保護反應(yīng)，抑制重塑,。已探明的機制有抑制血管收縮因素,、拮抗炎癥及阻礙凝血基因表達等。但是血管分支特殊的解剖結(jié)構(gòu)減弱了這些血管保護因素,，機制包括通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB 募集炎癥細胞,，損傷血管擴張功能等。
2. 隨之而來的是淋巴細胞聚集,，以及由于 LDL 過度聚集而形成泡沫細胞,。泡沫細胞可促炎癥反應(yīng)，加快動脈粥樣硬化進程,，而且由此引發(fā)的連鎖反應(yīng)最終導(dǎo)致動脈彈性降低。在較大動脈,，血管可以拮抗斑塊形成,，但是出現(xiàn)中膜肥厚、內(nèi)膜增生等「重塑」,。
3. 基質(zhì)金屬蛋白酶類可以促動脈重塑,。在重塑過程中，平滑肌細胞分泌較多的蛋白聚糖,?；|(zhì)中的蛋白聚糖可以結(jié)合脂質(zhì)分子，延長 LDL 停留時間,。另一方面,，其分泌的膠原促基質(zhì)降解蛋白酶合成，如基質(zhì)金屬蛋白酶類,。
4. 斑塊內(nèi)巨噬細胞在炎癥刺激后分泌更多的基質(zhì)降解蛋白酶,，這些酶攻擊斑塊纖維帽，使斑塊更易破裂,。但是與斑塊破裂相比,，富含巨噬細胞及蛋白酶的斑塊數(shù)量更多,，而人們對斑塊破裂形成血栓的機理不甚了解。
5. 內(nèi)皮細胞重塑造成了動脈結(jié)構(gòu)重塑,，雖然研究尚待深入,，但降壓、控脂在延緩血管重塑方面是切實有效的,。
缺血再灌注后的冠脈微血管重塑
心外膜冠狀動脈重塑是臨床治療的難題之一,，收縮性重塑往往導(dǎo)致慢性心肌缺血，而擴張性重塑意味著斑塊更易破裂形成急性血栓,。再灌注及冠脈血運重建解決了其中的一部分問題,，但是我們不能忽視冠脈微循環(huán)在缺血再灌注中的作用。
促冠脈微血管擴張的機制包括血管自身調(diào)節(jié)降低灌注壓,、釋放腺苷和一氧化氮以及缺氧刺激等,。促冠脈血管收縮因素機制尚待研究。
缺血再灌注過程中冠脈微血管重塑的一些要點：
1. 試驗證明心肌缺血后提高舒張儲備可以改善血流情況,，提高心肌功能,。冬眠心肌可引起冠脈微血管結(jié)構(gòu)重塑。
2. 再灌注帶來的壓力沖擊會引起心外膜冠狀動脈完全開放后依然無血流灌注,，再灌注后來源于梗死灶的顆粒碎片混合血小板及一些促凝因子往往導(dǎo)致冠脈微血管阻塞,。
3. 缺血再灌注過程中可生成冠脈微血栓。冠脈微血栓可促使機體提高血管保護,，或可減緩冠脈微血管重塑進程,。
4. 梗死灶產(chǎn)生的可溶性顆粒因子以及缺血再灌注引起的冠脈微血管自身的改變，都可以帶來微血管損傷,，引起 PCI 術(shù)后微血管阻塞及無灌注現(xiàn)象,。
缺血再灌注后的心臟重塑
急性心梗患者預(yù)后往往與其起始梗死灶大小密切相關(guān),。因此,，嚴重缺血再灌注后最大限度優(yōu)化患者心臟重塑可以改善預(yù)后。
以下是缺血再灌注后心臟重塑需要注意的一些問題：
1. 急性心梗早期 PCI 或溶栓等再灌注措施可以減少缺血損傷,，控制缺血心肌面積,。但是再灌注會帶來另一種心肌損傷，其機制有待研究,。研究指出高達 50% 的梗死面積是由致死性灌注損傷造成,。
2. 心肌有缺血再灌注損傷自我防御機制，可以在損傷之前或之后激活,。而且心臟之外的器官也能通過血液循環(huán)運送相關(guān)因子達到心臟保護作用,。
3. 再灌注損傷搶救激酶（RISK）通路是減緩再灌注損傷的重要機制之一，而且 RISK 通路在代謝綜合征及糖尿病患者中效果減弱,；CABG 術(shù)后患者骨骼肌的檢測結(jié)果也是如此,。這或可為臨床減緩再灌注損傷提供一個新思路,。
4. 研究報道了眾多缺血再灌注保護方式：如環(huán)孢素、PCI 前缺血預(yù)適應(yīng),、遠端器官缺血預(yù)適應(yīng),、激活 STAT3 和 STAT5（RISK 通路）、艾塞那肽及美托洛爾,。給予急性冠脈綜合征患者早期葡萄糖胰島素鉀極化液（GIK）治療也有一定的限制再灌注損傷的效果,。
心衰中的心臟重塑
壓力負荷條件、神經(jīng)激素激活,、遺傳背景,、并發(fā)癥情況等諸多因素都可以影響心臟重塑的最終情況。我們已經(jīng)可以很好的判斷患者心臟重塑表型,，但是諸如信號傳導(dǎo)在內(nèi)的機制尚需通過動物實驗完善,。
心衰中的心臟重塑按心室腔內(nèi)徑及心室壁厚度分為兩種：向心性重塑，其射血分數(shù)正常,，心室容積正?；驕p少，左室質(zhì)量體積比增加,，臨床上稱射血分數(shù)保留型心衰,；離心性重塑，其射血分數(shù)下降,，舒張末容積與心室壁厚度的比值增大,。
上述的兩種重塑過程都涉及到心肌細胞、間質(zhì)細胞及血管的再分布,，從而導(dǎo)致心臟僵硬度增加,，收縮力下降。
心衰重塑要點：
1. 心衰過程中的心肌細胞往往有很高的凋亡比例,，心臟重塑及缺血再灌注都會導(dǎo)致數(shù)量較小的細胞死亡,。自噬在心臟重塑過程起到重要作用——減弱自噬會加劇心臟重塑,，有研究指出加強自噬可以改善心梗后重塑,。
2. 左室壓力負荷激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致心肌肥大，醛固酮及血管緊張素Ⅱ進一步的促進了間質(zhì)重塑,。α-腎上腺素刺激促心肌肥大,，β-腎上腺素刺激促心肌凋亡。
3. 在心衰過程中,，興奮-收縮耦聯(lián)受損,，心肌鈣通道的鈣腺苷三磷酸酶 SERCA2α數(shù)量減少，導(dǎo)致胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高,，而肌漿網(wǎng)鈣離子濃度下降,。Ryanodine 受體進一步加劇了這種鈣泄露,。
4. 在基質(zhì)重構(gòu)方面，成纖維細胞改變細胞外基質(zhì),，影響左室大小,、結(jié)構(gòu)及僵硬度。轉(zhuǎn)化生長因子β1 參與了失代償心臟重塑,，胰島素生長因子 1 導(dǎo)致了代償性心臟重塑,。基質(zhì)金屬蛋白酶可以促心臟重塑,。
線粒體氧化代謝受損及心衰中心臟不良心臟能量代謝重構(gòu)
除結(jié)構(gòu)重塑之外,，心臟能量代謝重構(gòu)也造成了心衰惡性進展。能量代謝重構(gòu)中出現(xiàn)的能量產(chǎn)物降低及能量利用底物類型轉(zhuǎn)變都加劇了心衰病情,。
在心衰過程中,，ATP 及磷酸肌酸等能量產(chǎn)物的濃度降低，其原因很可能是線粒體氧化代謝受損,。這種功能損害往往意味著線粒體利用糖和脂的情況紊亂,，而心肌細胞會代償性提高糖攝取，加強糖酵解,。
能量代謝重構(gòu)要點：
1. 不良心臟能量代謝重構(gòu)導(dǎo)致心臟轉(zhuǎn)變?yōu)樘捍x表型——心衰過程中代謝酶轉(zhuǎn)變與胎兒酶譜類似,，PPARα及 PPARγ協(xié)因子α等相關(guān)代謝蛋白水平下降。
2. 現(xiàn)階段我們雖認識到心衰中代謝由脂轉(zhuǎn)變?yōu)樘?，但不清楚其具體情況,。
3. 心衰能量重構(gòu)導(dǎo)致糖氧化降低，而糖酵解水平上升,，這種糖代謝的內(nèi)部變化降低了心肌能量利用率,。這也為我們臨床調(diào)整心衰能量代謝水平提供了治療靶點。
