雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT,，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）已成為急性冠脈綜合征（ACS）二級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但5年心血管死亡或心肌梗死發(fā)生率接近24%-31%,，意味著研究進(jìn)一步減少心血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)治療方案意義重大,。
斑塊破裂形成血栓除了血小板聚集、激活參與其中之外,，凝血途徑的激活也起著一定的作用,。另外，ACS發(fā)生后凝血酶產(chǎn)生長(zhǎng)期升高,?；谏鲜隼碚?，有學(xué)者提出“凝血酶假設(shè)”，即抑制凝血酶可以改善ACS患者預(yù)后,。但是,，過(guò)去10年臨床試驗(yàn)大多未能證實(shí)該假設(shè)，其原因可能與藥物劑量和作用機(jī)制相關(guān),。
本篇綜述回顧總結(jié)抗凝藥用于ACS二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)以及探討ATLAS ACS 2 TIMI 51研究的臨床意義,。
ACS抗凝治療：
1.胃腸外途徑抗凝
GUSTO IIb和TIMI 9b研究表明水蛭素（一種直接凝血酶抑制劑）未能減少ACS 患者30天死亡和心梗發(fā)生率。另外ACS患者凝血酶持續(xù)產(chǎn)生,，采用胃腸外途徑抗凝勢(shì)必需要長(zhǎng)期維持,，因此，胃腸外抗凝治療是不切實(shí)際的,。
2.維生素K拮抗劑
CARS和CHAMP研究表明ACS發(fā)生后低強(qiáng)度華法林（INR分別為<2和1.5-2.5）聯(lián)合低劑量阿司匹林治療不優(yōu)于阿司匹林單一治療,。相反，APRICOT-2,、ASPECT-2和WARIS-2研究表明增強(qiáng)華法林用藥強(qiáng)度（APRICOT-2和ASPECT-2研究INR為2.0-3.0,，WARIS-2研究為2.8-4.2）后，聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥,，但增加出血風(fēng)險(xiǎn),。薈萃分析表明華法林不改善死亡終點(diǎn)。
維生素K拮抗劑除了引起嚴(yán)重出血事件之外,，還存在藥物-食物,、藥物-藥物相互作用，頻繁監(jiān)測(cè)INR等局限性,，因此,，新一代口服抗凝藥應(yīng)運(yùn)而生。
3．希美加群
II期ESTEEM研究表明希美加群聯(lián)合阿司匹林顯著減少ACS患者6個(gè)月死亡,、心梗和嚴(yán)重再發(fā)缺血等復(fù)合主要終點(diǎn),，而不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管希美加群由于肝毒性退出了市場(chǎng),，但ESTEEM證實(shí)長(zhǎng)期新型口服抗凝藥治療有助于ACS患者二級(jí)預(yù)防,。
4．達(dá)比加群
RE-DEEM研究表明DAPT基礎(chǔ)上增加達(dá)比加群增加嚴(yán)重出血或臨床相關(guān)輕微出血事件等主要終點(diǎn)，且存在劑量依賴(lài)性（達(dá)比加群50,、75,、100、150mg組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為3.5%,、 4.3%,、7.9%和7.8%）。
另外,，上述四種劑量均減少D-二聚體水平和心血管事件發(fā)生,，但事件發(fā)生率低和效能不足使得達(dá)比加群凈臨床獲益不明確,。
5.阿哌沙班
APPRAISE研究表明阿哌沙班聯(lián)合單一抗血小板藥物或DAPT減少ACS患者缺血事件發(fā)生，但劑量達(dá)到10mg,，2/日或20mg,，1/日時(shí)，出血事件顯著增加,，數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)（DMC）也因此建議終止大劑量用藥亞組試驗(yàn),。
APPRAISE-2研究表明與安慰劑相比，阿哌沙班5mg,，2/日聯(lián)合阿司匹林或DAPT不減少再發(fā)缺血高危的ACS患者心血管死亡,、心梗或缺血性卒中等復(fù)合終點(diǎn),，反而增加顱內(nèi)出血和致命性出血等嚴(yán)重出血事件,。APPRAISE-2研究也因此終止。
6.DAREXABAN
RUBY-1研究表明DAREXABAN聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療不減少死亡,、卒中,、心梗、系統(tǒng)性血栓事件和嚴(yán)重再發(fā)缺血事件增加出血事件等復(fù)合終點(diǎn),，但增加出血事件,，且呈劑量依賴(lài)性,。目前也已終止研究,。
7.利伐沙班
ATLAS ACS TIMI 46研究表明利伐沙班聯(lián)合單一抗血小板治療或DAPT減少ACS患者6個(gè)月死亡、心梗,、卒中或嚴(yán)重缺血再發(fā)等主要終點(diǎn)事件發(fā)生,，但依舊無(wú)法避免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此,，III期ATLAS ACS 2 TIMI 51研究選擇了2.5mg,，2/日和5mg，2/日這兩種較低用藥劑量,。
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究表明利伐沙班（2.5mg,，2/日或5mg，2/日）聯(lián)合阿司匹林或DAPT（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或噻氯吡啶）減少心血管死亡,、心?；蜃渲械戎饕K點(diǎn)。利伐沙班2.5mg,，2/日（而非5mg,，2/日）分別減少34%心血管死亡和32%全因死亡。
利伐沙班使非冠脈搭橋相關(guān)TIMI嚴(yán)重出血和顱內(nèi)出血事件均增加3倍以上,，但是上述兩種劑量均不增加致命性出血事件,。
基于上述研究結(jié)果,，歐洲動(dòng)脈血栓事件預(yù)防委員會(huì)近期已批準(zhǔn)利伐沙班2.5mg，2/日聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療用于心肌標(biāo)志物升高的ACS患者,。
不同抗凝,、抗血小板藥物作用機(jī)制
啟發(fā)：
同為III期臨床試驗(yàn)，APPRAISE-2研究和ATLAS ACS 2 TIMI 51研究為何結(jié)局迥異,？一方面可能是納入人群不同,，APPRAISE-2研究納入患者年齡較大，合并癥較多,，這些高危因素可能影響抗凝治療結(jié)局,。
另一方面則可能是藥物劑量的因素。APPRAISE-2研究中阿哌沙班劑量為5mg,，2/日,，相當(dāng)于房顫患者卒中預(yù)防劑量；而ATLAS ACS 2 TIMI 51研究中利伐沙班劑量為2.5mg,，2/日和5mg,，2/日，劑量相對(duì)更低,，其中獲益最顯著地2.5mg,，1/日的劑量相當(dāng)于房顫卒中預(yù)防劑量的1/4。
劑量相關(guān)性可能部分由于凝血酶的“雙面性”,。凝血酶既可以促進(jìn)也可以抑制凝血,，主要取決于其濃度，GUSTO IIb亦證實(shí)了這一點(diǎn)——低濃度凝血酶主要抑制凝血,，而高濃度主要促進(jìn)凝血,。
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究的臨床意義：
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究陽(yáng)性結(jié)果表明低劑量利伐沙班聯(lián)合DAPT作為ACS患者二級(jí)預(yù)防安全有效。盡管心臟科醫(yī)生在使用抗凝藥的時(shí)候存在顧慮,，但ATLAS ACS 2 TIMI 51研究表明利伐沙班有效減少死亡率,，歐洲委員會(huì)也已批準(zhǔn)利伐沙班用于心肌標(biāo)志物升高ACS患者，利伐沙班或許可以很大程度改善患者臨床預(yù)后,。
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究開(kāi)展時(shí),，普拉格雷和替格瑞洛尚未獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。目前,，這些新型抗血小板藥物已被批準(zhǔn),，利伐沙班聯(lián)合普拉格雷或替格瑞洛是否有益于ACS患者還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
另外一個(gè)問(wèn)題就是在臨床中,，一些患者同時(shí)合并ACS和房顫,，而ATLAS ACS 2 TIMI 51研究和ROCKET AF研究分別研究了ACS 和房顫，未同時(shí)研究這兩種疾病。PIonEER AF-PCI研究有望解決這一問(wèn)題,。
另外研究利伐沙班在冠脈和外周血管疾病患者中的研究（COMPASS研究）以及利伐沙班在心衰患者中的研究（COMMANDER HF研究）也已宣布開(kāi)展,。在不久的將來(lái)，ATLAS ACS 2 TIMI 51研對(duì)心臟病臨床實(shí)踐的意義將會(huì)得到全面的闡釋,。
