肺動脈高壓（PAH)是肺動脈高壓最常見的類型。PAH患者平均肺動脈壓力（mPAP）和肺血管阻力（PVR）升高,，從而導(dǎo)致右心衰以及最終死亡,。PAH的預(yù)后不良，未治療成年患者中位生存期僅為2.8年,，兒童預(yù)后更差,。PAH是少見病，成人患病率為6.6~26/1,000,000,，兒童患病率為20/1,000,000,。

PAH的病理生理機(jī)制尚不明確，但血管內(nèi)皮功能紊亂而造成舒血管抗增殖物質(zhì)水平降低,，縮血管促增殖物質(zhì)水平升高是形成PAH的重要因素,。

在過去的幾十年研究中發(fā)現(xiàn)調(diào)控肺動脈壓力主要通過三條經(jīng)典途徑：前列環(huán)素，一氧化氮途徑,，內(nèi)皮素1途徑,。據(jù)此研究出治療PAH的三大經(jīng)典藥物：前列環(huán)素類藥物，磷酸二酯酶抑制劑-5（PDE-5抑制劑）,，內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs),。

PAH藥物可以改善成人患者生存率。兒童PAH同成人PAH在很多方面存在不同,，50%的兒童PAH患者有先天性心臟病,，而結(jié)締組織病、門靜脈高壓以及藥物引起的PAH在兒童中較少見,。兒童IPAH患者臨床上最常出現(xiàn)暈厥,，而成年患者最常出現(xiàn)心衰。但由于缺少針對兒童PAH可信的研究數(shù)據(jù),，目前仍沒有針對兒童PAH的診療指南,。

針對該問題，荷蘭羅寧根大學(xué)醫(yī)療中心小兒心臟科Willemijn MH Zijlstra教授在7月出版的Expert review of respiratory medicine雜志上發(fā)表了該篇綜述,。

一般治療

一般治療包括：抗凝治療，氧療，接種流感或者肺炎鏈球菌疫苗

鈣通道阻滯劑

研究證明鈣通道阻滯劑（CCB）可以改善少數(shù)（7%）成年IPAH患者的生存狀況,。心導(dǎo)管檢查中急性血管反應(yīng)試驗(yàn)為陽性的患者對CCB藥物治療有效,。普遍認(rèn)為兒童IPAH患者對CCB的應(yīng)答要比成年患者高。但對此研究報(bào)告數(shù)據(jù)的波動范圍大(8%~56%),。成人藥物應(yīng)答狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)是由Sitbon教授等制定的,。

兒童的標(biāo)準(zhǔn)則是由Barst教授等制定的。但是如果成人和兒童應(yīng)用同一標(biāo)準(zhǔn),，兩個(gè)年齡組會表現(xiàn)出相似的應(yīng)答比例,。由于應(yīng)答者可能在一段時(shí)間后對CCB類藥物表現(xiàn)無應(yīng)答而需要進(jìn)一步治療，所以應(yīng)答者需要經(jīng)常接受血液動力學(xué)以及臨床有效性評估,。鑒于CCB類藥物的副作用,，1歲以下的患兒不建議使用該類藥物。

前列環(huán)素類

前列環(huán)素具有舒張血管,、抗增殖,、抗凝的生理作用。PAH患者體內(nèi)前列環(huán)素水平下降,。前列環(huán)素類藥物是第一代PAH藥物,。該類藥物的副作用包括潮紅、下頜疼痛,、腹瀉,、惡心和頭痛。這些副作用都與藥物造成全身血管擴(kuò)張有關(guān),。

由于給藥途徑產(chǎn)生的副作用也很常見,，包括：靜脈注射時(shí)出現(xiàn)的靜脈導(dǎo)管感染；皮下給藥時(shí)出現(xiàn)的注射部位疼痛,；吸入給藥途徑出現(xiàn)的支氣管痙攣,、胸疼和咳嗽。

依前列醇

優(yōu)點(diǎn)：（1）可以改善了成年及兒童PAH患者的臨床癥狀,、血流動力學(xué)狀況和生存率,。（2）可以用于包括嬰兒和幼童在內(nèi)的各個(gè)年齡階段的患者。

缺點(diǎn)：（1）半衰期較短且在室溫下不穩(wěn)定,。（2）通過中心靜脈置管給藥時(shí)有產(chǎn)生導(dǎo)管內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn),，更嚴(yán)重的是會有發(fā)生靜脈導(dǎo)管感染。存在先天性心臟病的患者以及存在右向左分流的患者會因此出現(xiàn)系統(tǒng)栓塞并發(fā)癥,。（3）突然停藥會導(dǎo)致肺動脈壓力的致命性反彈,。

曲羅尼爾

優(yōu)點(diǎn)：（1）半衰期較長且室溫下化學(xué)結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定。（2）可以通過皮下注射,、口服和吸入途徑給藥,。皮下注射,、靜脈注射以及吸入給藥途徑可以改善成年患者的運(yùn)動耐量、臨床狀態(tài)以及血流動力學(xué)狀態(tài)（TRIUMPH trial）,。靜脈注射以及皮下注射給藥途徑可以改善生存率,。口服曲羅尼爾單藥治療12周可以改善PAH成年患者的運(yùn)動耐量,。但是也有研究證明在使用PDE-5抑制劑和/或ERA類藥物的基礎(chǔ)上口服曲羅尼爾治療16周后對運(yùn)動耐量無明顯改,。

缺點(diǎn)：注射部位出現(xiàn)疼痛和感染，皮下注射一般不應(yīng)用于兒童,。

曲羅尼爾應(yīng)用于兒童的數(shù)據(jù)很少,。有兩項(xiàng)小規(guī)模研究證明，在原治療基礎(chǔ)上添加曲羅尼爾（皮下注射或者吸入）治療可以改善臨床和血液動力學(xué)狀況,，并且沒有明顯副作用,。

貝前列環(huán)素

貝前列環(huán)素是最早改善成年患者臨床癥狀及血液動力學(xué)狀態(tài)的前列環(huán)素類藥物。但是在長期隨訪過程中,，該藥物的療效逐漸減弱消失(ALPHABET trial),。

伊洛前列素

伊洛前列素是一種常用的吸入類前列環(huán)素類似物。藥效需要在開始用藥至少一年后發(fā)揮作用（AIR and STEP trials）,。有研究表明該藥物同樣可以改善兒童患者臨床癥狀,。當(dāng)非靜脈注射途徑用藥的患者病情加重時(shí)，改用或者加用靜脈注射用藥僅僅可以改善小部分患者的臨床癥狀,。

內(nèi)皮素受體拮抗劑

PAH患者血液中內(nèi)皮素-1水平升高,。人體內(nèi)有兩種內(nèi)皮素-1的受體：內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體。兩種受體可促進(jìn)血管收縮,、促進(jìn)炎性反應(yīng),、促增殖。內(nèi)皮素B受體也存在于肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞并且可以調(diào)節(jié)血管收縮,、激活抗增殖物質(zhì),。ERA類藥物選擇性拮抗內(nèi)皮素A受體或者同時(shí)阻滯兩種受體。

目前并沒有研究證明雙受體拮抗藥物優(yōu)于單受體拮抗藥物,。ERA類藥物主要的副作用是肝酶升高,，外周性水腫以及血紅蛋白下降。該類藥物可以口服給藥,，故無因給藥途徑而產(chǎn)生的副作用,。

波生坦

波生坦是一類雙受體拮抗劑藥物?？筛纳瞥扇嘶颊?分鐘步行距離,、WHO功能分級并且可以延遲疾病惡化時(shí)間。有研究表明對兒童的效果同成人相似,。

優(yōu)點(diǎn)：（1）在兒童患者中有很好的耐受性和安全性,，并且有兒童配方藥物,。（2）兒童出現(xiàn)肝酶升高的幾率較成人低。盡管如此,，仍然需要常規(guī)檢查檢測以及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝酶升高調(diào)整藥量或者停用藥物,。

安貝生坦

安貝生坦是選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗類藥物。該藥物的效果同波生坦相當(dāng),。

優(yōu)點(diǎn)：安貝生坦比波生坦有更好的安全性，它對肝損害較小,，藥物間的相互作用較少,。

缺點(diǎn)：在一項(xiàng)針對38名PAH患兒的回顧性研究表明安貝生坦僅對小部分患童有效。

馬西替坦

馬西替坦是一類雙受體拮抗劑藥物,。

優(yōu)點(diǎn)：（1）持續(xù)性的結(jié)合受體,，組織穿透力較強(qiáng)。（2）在一項(xiàng)針對742名年齡大于12歲患者人群研究中顯示,，與安慰劑組比較,，該藥物可以有效的降低死亡率(SERAPHIN trial)。使用藥物6個(gè)月后,，臨床數(shù)據(jù)和血流動力學(xué)數(shù)據(jù)均有改善,。（3）安全性較好，很少出現(xiàn)肝酶升高以及外周水腫,。缺點(diǎn)：目前沒有該藥物針對兒童患者的數(shù)據(jù),。

磷酸二酯酶抑制劑-5

NO可以通過鳥苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張和抗細(xì)胞增殖。PDE-5可以促進(jìn)鳥苷酸環(huán)化酶的降解,。而PDE-5抑制劑可以抑制PDE這種作用,，促進(jìn)NO舒血管作用。最常見的副作用有頭痛,、潮紅及鼻衄,。PDE-5可以通過口服給藥，所以沒有因?yàn)榻o藥途徑引起的副作用,。

西地那非

優(yōu)點(diǎn)：（1）有研究證明成年患者使用西地那非3年后,，藥效仍然存在。（2）西地那非的耐受性很好,。

缺點(diǎn)：兒童使用西地那非存在爭議,。START-1試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用中劑量以及高劑量西地那非組血流動力學(xué)得到改善。而STARTS-2試驗(yàn)證明兒童使用高劑量的西地那非的生存率較低,。

美國食品藥品監(jiān)督總局（US FDA）不建議兒童使用西地那非,，而歐洲藥品管理局（EMA）推薦兒童使用西地那非但是禁用大劑量。美國兒童肺動脈高壓網(wǎng)認(rèn)為兒童使用小劑量西地那非是安全的并同意EMA的觀點(diǎn),，但是藥物對兒童的長期影響血藥進(jìn)一步研究,。

他達(dá)拉非

優(yōu)點(diǎn)：（1）藥物耐受性好,，安全性高。（2）有研究證明成年P(guān)AH患者使用他達(dá)拉非16周后,，運(yùn)動耐量,、血液動力學(xué)狀態(tài)以及生活質(zhì)量都得到改善，病情惡化時(shí)間延遲,。使用62周后,，改善運(yùn)動耐量的作用依舊存在。

缺點(diǎn)：缺乏兒童患者使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù),。

在一項(xiàng)回顧性單中心隊(duì)列研究中,，研究對象是33名患兒，其中29名患兒是由服用西地那非改為他達(dá)拉非,，這29名患兒的mPAP,、PVR以及肺/體循環(huán)血管阻力比值均得到改善，而運(yùn)動耐量,、腦鈉肽和心臟指數(shù)并沒有明顯改善,。另外4名患兒在開始治療時(shí)就使用他達(dá)拉非，這4名患兒的臨床癥狀和血流動力學(xué)狀態(tài)都得到改善,。

新型藥物

瑞司瓜特

瑞司瓜特(riociguat)是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑,。于PDE-5抑制劑相比，該藥物作用于NO途徑的上游,，直接激活鳥苷酸環(huán)化酶而提高環(huán)鳥甘酸水平,。該藥物可同NO協(xié)同作用，也可以獨(dú)立于NO作用,。有試驗(yàn)表明,，同用藥前和安慰組對比，成年P(guān)AH患者在用藥12周后運(yùn)動耐量,、臨床癥狀和血液動力學(xué)狀態(tài)可以得到明顯改善,。但該藥物缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù)。

Selexipag

Selexipag是一種口服選擇性前列環(huán)素受體激動劑,。II期試驗(yàn)表明43名成年P(guān)AH患者在原有的治療基礎(chǔ)上加用Selexipag17周后PVR得到改善,，該藥物耐受性較好。III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中,。但該藥物缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù),。

伊馬替尼

伊馬替尼是一種酪氨酸及酶抑制劑。研制該藥物的最初目的是為了治療慢性粒細(xì)胞白血病,。

伊馬替尼抑制了血管平滑肌細(xì)胞增生,。該藥物主要是抗增殖作用。

優(yōu)點(diǎn)：有研究證明伊馬替尼對嚴(yán)重的PAH有效,。

缺點(diǎn)：有嚴(yán)重不良事件被報(bào)道,，其中包括硬腦膜下血腫,。但該藥物缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù)有關(guān)部門撤回了關(guān)于伊馬替尼用來治療PAH的許可。

目前有研究提出了造成調(diào)控肺動脈壓新途徑,，許多新型藥物就是針對新的途徑,。這些藥物包括針對Rho/Rho激酶信號通路的Rho激酶抑制劑和可以再生修復(fù)已經(jīng)受到損害肺微血管的內(nèi)皮祖細(xì)胞。

聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥的原理是針對三條經(jīng)典通路中的兩條或者三條通路的療效優(yōu)于只針對一條通路,。隨著聯(lián)合用藥的研究數(shù)據(jù)越來越多,，聯(lián)合用藥的推薦等級和證據(jù)等級都升高。但是這些研究數(shù)據(jù)均是基于對成人患者的研究,。

ERA＋PDE-5抑制劑

有研究證明成年P(guān)AH患者使用ERA和PDE-5抑制劑可有效改善運(yùn)動耐量,、功能狀態(tài)和血液動力學(xué)狀態(tài)，其效果優(yōu)于單獨(dú)使用其中某種藥物,。在PDE-5抑制劑治療的基礎(chǔ)上加用馬西替坦可以改善疾病的不良轉(zhuǎn)歸。聯(lián)用藥物的耐受性較好,。更有研究表明在使用ERA治療或者肺靜脈注射前列環(huán)素類似物治療基礎(chǔ)上加用瑞司瓜特療效更好,，安全性也較好。

ERA/ PDE-5抑制劑＋前列環(huán)素類藥物

成年患者在長期靜脈注射依前列醇的基礎(chǔ)上加用西地那非可以改善臨床癥狀和血液動力學(xué)狀態(tài),，并可以延遲疾病惡化時(shí)間,。在口服ERA類藥物和/或PDE-5抑制劑治療無效基礎(chǔ)上加用吸入性曲羅尼爾或吸入性伊洛前列素可有效改善功能狀態(tài)、運(yùn)動耐量及血液動力學(xué)狀態(tài),。

吸入性伊洛前列素可以延遲疾病惡化時(shí)間,，而吸入性曲羅尼爾的藥效可以長達(dá)24個(gè)月。皮下注射曲羅尼爾加用波生坦也有較好的治療效果,。

許多研究證明成人患者在單藥治療無效的基礎(chǔ)上加用藥物可以獲得較好的效果,。缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù)。最近一份針對275名患童的研究表明,，聯(lián)合用藥的生存率優(yōu)于單藥治療,，并于PAH類型無關(guān)。

另外一項(xiàng)針對24名患兒的研究表明在波生坦治療的基礎(chǔ)上加用西地那非可以有效改善WHO功能分級和6分鐘步行距離,，而單用波生坦的患兒病情惡化,。加用西地那非患兒的生存率比單用波生坦的患兒高?；加兄囟萈AH的患兒加用吸入性或者皮下注射曲羅尼爾科改善臨床和血流動力學(xué)狀態(tài),。

盡管目前的研究表明聯(lián)合用藥在成年患者和兒童患者人群中都有較好的效果。但是何時(shí)聯(lián)合用藥,，怎樣聯(lián)合用藥,，各種類型PAH聯(lián)合用藥的規(guī)律仍然需要進(jìn)一步研究

非藥物治療

非藥物治療意在維持心臟射血量并減少右心負(fù)荷。非藥物治療可以作為緩解癥狀或者為肺移植過度的一種治療選擇,。

房間隔氣囊造口術(shù)

房間隔氣囊造口術(shù)（BAS）通常用于IPAH晚期患者或/和暈厥反復(fù)發(fā)作的病人,。暈厥是兒童患者人群中常見的癥狀,，所以BAS在兒童患者人群中較為常用。

優(yōu)點(diǎn)：（1）許多針對兒童患者和/或成年患者的小規(guī)模研究表明BAS可以改善臨床和血流動力學(xué)狀態(tài),。（2）BAS可以通過延長用以等待肺移植的過度時(shí)間來提高生存率,。

缺點(diǎn)：（1）會增加左室前負(fù)荷和心輸出量，并降低全身動脈血氧飽和度,。（2）是有創(chuàng)性操作,，會帶來相應(yīng)的危險(xiǎn)，特別是在PAH患者這樣的高位人群中,。

在有房壓力嚴(yán)重升高的患者人群中,，由于可能會產(chǎn)生大量的右向左分流而造成致命的低血氧，故死亡率會增加,。所以建議不要等右向左分流這種血流動力學(xué)變化出現(xiàn)以后才考慮行BAS,。

Pott分流

Pott分流是一種連接肺動脈和降主動脈的吻合術(shù)，人工造成肺血管系統(tǒng)向全身系統(tǒng)血液分流,。這種技術(shù)適用于肺動脈壓力超過體循環(huán)壓力的患者,，同時(shí)也適用于 右室壓力重度升高患者。

優(yōu)點(diǎn)：同BAS相比,，該方法的可以直接降低右心室負(fù)荷,。（2）術(shù)后低血氧只會出現(xiàn)在下肢缺點(diǎn)：術(shù)后死亡率較高。

針對兩個(gè)患兒的病例個(gè)案報(bào)道和一項(xiàng)針對8名IPAH終末期患兒的回顧性多中心研究表明Pott分流技術(shù)可以改善功能狀態(tài)和運(yùn)動耐量,，降低血清中BNP含量,，并且對右室具有短期和長期的改善效果。但是,，多中心研究也表明該操作的術(shù)后死亡率高達(dá)25%,。更多更大規(guī)模的針對該操作的研究需要被進(jìn)行。

主動脈縮窄術(shù)

主動脈縮窄術(shù)是建立在心室-心室反應(yīng)基礎(chǔ)上的操作,。該理論認(rèn)為右心疾病可以改變左室功能,，反之亦然。最近的一項(xiàng)針對23例慢性右心室壓力升高兔子模型的研究表明大動脈縮窄可以改善兩側(cè)心室功能,，并且阻止心肌重構(gòu),。但是目前沒有針對人的研究，故該操作的評估依舊需要大量試驗(yàn),。

肺（心臟）移植

肺（心臟）移植一直是PAH終末階段的的治療選擇,。由于心臟可以恢復(fù)到原來的功能和大小，多以經(jīng)常使用的是肺移植,。對于兒童,，IPAH是肺移植第二大適應(yīng)癥。由于肺移植有較大的危險(xiǎn)，故當(dāng)患者在使用最大藥物治療基礎(chǔ)上PAH仍然進(jìn)展并嚴(yán)重時(shí)才選擇肺移植,。

一些小規(guī)模研究表明肺移植可以改善WHO功能分級,，改善右室功能和生存率，中位生存期為45-70個(gè)月,。這些研究的對象中包括兒童IPAH患者,。兒童PAH肺移植的生存率等于或者高于兒童肺囊性纖維化行肺移植的患者。一個(gè)兒童是否進(jìn)行肺移植,，何時(shí)進(jìn)行肺移植在目前都沒有定論,。這些問題主要取決于專家判斷或者是否有供體肺。

總之在過去的5年間針對盡管針對兒童PAH患者藥物治療的研究非常有限,，但是有限的數(shù)據(jù)表明

（1）藥物治療對兒童同樣有效,。

（2）除了西地那非的兒童應(yīng)有有爭議以外，其他的藥物對于兒童的耐受性和安全性都較好,。

（3）針對不同生理途徑的聯(lián)合藥物治療效果要優(yōu)于單藥治療,，在兒童患者也一樣。

（4）作用于新病理生理途徑的新型藥物可以改善兒童PAH患者生存質(zhì)量和生存率,。

（5）兒童患者可以選擇非藥物治療,，相信非藥物治療會在兒童PAH治療指南中占據(jù)一席之地。

治療方案

制定最優(yōu)治療的用藥方案同新藥研發(fā)一樣重要,。怎樣選擇藥物，何時(shí)開始藥物治療,，何時(shí)開始聯(lián)合藥物治療以及怎樣選擇聯(lián)合用藥這些問題亟待解決,。

指導(dǎo)成人PAH治療的是目標(biāo)明確的治療方案。醫(yī)生的目標(biāo)是達(dá)到預(yù)先確定的臨床緩解狀態(tài),，而不是僅僅緩解惡化的臨床狀態(tài),。如果3-6個(gè)月后，治療目標(biāo)仍然沒有達(dá)到,，就需要考慮調(diào)整治療方案,。

PAH的治療目標(biāo)在于改善生活質(zhì)量，提高生存率,。因此治療目標(biāo)應(yīng)該可以代表改善的生活質(zhì)量,，比如癥狀緩解和運(yùn)動耐量提高。同時(shí)治療目標(biāo)也應(yīng)有針對不良轉(zhuǎn)歸（死亡,，肺移植）發(fā)生概率下降的臨床估量,。

因此作為治療目標(biāo)的變量要么可以直接反應(yīng)生活質(zhì)量，要么符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）與病情轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切（2）治療可以影響其數(shù)值（2）治療所導(dǎo)致的數(shù)值的改變可以反應(yīng)疾病轉(zhuǎn)歸的改變,。

目前針對成年患者的治療目標(biāo)是在2013年世界肺動脈高壓討論會（WSPH）上提出的,。PAH最優(yōu)預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)包括：WHO功能分級為I~II、超聲心動圖及心臟磁共振檢查中右室大小及功能正常或者接近正常,，心導(dǎo)管檢查中右房壓＜8mmHg且心臟指數(shù)＞2.5~3l/min/m2,、6分鐘步行距離＞380~440米、心肺功能運(yùn)動試驗(yàn)中氧耗峰值＞15 ml/min/kg,、血漿中N-BNP或BNP水平正常,。

基于以上專家建議，WSPH兒童工作組為IPAH患兒提出了治療法則,。在該法則中,，專家根據(jù)治療目標(biāo)提出風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。（表1）

?臨床癥狀

兒童PAH的臨床癥狀包括：休息或/和運(yùn)動中發(fā)生的呼吸困難、運(yùn)動耐量下降,、暈厥,、疲勞和胸痛，這些都會嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,。減少這些癥狀是可以有效改善生活質(zhì)量,，可以作為治療兒童PAH的治療目標(biāo)。盡管目前并沒有針對兒童暈厥和生存率之間關(guān)系的研究,，但開始治療后出現(xiàn)暈厥是疾病惡化的標(biāo)志,，根據(jù)專家建議，需要升級治療方案,。

身高體重的年齡標(biāo)準(zhǔn)化評分

PAH患兒會發(fā)生發(fā)育停滯,。研究表明身高體重的年齡標(biāo)準(zhǔn)化評分低同生存率低有關(guān)。但是在另外兩項(xiàng)研究中,，這種關(guān)聯(lián)關(guān)系不存在,。此外，開始用藥不能帶來生長發(fā)育重新回歸正常，所以身高體重的年齡標(biāo)準(zhǔn)化評分不能作為治療目標(biāo),。

WHO功能分級

WHO功能分級是一項(xiàng)主觀評判患者臨床狀況的無創(chuàng)性檢查,。可以作為成人患者的治療目標(biāo),。在嬰幼兒患者人群中,，該項(xiàng)檢查評估起來有難度。許多兒科研究證明WHO功能分級是預(yù)測疾病最后轉(zhuǎn)歸的有力指標(biāo),，并且可以受治療影響,。WHO功能分級在兒童患者人群中是一個(gè)可以反映臨床狀態(tài)的參數(shù)。兒童PAH治療目標(biāo)是達(dá)到或者保持WHO功能分級I~II,。

6分鐘步行試驗(yàn)

在成人PAH患者人群中,，經(jīng)常用6分鐘步行試驗(yàn)來評估臨床狀態(tài)。但最近一項(xiàng)meta分析指數(shù)6分鐘步行試驗(yàn)的改善并不能改善疾病最后的轉(zhuǎn)歸,。兒童進(jìn)行6分鐘步行試驗(yàn)有許多限制因素：嬰兒不會走路,；幼兒在試驗(yàn)過程中會分心；發(fā)育遲緩可能會影響研究結(jié)果,。但是對于7歲以上兒童安全可靠,。

但是許多年齡小于7歲的患兒需要診斷。目前已有研究對該試驗(yàn)的意義在兒童PAH患者人群應(yīng)用的結(jié)論并不統(tǒng)一,，所以需要更多研究,。但是同成人一樣，兒童經(jīng)過治療后可以改善6分鐘步行試驗(yàn)的結(jié)果,。由于運(yùn)動耐量的提高可以影響生存率,，所以6分鐘步行試驗(yàn)可以作為兒童PAH的治療目標(biāo)。

心肺功能試驗(yàn)

在成年患者人群中,，心肺功能試驗(yàn)（CPET）是可預(yù)測生存率的指標(biāo)。目前并沒有關(guān)于治療與其關(guān)系的研究,。在幼兒人群中CPET可行性受到限制,。一項(xiàng)針對40名患兒的研究證明氧耗峰值于mPAP和PVR有關(guān)。CPET還可以作為6分鐘步行試驗(yàn)的補(bǔ)充,。目前沒有針對CPET和兒童患者生存率關(guān)系的研究,。所以CPET在目標(biāo)明確的診療策略中的價(jià)值依然不清楚。

NT-proBNP和BNP

NT-proBNP和BNP是與右室功能相關(guān)的生物標(biāo)志物,，可以用來預(yù)測PAH的預(yù)后,。研究表明，無論在成年患者人群還是兒童患者人群,，血清中（NT-pro）BNP同生存率密切相關(guān),。最近有研究表明在成人患者人群中，治療可以降低血清NT-proBNP水平并同生存率的提高相關(guān)，故NT-proBNP可以作為治療目標(biāo),。

在兒童患者人群中,，治療所致血清（NT-pro）BNP水平變化同WHO功能分級、6分鐘步行距離試驗(yàn)及血流動力學(xué)狀態(tài)變化有關(guān),。盡管目前并沒有研究證明治療所致的（NT-pro）BNP水平變化是否同生存率變化有關(guān),。WSPH的兒童工作組仍然將正常水平的（NT-pro）BNP作為治療目標(biāo)，并將其作為隨訪常規(guī)觀察指標(biāo),。

超聲心動圖和心臟磁共振

超聲心動圖和心臟磁共振是針對右室功能的無創(chuàng)檢查,。在成人及兒童患者人群中，治療前的超聲心動圖和心臟磁共振結(jié)果同生存率相關(guān),。超聲心動圖和心臟磁共振對治療的指導(dǎo)作用需要進(jìn)一步的研究,。WSPH兒科工作小組建議在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重進(jìn)展中的右室功能不全或者心包積液時(shí)，需要升級治療策略,。

血液動力學(xué)參數(shù)

血液動力學(xué)參數(shù)是在任何年齡段都可以觀察的客觀指標(biāo),。在成年患者人群，血液動力學(xué)狀態(tài)可以預(yù)測生存率,。最近有研究證明治療所致的心指數(shù)和混合血氧飽和度同生存率的變化相關(guān),，可以作為治療目標(biāo)。

在兒童患者人群中,，右室壓力,、 肺血管阻力指數(shù)、心指數(shù)及肺/體循環(huán)血管壓力比值同生存率均相關(guān),。治療可以改善血液動力學(xué)狀態(tài),。對兒童行有創(chuàng)的心導(dǎo)管檢查通常需要鎮(zhèn)靜藥物或者麻醉藥物，這就帶來一定危險(xiǎn)性,。兒童患者在專業(yè)醫(yī)療中心行心導(dǎo)管檢查出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的概率為4~6%,。WSPH兒科工作組將血液動力學(xué)變量作為潛在的治療目標(biāo)。

一些醫(yī)療中心可以在隨訪過程中重復(fù)行心導(dǎo)管檢查,。但是必須遵循的原則是這些醫(yī)療中心必須是經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)治療足夠的團(tuán)隊(duì),，可以將檢查的風(fēng)險(xiǎn)降至最小。

治療方案需要逐步調(diào)整直至最適合,，而不能當(dāng)病情已經(jīng)惡化才去升級治療方案,。由于目前缺少針對兒童PAH治療目標(biāo)的研究，WSPH兒童工作組推薦了幾個(gè)指標(biāo)作為治療目標(biāo),，其中包括：臨床癥狀,、WHO功能分級、(NT-pro)BNP,、右室影像檢查,、血液動力學(xué)參數(shù),。當(dāng)然，這些變量作為治療目標(biāo)的合理性還需要進(jìn)一步印證,。

專家點(diǎn)評

盡管越來越多針對PAH的藥物被研發(fā),，兒童PAH的預(yù)后仍然不良。目前急需更合理的針對兒童的治療指南,。

但是針對兒童的對照研究被許多困難制約：（1）由于該疾病較為罕見,，所以在獲得足夠的病例數(shù)方面存在困難。（2）目前一些常用PAH藥物的使用標(biāo)準(zhǔn)指出不建議兒童使用,，這就為研究設(shè)計(jì)帶來了難度,。（3）缺少針對兒童的有效指標(biāo)。比如說監(jiān)管機(jī)構(gòu)不接受有創(chuàng)性的血流動力學(xué)檢查參數(shù)作為指標(biāo),。

IPAH患兒同PAH合并先天性心臟?。≒AH-CHD）患兒的治療是否相同？大多數(shù)研究認(rèn)為IPAH患兒需要采用特殊的PAH治療方案,。然而越來越多的數(shù)據(jù)表明除了CCB類藥物之外,，PAH藥物對兩組疾病的療效相似，預(yù)后也相似,。盡管長期以來PAH-CHD的預(yù)后被認(rèn)為優(yōu)于IPAH,，但最新數(shù)據(jù)表明兩者的不良預(yù)后相似。

基于最新的研究,，筆者們認(rèn)為IPAH患兒同PAH-CHD患兒可以使用同一治療方案,。但是針對患兒個(gè)體出現(xiàn)的實(shí)際問題需要實(shí)際解決，如右向左分流的患兒需要中心靜脈置管,。

5年展望

在未來5年中,，治療PAH的方法將會越來越多。針對新途徑的藥物將會被研發(fā),，療效會在臨床對照研究中被評估,。藥物在兒童患者人群中的作用需要設(shè)計(jì)良好的對照研究去證明。在藥物治療的基礎(chǔ)上,，非藥物治療需要引起重視,。特別是Pott分流針對短期及長期預(yù)后的作用需要進(jìn)一步研究。

在接下來的幾年中,，針對兒童的PAH數(shù)據(jù)將會來自于新的或者重新設(shè)計(jì)的注冊研究。這些注冊研究可用于評估和鑒定新的治療目標(biāo),。兒童PAH指南將會被確定,。可以逆轉(zhuǎn)右室功能不全的新的治療方法有望被發(fā)現(xiàn),。

要點(diǎn)

（1）動脈性肺動脈高壓（PAH）是一種嚴(yán)重進(jìn)展的少見疾病,，預(yù)后較差,。隨著發(fā)現(xiàn)PAH藥物和制定循證依據(jù)充分的指南。成人PAH生存率得到明顯改善,。

（2）成人PAH與兒童PAH在病理生理,、潛在因素、臨床表現(xiàn)及最終預(yù)后方面都有明顯不同,。故成人PAH的治療方案不能簡單復(fù)制用于兒童,。

（3）少量有效的臨床研究數(shù)據(jù)表明PAH藥物用于兒童也同樣有效。兒童PAH生存率得到改善,，但是依舊不客觀,。

（4）成人PAH治療需要達(dá)到提前制定的臨床目標(biāo)以指導(dǎo)臨床治療方案，該方法可以應(yīng)用于兒童,。但是目前缺少兒童PAH有效治療目標(biāo),。

（5）第五屆世界肺動脈高壓討論大會兒童工作組推薦了一些可以作為兒童PAH治療目標(biāo)的指標(biāo)，其中包括：臨床癥狀,、WHO功能分級,、腦鈉肽/氨基末端腦鈉肽前體、右心室影像學(xué)檢查,、有創(chuàng)血流動力學(xué)檢查,。

（6）需要展開進(jìn)一步研究建立和評估這些潛在治療標(biāo)準(zhǔn)，這對完善和治療PAH治療,，改變兒童PAH不良預(yù)后具有重要意義,。