近期Heart雜志上發(fā)表了英國聯(lián)合協(xié)會(huì)2014年頑固性高血壓的腎臟去神經(jīng)治療的專家共識(shí)，呼吁在英國暫停使用RDN療法。
頑固性高血壓是世界性醫(yī)學(xué)難題，有很多嚴(yán)重并發(fā)癥,，具有較高的死亡率。以指南為基準(zhǔn)的藥物治療方案宣稱能夠帶來很好的獲益,，但是實(shí)際上連用三種降血壓藥物都無法很好的控制血壓,。近年來，很多人把目光投向了腎血管腔內(nèi)交感神經(jīng)消融術(shù)這一介入療法來降低血壓,。
一,、SYMPLICITY-HTN-3 研究結(jié)果未達(dá)預(yù)期
在SYMPLICITY-HTN-3 研究之前，幾乎所有非盲法試驗(yàn)都證實(shí),，腎交感神經(jīng)去除術(shù)具有顯著的降血壓作用。但是 2014 年盲法處理且加入對(duì)照的SYMPLICITY-HTN-3研究顯示兩組血壓無顯著差異,。盡管有一項(xiàng)比較小的實(shí)驗(yàn)證實(shí),，腎交感神經(jīng)消融在高血壓管理和抑制全身神經(jīng)過度興奮起重要作用，英國聯(lián)合會(huì)的專家不建議臨床常規(guī)使用腎交感神經(jīng)消融術(shù)治療頑固性高血壓,。但是專家們支持進(jìn)一步相關(guān)的科學(xué)研究,。可以改進(jìn)研究設(shè)計(jì),，進(jìn)一步完善相關(guān)試驗(yàn),。
二、SYMPLICITY-HTN-3試驗(yàn)的背景
頑固性高血壓越來越被發(fā)現(xiàn)會(huì)造成嚴(yán)重心血管事件,。大范圍的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),，頑固性高血壓的占全部高血壓的8%-10%，對(duì)這一部分人群進(jìn)行合理治療會(huì)顯著降低心血管事件發(fā)生率,。在 SYMPLICITY-HTN-3 研究之前,，一些小范圍的非盲法試驗(yàn)都證實(shí)腎交感神經(jīng)去除術(shù)具有顯著的降血壓作用。
SYMPLICITY-HTN-3試驗(yàn)是由美國批準(zhǔn)美敦力公司啟動(dòng)的,，持續(xù)的多級(jí)的全球范圍內(nèi)評(píng)價(jià)射頻消融對(duì)RDN治療效果的臨床試驗(yàn),。SYMPLICITY HTN-3 研究是由 Bhatt 博士（布萊根婦女醫(yī)院）和 Bakris 博士（芝加哥大學(xué)）牽頭的一項(xiàng)隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照研究,，共納入 535 名嚴(yán)重頑固性高血壓患者,。
腎交感神經(jīng)阻滯作為一種新的介入治療手段，很少有關(guān)的不良安全報(bào)導(dǎo),，也沒有長期有害的后遺癥的報(bào)導(dǎo),，這反映出有關(guān)研究缺乏真正的長期隨訪。有關(guān)腎臟動(dòng)脈狹窄的病例報(bào)告顯示,，失去神經(jīng)性支配的患者,，腎血管性疾病的長期功能檢查具有重要意義,，要長期關(guān)注有關(guān)腎的生化功能檢查。
公布的RDN數(shù)據(jù)集中體現(xiàn)了一些問題：
第一,、最大的問題是沒有把動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)作為評(píng)價(jià)RDN治療RHTN的手段,。
第二、對(duì)RHTN患者缺乏專業(yè)性的管理（包括診斷和治療,，每次協(xié)議間接引起的HTN）,。
第三、沒有在堅(jiān)持對(duì)注冊(cè)和在研究期間使用抗高血壓藥物情況進(jìn)行有效評(píng)估,。
第四,、人類腎交感神經(jīng)解剖變異性大。
第五,、沒有考慮血壓的異質(zhì)性反應(yīng),。
第六、終點(diǎn)評(píng)估僅為治療后6個(gè)月的24小時(shí)平均動(dòng)脈血壓變化,。
三,、SYMPLICITY HTN-3 的研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)果
Symplicity HTN-3 的研究是具有前瞻性的，單盲性,、隨機(jī)性和假手術(shù)對(duì)照研究,，本次試驗(yàn)中，嚴(yán)重RHTN的患者（BP >160mmHg 和 24小時(shí)SBP >135mmHg）隨機(jī)以2:1的比例入組試驗(yàn)RDN或者進(jìn)行假手術(shù)對(duì)照研究,。隨機(jī)分組前,，患者接受穩(wěn)定的降壓方案的最大耐受劑量，其中包括至少三種降壓藥物,，一定包括利尿劑,。該試驗(yàn)主要療效的評(píng)價(jià)終點(diǎn)是在試驗(yàn)后6個(gè)月觀察收縮壓變化；次要評(píng)價(jià)終點(diǎn)是24小時(shí)內(nèi)的收縮壓的動(dòng)態(tài)變化,。
6個(gè)月后,，腎臟去神經(jīng)術(shù)組平均收縮壓降低 14.13mmHg，對(duì)照組平均降低 11.74mmHg,，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 ,。24 小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓的改變同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（腎臟去神經(jīng)術(shù)組平均減少 6.75mmHg，假手術(shù)對(duì)照組平均減少 4.79mmHg）,。見下圖,。
腎臟去神經(jīng)術(shù)與假手術(shù)相比，頑固性高血壓患者 6 個(gè)月后收縮壓無顯著下降,。這與之前發(fā)表的腎臟去神經(jīng)臨床數(shù)據(jù)相矛盾,，另外，也強(qiáng)調(diào)了在進(jìn)入臨床運(yùn)用之前對(duì)新醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行雙盲的對(duì)照研究的重要性?？傮w而言,，腎臟去神經(jīng)術(shù)是安全的，與假手術(shù)組相比任何原因死亡,、終末期腎臟疾病,、栓塞事件以及腎動(dòng)脈或血管并發(fā)癥等復(fù)合主要安全終點(diǎn)事件發(fā)生率無差異。
四,、SYMPLICITY HTN-3研究缺陷及教訓(xùn)
SYMPLICITY HTN-1及HTN-2并沒有如HTN-3一樣使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),，所以有可能是陰性結(jié)果。另外,，SYMPLICITY HTN-1和HTN-2是開放研究,，非對(duì)照研究所得到的結(jié)果意義并不大；而HTN-3是雙盲試驗(yàn),，因此其試驗(yàn)設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格,、合理，結(jié)果更加真實(shí),、可信,。
該試驗(yàn)入組患者入組前兩周聯(lián)合服用最大可耐受劑量，或者FDA建議的最大劑量的三種降壓藥物,。雖然整個(gè)治療過程重點(diǎn)維持藥物治療方案,，20%的患者血壓6周內(nèi)藥物控制不穩(wěn)定,。原則上患者服用強(qiáng)效利尿劑（包括醛固酮拮抗劑）要達(dá)到8周,，由于藥物的藥效延遲可能還有一些在血壓的變化。
以RDN和假手術(shù)組作為基線來看,，使用醛固酮受體拮抗劑(22.5/28.7%) 和血管收縮劑(36.8/45%)存在顯著區(qū)別,。非裔美國人對(duì)藥物的反應(yīng)更敏感，但是試驗(yàn)結(jié)果顯示非裔美國人假手術(shù)中收縮壓下降了17.8 mm Hg,，RDN組收縮壓下降了15.5 mm Hg,，這是很不尋常的現(xiàn)象。該項(xiàng)研究中有八點(diǎn)地方需要研究員/課題接觸人員的密切監(jiān)視,，要審查每一點(diǎn)上的藥物和血壓的變化,。藥物的作用很可能在該實(shí)驗(yàn)中被人為地提高了其依從性（霍桑效果）。
我們注意到試驗(yàn)中患者要求保持每天服用藥物的記錄,，在這項(xiàng)研究中堅(jiān)持服用降壓藥并不是控制的項(xiàng)目,，研究人員通過直接觀察治療方式或者通過尿液中的藥物的分析來降壓。同時(shí),，假手術(shù)組治療方法已和RDN的治療方法有了高度的交叉混合,，這給控制試驗(yàn)獨(dú)自長期的治療來控制血壓的方法帶來了負(fù)面的影響。
五、證據(jù)顯示RDN可能有效
第一,、在動(dòng)物模型和小型人體試驗(yàn),，有充足的數(shù)據(jù)顯示去腎神經(jīng)降低血壓，而且多種不同的方法被測(cè)試用于消融腎動(dòng)脈周圍的神經(jīng),。Symplicity HTN-1和 HTN-2試驗(yàn)結(jié)果也表明能夠顯著降低血壓,。其他試驗(yàn)甚至表明可以明顯改善心功能。
第二,、雖然Symplicity HTN-1和 HTN-2試驗(yàn)沒有使用動(dòng)態(tài)血壓來評(píng)估療效,，但是一項(xiàng)非對(duì)照（入組346名患者，其中真性頑固性高血壓303名,、假性患者43名）試驗(yàn)結(jié)果表明,，腎交感神經(jīng)消融術(shù)后早期收縮壓的顯著降低，收縮壓在3個(gè)月,、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別下降了：21.5,、23.7、27.3 mmHg,舒張壓在3個(gè)月,、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別下降了: 8.9,、9.5、11.7 mmHg,。
真性頑固性高血壓患者腎交感神經(jīng)消融術(shù)后24小時(shí)平均收縮壓壓顯著下降,，3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)下降了：10.1,、10.2,、11.7 mm Hg，平均舒張壓在3個(gè)月,、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)下降了：4.8,、4.9、7.4mmHg,。假性患者治療前后沒有顯著差異,。
第三、RDN在阻止左室肥厚和改善心功能方面有益,。此方面的作用需要進(jìn)一步的研究證明,。
第四、其他的益處：RDN可以降低人類心率,，在控制房顫心率和其他室性心律失常方面有效,。RDN還可以降低動(dòng)脈硬化的程度和改善中心血流動(dòng)力學(xué)，這都是重要的預(yù)后標(biāo)志物,。
六,、RND治療在英國的現(xiàn)狀
當(dāng)RDN療法第一次成為治療RHTH的方法時(shí),，歐盟各地快速吸收使用，世界上超過1000個(gè)RDN研究中心被建設(shè),，相比之下,，英國在該方面的進(jìn)程要緩慢的多，僅建立了一個(gè)研究中心,，并且英國國內(nèi)很少了鼓勵(lì)使用該療法,。近一年來超過60家公司參與研發(fā)RDN技術(shù)，包括第一和第二代射頻消融導(dǎo)管,，超聲導(dǎo)管,，放療導(dǎo)管，冷凍和化學(xué)消融技術(shù),。Symplicity-THN3結(jié)果公布后,，一些公司已經(jīng)宣告退出該治療領(lǐng)域。然而,，幾個(gè)主要的設(shè)備制造商對(duì)預(yù)先存在的臨床試驗(yàn)程序的真實(shí)性產(chǎn)生了懷疑,，這些公司包括波士頓科學(xué)，美敦力和圣裘德醫(yī)學(xué),，他們?nèi)匀粫?huì)進(jìn)一步研究,。
七、英國聯(lián)合會(huì)的共識(shí)
Symplicity HTN-1和HTN-2 研究結(jié)果發(fā)布后,，英國聯(lián)合會(huì)在2011年公布了RDN的治療指南,，這是與我們的緊密結(jié)合科學(xué)動(dòng)態(tài)制定治療方案是的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度很相符的。美敦力Symplicity HTN-3試驗(yàn)宣布失敗后,，我們發(fā)布這么一個(gè)臨時(shí)的聲明,，來呼吁在英國暫停使用RDN療法。
八,、討論
在人的交感神經(jīng)的精細(xì)解剖中,，特別是在有關(guān)腎動(dòng)脈的變異方面沒有達(dá)成共識(shí),。據(jù)一個(gè)小型研究報(bào)道,，從5個(gè)人的尸體的9個(gè)腎動(dòng)脈中，大多數(shù)的腎神經(jīng)離腎管腔動(dòng)脈2毫米,。然而常用的方法已經(jīng)被質(zhì)疑,。其他研究人員認(rèn)為，人類腎神經(jīng)的分布分別離腎動(dòng)脈近端遠(yuǎn)端段（50%和75%的百分位數(shù)）,，近端為2.84毫米和遠(yuǎn)端為4.67毫米,。
人腎神經(jīng)精確定位對(duì)于使用RDN的影響有很重要的作用。不同的消融技術(shù)（例如,，射頻能量,，超聲能量,，化學(xué)消融）是在腎交感神經(jīng)切除術(shù)的深度不同，精確的腎臟神經(jīng)定位仍然被證明是最有用的,。同樣清楚的是,，在腎動(dòng)脈所有四個(gè)象限去神經(jīng)（即360度消融）是必要的。
最好的消融治療是實(shí)現(xiàn)對(duì)完整的腎神經(jīng)消融且不損傷腎臟動(dòng)脈管腔,。在犬的模型實(shí)驗(yàn)中,，給予腎動(dòng)脈內(nèi)的電刺激（激活腎神經(jīng)）會(huì)造成血壓的增加，血清兒茶酚胺和心率會(huì)出現(xiàn)變異性,，這可能是通過腎傳入神經(jīng)反射激活來產(chǎn)生的,；這些會(huì)對(duì)RDN產(chǎn)生影響。 目前沒有有關(guān)腎神經(jīng)損傷（神經(jīng)“肌鈣蛋白”會(huì)理想）的確定生物標(biāo)志物及腎損傷早期血清學(xué)標(biāo)志物,。
因此,，介入方式仍然被當(dāng)作是是非常規(guī)的治療手段，RDN作為一種理想的的治療方式任然會(huì)被限制,。盡管 Symplicity HTN-3沒有達(dá)到預(yù)期結(jié)果,，太早把它看成是對(duì)RHTH治療方式的失敗方案是不可取的。
