過(guò)去30年里,，放射學(xué)領(lǐng)域發(fā)生各種進(jìn)展,，使得動(dòng)脈粥樣硬化組織中的炎癥反應(yīng)和新生血管形成得以成像,。2014年8月發(fā)表在Circulation雜志上的一篇文章為我們回顧了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化各種臨床期和臨床前期的成像特征方面的進(jìn)展，旨在解開動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程之謎,。
一,、超聲成像
心血管系統(tǒng)分子成像方面的超聲應(yīng)用（US）是心臟超聲造影原理的擴(kuò)展，如今已運(yùn)用于臨床,。非靶向US造影劑（UCA）在微血管中僅僅發(fā)揮血管內(nèi)血液示蹤劑的作用,，表現(xiàn)得就像普通紅細(xì)胞。經(jīng)過(guò)配基修飾的靶向UCA特定的親和力增強(qiáng),，可以定位在病理性表達(dá)升高的靶位區(qū)域,。
通常，UCA是由微氣泡構(gòu)成,，這種微氣泡（MBs）一般具有氣體核心,，并有由蛋白、脂質(zhì)和生物相容性聚合物組成的穩(wěn)定外殼包繞著,。當(dāng)然，也存在亞微米級(jí)別的含氣脂質(zhì)小體和具有聲學(xué)活性的乳液納米小體,。當(dāng)暴露在US波時(shí),，MBs震動(dòng)并產(chǎn)生共鳴，從而產(chǎn)生與組織后向散射不同的聲學(xué)信號(hào),，使得US系統(tǒng)可以對(duì)UCAs發(fā)揮最大的檢測(cè)能力,。
1、非靶向US成像
應(yīng)用非靶向UCA，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的新生血管形成進(jìn)行增強(qiáng)對(duì)比US成像（CEUS）是可行的（見圖1）,，因?yàn)镃EUS顯示的新生血管與CD31染色的新生血管具有很好的組織學(xué)相關(guān)性。然而,，這種相關(guān)性也并非最佳，因?yàn)樵陬i動(dòng)脈內(nèi)膜剝除術(shù)中,，外膜層和部分介質(zhì)殘留了下來(lái)。
圖1 有新生血管形成的頸動(dòng)脈超聲造影圖像,。B模式下超聲成像圖像（右邊）顯示：頸動(dòng)脈內(nèi)可見斑塊。A圖示：對(duì)同一條動(dòng)脈行對(duì)比增強(qiáng)US可見斑塊（箭頭所指）內(nèi)有微氣泡,。
1.1 區(qū)分穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊
斑塊增強(qiáng)的程度與頸動(dòng)脈狹窄的程度無(wú)關(guān)。斑塊高度增強(qiáng)的表現(xiàn)在透聲性斑塊中較為普遍,，斑塊的回聲強(qiáng)度與斑塊內(nèi)新生血管形成的強(qiáng)度成負(fù)相關(guān),。因?yàn)榘邏K透聲被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志，據(jù)此可以增強(qiáng)CEUS區(qū)分穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊的能力,。
不管頸動(dòng)脈疾病有無(wú)癥狀，CEUS都能進(jìn)行鑒別診斷,。而且,，憑借心血管疾病的病史和以往心血管的缺血事件,，CEUS可以報(bào)告出外膜營(yíng)養(yǎng)血管和斑塊內(nèi)新生血管形成的存在和程度,。
1.2 評(píng)估他汀類藥物對(duì)LDL水平的影響和新生血管形成
CEUS也用于評(píng)估他汀類藥物對(duì)低密度脂蛋白（LDL）水平的影響和評(píng)估新生血管形成。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪,，研究發(fā)現(xiàn),，患者身上46%的斑塊出現(xiàn)了斑塊內(nèi)新生血管形成衰退這與LDL水平降低有關(guān)。CEUS定量化的新生血管形成與未來(lái)心血管事件之間或許存在著某種關(guān)聯(lián),，需要一個(gè)前瞻性臨床研究來(lái)評(píng)估這種關(guān)聯(lián),。
上述研究需依靠CEUS對(duì)新生血管形成程度進(jìn)行客觀評(píng)估。為了進(jìn)一步改善這一點(diǎn),，針對(duì)時(shí)間-強(qiáng)度曲線（以UCA填充時(shí)間和斑塊增強(qiáng)強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)電影短片形式為基礎(chǔ)）已經(jīng)投入臨床應(yīng)用,。除卻可接受的可重復(fù)性,，這種定量的檢測(cè)方法使得鑒別患者有無(wú)缺血性卒中的斑塊。
當(dāng)下有一種運(yùn)算方法是以電影短片形式為基礎(chǔ)計(jì)算新生血管形成面積與總的斑塊面積的比率,，通過(guò)開發(fā)這種運(yùn)算方式和運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償?shù)膽?yīng)用,，也能夠報(bào)告出CEUS為基礎(chǔ)的參數(shù)與以組織學(xué)為基礎(chǔ)的參數(shù)之間良好的相關(guān)性。
2,、靶向US成像
US已經(jīng)用于分子成像,，主要針對(duì)炎癥反應(yīng)和新生血管形成。通過(guò)設(shè)計(jì)出生物功能化的UCA,，進(jìn)一步修整了針對(duì)特定目標(biāo)的親和力,。由于炎癥反應(yīng)因子,，如血管細(xì)胞粘附分子(VCAM),、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素和血小板選擇素等的作用，受體得以表達(dá),，但沒(méi)有或很少有組成性表達(dá)，為了實(shí)現(xiàn)對(duì)特定疾病的靶向成像,，這些受體可以更好地靶向指導(dǎo)受體靶向US成像技術(shù),。
一項(xiàng)全面的IVUS研究表明：抗血管細(xì)胞粘附分子、抗細(xì)胞間黏附分子,、抗組織因子,、抗纖維蛋白和結(jié)合抗纖維蛋白原的乳狀脂質(zhì)小體可以僅通過(guò)一個(gè)步驟就區(qū)分出冠脈粥樣硬化組織中不同的組成成分,。然而,，與含氣的MBs相比較而言，以乳劑為基礎(chǔ)的納米粒子在血液循環(huán)中的聲學(xué)反射率較低,，這也成了臨床應(yīng)用最大的瓶頸,。
Kaufmann等利用VCAM-1-靶向的MBs使動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)得以成像。由于VCAM-1在動(dòng)脈內(nèi)皮和營(yíng)養(yǎng)血管上皮都有表達(dá),，使得炎癥反應(yīng)和新生血管形成同時(shí)成像,。由于他汀類藥物的使用所導(dǎo)致的VCAM-1表達(dá)下降，也可以通過(guò)VCAM-1-靶向的MBs進(jìn)行量化（見圖2 ）,。
圖2 升主動(dòng)脈的分子成像,。對(duì)未接受過(guò)治療的動(dòng)物注射MBVCAM（B）和MBCtr（C）超聲造影（CEUS）圖。對(duì)接受過(guò)他汀治療的動(dòng)物注射MBVCAM（D）和MBCtr（E）超聲造影圖,。采用B模式下超聲成像圖像顯示了升主動(dòng)脈的輪廓（F和G）,。
其他可用于炎癥反應(yīng)和新生血管形成成像的潛在目標(biāo)可以是細(xì)胞間黏附分子I或者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和α-整合素，這些在腫瘤研究中的病癥模型都有應(yīng)用,。MBs無(wú)法穿透更深的斑塊成分,，如脂質(zhì)成分,，這限制了其在臨床上的使用。
二,、核磁共振成像
不同斑塊成分和周圍組織都有固有的MR弛豫特性（T1和T2）,，核磁共振成像（MRI）利用這點(diǎn)即可在不用造影劑（CM）的情況下顯示斑塊的各種成分。在T1加權(quán)像上,，斑塊的纖維性組織顯示為等強(qiáng)度到高強(qiáng)度,，而脂質(zhì)亦同。然而,，纖維性組織在T2加權(quán)像上的信號(hào)強(qiáng)度較高,。CM的應(yīng)用使得組織的信號(hào)增強(qiáng)，克服了多重MRI后敏感度受限的問(wèn)題,。
1,、非靶向MR成像
1.1 造影劑-增強(qiáng)MR
造影對(duì)比劑增強(qiáng)MRI在靜脈注射造影劑之后可以得到目標(biāo)組織的平掃圖像，接著在CM注射后的某個(gè)合適的時(shí)間點(diǎn)又可以得到增強(qiáng)后的圖像,。以釓類造影劑為基礎(chǔ)的CMs結(jié)合到白蛋白上,，形成復(fù)合物，隨著原有白蛋白漏出官腔的位置移出靜脈官腔,，最終導(dǎo)致管壁呈增強(qiáng)成像,。
在滲透斑塊的過(guò)程中，釓類造影劑基團(tuán)除了結(jié)合到白蛋白,，還積聚在斑塊的細(xì)胞外基質(zhì)中（其包含疏水性物質(zhì),。如膠原蛋白或蛋白多糖）。因?yàn)橥瑸橛托晕镔|(zhì)的緣故,，釓類造影劑并沒(méi)有進(jìn)入斑塊的脂質(zhì)核,，結(jié)果優(yōu)先增強(qiáng)了其表面的纖維組織。
傳統(tǒng)的釓類造影劑也存在一定的局限性,，比如會(huì)迅速分布到細(xì)胞外和腎對(duì)其相對(duì)較快的清除率,。
對(duì)接受了頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的患者使用體內(nèi)釓類造影劑增強(qiáng)的MRI檢查，管壁的增強(qiáng)成像有助于更好地區(qū)分纖維組織和脂質(zhì)核心,。在鄰近腔內(nèi)表面和外膜的區(qū)域可以看到管壁增強(qiáng)成像,。Cornily等根據(jù)家兔主動(dòng)脈的試驗(yàn)表明，在延遲相中,，使用可以延長(zhǎng)血管內(nèi)相位的新型CM,，早期斑塊增強(qiáng)成像與新生血管密度和巨噬細(xì)胞密度成正相關(guān)。
近期,，有一個(gè)研究隨訪了10例接受了釓類造影劑增強(qiáng)MRI檢查的患者,，研究表明：急性心肌梗死之后，即使不同的時(shí)間間隔,，對(duì)比噪聲比的的變化與C反應(yīng)蛋白的變化同步,。這或許是與急性冠脈綜合征相關(guān)的潛在炎癥活動(dòng)指標(biāo),。
兩個(gè)研究都有一定的局限性。兩者的患者人數(shù)都比較少,。而且結(jié)果沒(méi)有與IVUS做比較,，盡管IVUS是有創(chuàng)性的檢查，但仍然是冠脈斑塊評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn),。另外,，鈣化斑塊的存在也使得管壁增強(qiáng)的評(píng)估變得困難重重，尤其是在使用CT進(jìn)行配準(zhǔn)的情況下,。
然而,，欲使用增強(qiáng)延遲掃描技術(shù)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化活動(dòng)的嚴(yán)重性，還是需要更大型的研究來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)增強(qiáng)延遲掃描技術(shù)的有效性,。
1.2 ?動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MR成像
如今,，只要利用一系列MRI設(shè)備，將釓類造影劑和打入目標(biāo)組織,，觀察造影劑的動(dòng)力學(xué)變化,，加以恰當(dāng)?shù)慕＃涂梢允沟迷u(píng)估斑塊新生血管形成的程度和滲透性成為現(xiàn)實(shí)（動(dòng)力學(xué)建模模型見圖3）,。這種技術(shù)即所謂的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（DCE）MR成像,。
圖3 由動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和MRI所得的滋養(yǎng)血管圖。不同時(shí)間注射扎類造影劑后可得圖像A,，繼而可得局部血漿容量參數(shù)圖B,。
1.2.1 ?應(yīng)用基礎(chǔ)
其時(shí)空的分辨率都較高,可以對(duì)各種斑塊成分進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估。曲線下面積的再現(xiàn)和動(dòng)力學(xué)建模參數(shù)已經(jīng)可以報(bào)告,，然而對(duì)比增強(qiáng)的MR衍生參數(shù)似乎取決于所用CM的類型,。CM會(huì)流入細(xì)胞外區(qū)域、新生血管區(qū)域和由巨噬細(xì)胞面積來(lái)量化的斑塊炎癥區(qū)域,，動(dòng)力學(xué)建模后所獲取的CM轉(zhuǎn)移常數(shù)之間也存在緊密的相關(guān)性,。
他汀類藥物具有降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥活動(dòng)的作用,，故可顯著降低CM轉(zhuǎn)移常數(shù),。這些發(fā)現(xiàn)提示：CM轉(zhuǎn)移常數(shù)可以直接反映斑塊炎癥。在兔子的動(dòng)脈粥樣硬化模型中,粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管計(jì)數(shù),、新生血管滲透和斑塊內(nèi)炎癥之間聯(lián)系已經(jīng)有相關(guān)報(bào)告,。
因此，對(duì)比增強(qiáng)MRI可用于檢測(cè)斑塊內(nèi)新生血管形成和炎癥反應(yīng)情況,。
1.2.2 ?局限性與未來(lái)展望
然而,，這種技術(shù)也存在一定的局限性。微血管成像,，尤其是斑塊的易損區(qū)域中的微血管,，如斑塊的肩部（纖維帽最薄處）,，需要較高的空間分辨率。高時(shí)間分辨率可以準(zhǔn)確評(píng)估動(dòng)脈灌注功能,，但為了實(shí)現(xiàn)較高的空間分辨率,，只能犧牲這部分要求。如此一來(lái),，當(dāng)動(dòng)脈壁厚度僅有1mm到2mm時(shí),，譬如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成早期的血管，該技術(shù)將面臨更多的困難,。
另外,，血管彎曲度和斑塊結(jié)構(gòu)可能會(huì)引起部分血管容積的變化，使得動(dòng)力學(xué)模型相關(guān)參數(shù)的測(cè)量困難重重,。而曲線下面積不僅反映了組織血流情況和血管滲透程度,，還間接地測(cè)量了組織間隙的面積，所以它的生理意義并不簡(jiǎn)單,。
應(yīng)用DCE-MR的臨床研究根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度來(lái)計(jì)算血液動(dòng)力學(xué)參數(shù),，除非采取了適宜的校正方法，否則從本質(zhì)上比較不同時(shí)間和不同中心引導(dǎo)研究的對(duì)比噪聲比頗為困難,。不僅如此,，較高的磁場(chǎng)強(qiáng)度所引起的明顯易感性的影響也會(huì)帶來(lái)檢測(cè)方面的障礙。
面對(duì)這些檢測(cè)方面的困難,，我們需要發(fā)展新的獲取目的信息的方法,，提高檢測(cè)的有效性，以便準(zhǔn)確地而又可重復(fù)地定量評(píng)估炎癥反應(yīng)和新生血管形成的生理參數(shù),。
2,、靶向MR成像
2.1 ?氧化鐵類造影劑在MRI中應(yīng)用
2.1.1 ?氧化鐵類造影劑的應(yīng)用基礎(chǔ)
憑借靶向CM的使用，MR成像也可以使得斑塊中的炎癥細(xì)胞介質(zhì)顯影,。盡管Kresse等剛開始設(shè)計(jì)氧化鐵類造影劑相關(guān)的研究方案是為了使得網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)顯影,，然而，卻在有高脂血癥的兔子身上發(fā)現(xiàn),，超順磁性氧化鐵顆粒也可以進(jìn)入主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的細(xì)胞內(nèi),。
相對(duì)于超順磁性的氧化鐵顆粒，葡聚糖涂層的超順磁性氧化鐵顆粒（USPIO）的尺寸更小,，且具有從密閉的毛細(xì)血管孔中滲出的能力,，這使得細(xì)胞MR成像技術(shù)更加受到臨床醫(yī)生的青睞。
更重要的是,，肝臟和脾臟的內(nèi)皮系統(tǒng)并不能迅速地識(shí)別USPIO顆粒,，使得顆粒的半衰期延長(zhǎng)，更加適合應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化成像,。盡管目前公認(rèn)USPIO顆粒會(huì)積聚在巨噬細(xì)胞中,，但其中的攝取機(jī)制尚未完全明確,。
USPIO濃度較高的區(qū)域，T2/T2*弛豫效應(yīng)更為凸顯,，其所在的組織在MR成像中也呈現(xiàn)低信號(hào)狀態(tài),。靜注USPIO24小時(shí)之后，初始信號(hào)丟失的區(qū)域開始顯像,，36小時(shí)后變得更加明顯,，直到48小時(shí)后停止增強(qiáng)顯影（見圖4）。我們可以觀察到,，USPIO靜注前后目的區(qū)域的信號(hào)密度發(fā)生了相對(duì)的改變,。其中，增強(qiáng)MR成像可用于量化USPIO誘導(dǎo)的信號(hào)丟失,。
圖4 使用超順磁性氧化鐵粒子前和后MR成像,，左邊為使用前，右邊為使用后,。
2.1.2 ?染色技術(shù)對(duì)氧化鐵類造影劑的定位檢驗(yàn)
對(duì)巨噬細(xì)胞和鐵分別用CD68和普魯士藍(lán)染色試劑進(jìn)行著色,，以方便從形態(tài)學(xué)的角度上對(duì)頸動(dòng)脈斑塊中USPIO的位置進(jìn)行評(píng)估。然而,，MR和組織學(xué)之間的關(guān)聯(lián)至今尚未相關(guān)報(bào)告,。Trivedi等觀察發(fā)現(xiàn)，盡管目前已經(jīng)證實(shí),，普魯士藍(lán)染色試劑進(jìn)行著色定位與MR信號(hào)空間定位之間存在關(guān)聯(lián),，但是對(duì)于USPIO信號(hào)作用的本質(zhì)尚無(wú)定論。
MRI結(jié)果顯示：USPIO影響的程度,、普魯士藍(lán)染色試劑著色程度和巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)量之間存在強(qiáng)相關(guān)性,，與斑塊顯影中USPIO四處散布的情況相比，表明USPIO重點(diǎn)吸附在某些區(qū)域上,。而有重點(diǎn)吸附區(qū)域的斑塊在組織學(xué)上觀察,，也可發(fā)現(xiàn)其有易損斑塊的相關(guān)特征。如果單獨(dú)觀察普魯士藍(lán)染色試劑著色程度與巨噬細(xì)胞定位,，則發(fā)現(xiàn)二者間相關(guān)性不強(qiáng),。
盡管對(duì)于這個(gè)現(xiàn)象有著各種各樣的假說(shuō)，如斑塊中的巨噬細(xì)胞群有著異質(zhì)性,，研究人員們都傾向于認(rèn)為是普魯士藍(lán)染色試劑對(duì)USPIO進(jìn)行著色缺乏特異性的緣故,。然而，當(dāng)使用低濃度USPIO時(shí),，T1效應(yīng)明顯，使得信號(hào)增強(qiáng),。這可應(yīng)用于觀察有厚纖維帽但未引起相關(guān)癥狀的頸動(dòng)脈斑塊,。
2.1.3 ?USPIO信號(hào)強(qiáng)度的影響因素分析
在無(wú)癥狀患者身上,，連續(xù)超過(guò)三個(gè)月應(yīng)用USPIO增強(qiáng)的MRI檢查，發(fā)現(xiàn)使用高劑量他汀類藥物治療效果與低劑量組相比,，前者的頸動(dòng)脈斑塊炎癥明顯減少,。繼而對(duì)該試驗(yàn)的患者進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪（平均4年），所做因果分析也沒(méi)能證實(shí)USPIO信號(hào)強(qiáng)度丟失與后續(xù)的任意心血管和腦血管事件相關(guān),。
這個(gè)因果分析研究也存在局限性,，它明顯還不足以評(píng)估這個(gè)試驗(yàn)的長(zhǎng)期關(guān)聯(lián)性。傳統(tǒng)的檢測(cè)方法,，可定量檢測(cè)MR成像的相對(duì)信號(hào)丟失,，并間接評(píng)估USPIO誘導(dǎo)的變化程度，但也存在局限性,。檢查時(shí)患者的體位不同,、磁場(chǎng)的均勻與否以及其他人為因素都可能引起信號(hào)丟失，也可能無(wú)法顯示USPIO的吸附情況,。
不同于半定量分析的方法,，定量化的T2和T2*MR脈沖序列檢測(cè)效果更好一些，特別是定量T2序列檢測(cè)方法,，因?yàn)樗鼈兊臋z測(cè)結(jié)果更不容易受磁場(chǎng)不均勻性的干擾,。近期，Sadat等已經(jīng)將這種定量化序列檢測(cè)方法應(yīng)用于檢測(cè)人腹主動(dòng)脈血管瘤的炎癥,。
由于USPIO和其他陰性對(duì)照的方法的信噪比較低,，有時(shí)難以解讀檢測(cè)結(jié)果，所以一般會(huì)同時(shí)應(yīng)用陽(yáng)性對(duì)照序列的方法,，以便最后成像結(jié)果的解讀與分析,。盡管應(yīng)用前景很好，但目前仍沒(méi)有USPIO產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于動(dòng)脈粥樣成像,。
2.1.4 ?氧化鐵類造影劑靶向作用的進(jìn)展
正如受體靶向的UCAs,，帶有配體標(biāo)記的氧化鐵粒子對(duì)粥樣硬化組織中的特異受體具有靶向作用，加強(qiáng)成像效果,。Nahrendorf等通過(guò)應(yīng)用血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）靶向氧化鐵納米粒子,，在早些時(shí)候便闡述了動(dòng)脈粥樣硬化組織中的所有細(xì)胞類型在體外都可表達(dá)VCAM-1受體。
活體MR成像顯示主動(dòng)脈根部信號(hào)明顯增強(qiáng),。血管細(xì)胞粘附分子-1氧化鐵粒子共同沉積在血管內(nèi)皮細(xì)胞以及其他表達(dá)VCAM-1的細(xì)胞上,，如熒光顯微鏡觀察下的巨噬細(xì)胞。在老鼠實(shí)驗(yàn)中,，憑借將特異靶向的肽類和USPIO結(jié)合起來(lái),，可以反復(fù)觀察到主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的信號(hào)對(duì)比增強(qiáng)。
由USPIO-R832增強(qiáng)的斑塊中含有巨噬細(xì)胞，主要集聚在纖維帽和大型的壞死核心中,，然而,，USPIO-R832會(huì)對(duì)富含巨噬細(xì)胞和中性脂質(zhì)但整體膠原蛋白成分減少的斑塊產(chǎn)生負(fù)性增強(qiáng)的效果。
與非特異性的葡聚糖涂層氧化鐵粒子相比,，生物功能化USPIO由于其明確的特性,，可明顯縮短成像時(shí)間。USPIO衍生物通過(guò)與聚乙烯醇共價(jià)結(jié)合,，從而避免被巨噬細(xì)胞吞噬,。
近期，其他功能化的USPIO,，如那些靶向的P-選擇素,、氧化型低密度脂蛋白和清道夫受體A1，也適用于靶向粥樣硬化病變成像,。與單獨(dú)應(yīng)用由VCAM-1或P-選擇素靶向氧化鐵微粒子,，在主動(dòng)脈斑塊中應(yīng)用由VCAM-1和P-選擇素雙重靶向氧化鐵微粒子，可以明顯增加綁定效果,。
如果繼續(xù)將這種規(guī)格的氧化鐵微粒子減小到“μ”的級(jí)別,，MR成像時(shí)則可以更好呈現(xiàn)活化的血管內(nèi)皮以及粥樣硬化的不同發(fā)展階段。
2.2 ?釓類造影劑
2.2.1 ?釓類造影劑的應(yīng)用基礎(chǔ)
帶釓納米粒子可用作T1-CM,，包含磷脂,、表面活性物質(zhì)和親脂性釓類復(fù)合物。在氧化鐵類造影劑發(fā)展早期,，其用于克服氧化鐵粒子在MR成像增強(qiáng)方面的局限性,，如在區(qū)分氧化鐵造影劑引導(dǎo)的信號(hào)空白還是技術(shù)上的失真，造影劑吸附存在非特異性和由于動(dòng)脈壁CM滲透延遲導(dǎo)致成像延遲,。
特異性靶向和脂類納米粒子的應(yīng)用,，使得大量的釓類在脂質(zhì)雙分子層上可以結(jié)合到粥樣硬化的組織。它們一般可以快速吸附到靶位上并快速清除,，且是通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄,，導(dǎo)致高信噪比的現(xiàn)象。
在鼠類的主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊模型中,，微粒對(duì)凋亡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸有靶向作用,。高密度脂蛋白則是另一種原有的納米粒子，由于它與粥樣硬化斑塊之間存在自然的內(nèi)在反應(yīng),，所以也被當(dāng)做成像輔助因素看待,。Frias等應(yīng)用含高密度脂蛋白的釓類MR成像造影劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈斑塊中富含巨噬細(xì)胞的區(qū)域信號(hào)強(qiáng)度增強(qiáng),。
2.2.1 ?釓類造影劑的發(fā)展
然而,，由于人血漿在制造這種CM上的應(yīng)用,，所引起的安全預(yù)防措施使得基礎(chǔ)與臨床之間的轉(zhuǎn)化工作復(fù)雜化。伴隨著HDL及其治療的研究熱度上升,，也促進(jìn)HDL模擬肽的發(fā)展,，整體方向?yàn)榻档兔庖咴砸约皽p少免疫復(fù)合體的形成,。Cormode等首次發(fā)表報(bào)告稱,，在老鼠體內(nèi)使用經(jīng)過(guò)釓標(biāo)記的HDL類似物和帶羅丹明的納米微粒，然后用兩種模式進(jìn)行成像（分別是MR和熒光技術(shù)）,，以特異性地吸附到斑塊中富含巨噬細(xì)胞的區(qū)域,。
陽(yáng)離子和膜滲透性脂肽（P2A2）通過(guò)共價(jià)結(jié)合的形式進(jìn)一步修飾帶羅丹明的納米微粒，使得粥樣硬化的血管壁MR成像的信號(hào)增強(qiáng)效果更加明顯,。共聚焦激光掃描顯微鏡下可觀察到帶有羅丹明的納米微粒和P2A2的復(fù)合體共同定位在斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞上,。
此外還有一種化學(xué)合成的工程基材產(chǎn)品，其進(jìn)展同樣振奮人心,，它與指定的目標(biāo)發(fā)生內(nèi)在反應(yīng)之后發(fā)生一些理化性質(zhì)的改變（由于酶分裂,、pH值改變等）。這種理化性質(zhì)的改變會(huì)引起高弛豫率和高信噪比,，促使成像時(shí)更容易檢測(cè)到目標(biāo),。
肺組織髓過(guò)氧化物酶可作為分子成像的靶位，而這種物質(zhì)在后期粥樣硬化病變的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都有所表達(dá),。有相關(guān)報(bào)告稱,，應(yīng)用釓類磁共振探針可發(fā)現(xiàn)病變粥樣硬化胸主動(dòng)脈的肺組織髓過(guò)氧化物酶聚集處MR信號(hào)增強(qiáng)，其中組織學(xué)檢查可觀察到該區(qū)域也有巨噬細(xì)胞滲入,。
另外,，關(guān)于粥樣硬化組織中血管形成的成像，也有報(bào)告稱可用整合素αvβ3靶向的釓類納米微粒進(jìn)行靶向成像,。整合素αvβ3是公認(rèn)的新生血管增殖的生物標(biāo)志,。
三、核素成像
1,、核素成像的應(yīng)用基礎(chǔ)
核素成像可用于在斑塊功能水平上定量檢測(cè)信息,，如代謝活性或者功能分析的表達(dá)水平。這種技術(shù)基于使用放射性同位素標(biāo)志物（一般是放射性示蹤劑）,，通過(guò)γ照相,、正電子發(fā)射斷層成像（PET）或單光子發(fā)射斷層成像等各種成像技術(shù)，將靶點(diǎn)上呈現(xiàn)標(biāo)志物的信號(hào)（熱點(diǎn)）,。
為了能獲取高質(zhì)量的影像,，放射性示蹤劑應(yīng)該具有從血液中快速清除的能力和良好的靶/背景信號(hào)比。這點(diǎn)很重要,，尤其是當(dāng)顯影靶點(diǎn)很小的時(shí)候,，如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,，高背景信號(hào)會(huì)降低影像質(zhì)量。因此,，應(yīng)用高靶點(diǎn)特異性的放射性示蹤劑變得相當(dāng)重要,。
核素成像具有較高的敏感性，但普遍空間分辨率欠佳,。隨著多模式成像系統(tǒng)的普及與發(fā)展,，如PET/CT或者PET/MR成像技術(shù)，他們有著更高的空間分辨率,，將有助于克服這個(gè)局限性,。
2、 ?核素成像的發(fā)展
有學(xué)者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體攝取的氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）,，為了改善這些生物標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)功能,，又制造了放射性同位素標(biāo)記的Ox-LDL。據(jù)觀察,，锝-99標(biāo)記的Ox-LDL定位于巨噬細(xì)胞的清道夫受體上,，具有從血液中快速清除的能力，且在發(fā)現(xiàn)有臨床癥狀的頸動(dòng)脈斑塊有高敏感性,。
锝-99標(biāo)記的Ox-LDL可以靶向聚集在葉酸受體上,，而葉酸受體只在活化的巨噬細(xì)胞上表達(dá)，以便區(qū)分活化和靜息的巨噬細(xì)胞,，從而可以精確地顯影不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化灶,。相比脂蛋白，多肽可以從血液中快速清除,，而且從理論上來(lái)說(shuō),，也可以使得識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化組織更加容易。然而,，它們至今仍沒(méi)有應(yīng)用在人身上,。
為了量化巨噬細(xì)胞的成分，在動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程如單核細(xì)胞聚集和泡沫細(xì)胞形成中的一種重要的分子—氨基丙二酸,，相比正常人的主動(dòng)脈,，在粥樣硬化的主動(dòng)脈中，被放射同位素標(biāo)記的單克隆抗體的攝取顯著增加,。然而,，減緩體內(nèi)血液中放射示蹤物的清除并不能使主動(dòng)脈粥樣斑塊得到更好的成像。
3,、PET-18F-FDG的應(yīng)用
相比分辨率為1.0-1.5cm的PET-CT成像,，PET-18F-FDG 成像的分辨率為4-5mm。Rudd等發(fā)布報(bào)告證實(shí)了18F-FDG PET這種非侵入性技術(shù)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中炎癥的成像的有效性（見圖5）,。
圖5左頸總動(dòng)脈粥樣硬化病灶FDG-MRI圖像,。A,、MRI黑血技術(shù)，箭頭指示頸動(dòng)脈斑塊,。B,、由于頸動(dòng)脈斑塊區(qū)域FDG攝取增加，疊加FDG-MRI圖像顯示熱點(diǎn)（箭頭所指）,。
18F-FDG PET成像事實(shí)上反映了血管的葡萄糖代謝的情況,，其被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥情況的替代性指標(biāo)。動(dòng)脈粥樣硬化（不合并糖尿?。﹦?dòng)物模型的臨床前研究證實(shí),，炎癥是信號(hào)的基礎(chǔ),，但并非始終如此,。因?yàn)楫?dāng)我們考慮到斑塊中所有細(xì)胞的葡萄糖代謝積累了18F-FDG，在斑塊中巨噬細(xì)胞相比其他細(xì)胞有更高的葡萄糖攝取量,，就變得不足為奇了,。
通過(guò)利用18F-FDG PET成像檢測(cè)18F-FDG的信號(hào)改變，不同抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的有效性得到了有效的評(píng)估,。盡管應(yīng)用FDG PET非侵入性地觀察伴有糖尿病的患者的炎癥水平是一個(gè)不錯(cuò)的選擇,，但是出現(xiàn)血糖水平升高的時(shí)候，血糖會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地使得細(xì)胞對(duì)18F-FDG的攝入減少,。
對(duì)于在糖尿病患者的臨床研究中使用18F-FDG PET,，無(wú)疑仍然存在局限性。目前的研究也正在調(diào)查18F-FDG PET量化動(dòng)脈炎癥以及DCE-MRI評(píng)估新生血管形成之間的聯(lián)系,。
Taqueti等也發(fā)現(xiàn),，隨著巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加，F(xiàn)DG PET信號(hào)也增加,，Ktrans值在富含巨噬細(xì)胞的斑塊中也增加,。也有報(bào)道指出，通過(guò)PET攝取18F-FDG評(píng)估炎癥和應(yīng)用DCE-MR成像評(píng)估斑塊灌注之間呈弱相關(guān),。而后者最可能的解釋在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的不同階段中斑塊炎癥和新生血管之間存在復(fù)雜的聯(lián)系,。
近期，PET-CT成像也用于檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化組織內(nèi)的鈣化情況,，因?yàn)樵絹?lái)越多的證據(jù)顯示,，不穩(wěn)定且代謝活性高的動(dòng)脈粥樣硬化組織鈣化活動(dòng)也比較活躍，而長(zhǎng)期存在的休眠狀態(tài)鈣化灶則沒(méi)有這種情況,。羥磷灰石是血管鈣化灶的主要結(jié)構(gòu)成分,在病變礦化的最早期和最活躍期沉積下來(lái),目前普遍認(rèn)為其與斑塊的炎癥和壞死相關(guān),。
因?yàn)榉诰w表面通過(guò)與羥基的離子交換進(jìn)入羥磷灰石，利用其優(yōu)勢(shì)使18F-NaF PET應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化鈣化的成像,。據(jù)觀察,，如果患者冠脈中18F-氟化鈉（NaF）活性增加,，提前發(fā)生心血管事件的概率可能增加，整體鈣化指數(shù)也會(huì)更高,。
在一個(gè)最新的前瞻性臨床試驗(yàn)中,，發(fā)現(xiàn)18F-NaF有局限性，心肌活性會(huì)影響冠脈18F-NaF攝取的定量分析,。然而,，在心肌梗死前患者頸動(dòng)脈斑塊破裂的所有位點(diǎn)可觀察到18F-NaF的攝取，而且18F-NaF的攝取情況與鈣化活性,、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),、細(xì)胞凋亡和壞死相關(guān)。
應(yīng)用血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查,，相比斑塊中無(wú)18F-NaF攝取的情況,，穩(wěn)定型心絞痛患者的斑塊中局部有18F-NaF攝取，其有著更多的高風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn),，如正性重塑,，微鈣化和壞死核心。這些發(fā)現(xiàn)突出了8F-NaF在分辨穩(wěn)定和不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化病變的潛在優(yōu)勢(shì),，特別是冠脈內(nèi)受限于心肌攝取的18F-FDG PET成像有著潛在的效益,。
然而，若想將此技術(shù)應(yīng)用于改善危險(xiǎn)分層方法,，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展,，指導(dǎo)治療干預(yù)，評(píng)估新的抗動(dòng)脈粥樣硬化治療療效,，還需要進(jìn)一步評(píng)估這種成像技術(shù),。
四、結(jié)論
在發(fā)達(dá)國(guó)家,，盡管針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的診斷與治療都已經(jīng)取得到巨大的進(jìn)步,，但仍是導(dǎo)致死亡和患病的主要原因。在過(guò)去的30年間,，我們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的思維方式也發(fā)生了很大的變化,，從把動(dòng)脈粥樣硬化組織單純地看做阻塞血管的脂質(zhì)圓柱體病變，到現(xiàn)在關(guān)注管腔狹窄之外的病變,。
新的成像技術(shù)使的我們可以順利地獲取功能成像結(jié)果,，以及在體內(nèi)顯微技術(shù)的支持下比以前獲取更多關(guān)于斑塊炎癥和新生血管形成的細(xì)節(jié)信息。它們不僅可以幫助檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化病變的病理變化,，還可以用于評(píng)估抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎癥藥物的有效性,。
每一種技術(shù)都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。
理想的情況是,，在盡可能少地表達(dá)組成性基因的情況下,，將治療藥物置入疾病特定的靶位上,，以阻礙和終止疾病進(jìn)展，所以在動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)展的早期,，即遠(yuǎn)在出現(xiàn)臨床癥狀之前,，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)行早期鑒定被當(dāng)做是功能、細(xì)胞核分子成像的最理想的目標(biāo),。
所以,，在未來(lái)的研究中，我們需要仔細(xì)地挑選合適的成像終點(diǎn)事件,，而不只是依賴需要大樣本的臨床預(yù)后研究,。
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