近期Nat Rev Cardiol發(fā)表了一篇心肌內出血的綜述文章，總結了心肌內出血的發(fā)現歷史,、診斷策略及治療手段,，文章要點總結如下,，其后為文章的詳細編譯,。
文章要點小結：
1. 盡管再灌注治療可以疏通心外膜血管,，但微血管功能的損傷和心肌的再灌注均可能引發(fā)心肌內出血,。
2. 這一主要不良事件與大面積梗死、不良左心室重構,、主要心血管事件和死亡相關,。
3. 盡管二十世紀六十年代人們就已經認識到心肌內出血現象，但其病理生理學機制至今未明,。
4. 冠狀動脈出現血栓性閉塞時,，缺血處內皮黏附蛋白和緊密連接蛋白產生間隙，導致再灌注時血細胞外溢進入心肌層,。
5. 未來預防或治療心肌內出血的策略會包括微血管保護或再灌注調節(jié),。
現有指南推薦，對急性心肌梗死（AMI）的患者應通過經皮冠狀動脈介入術（PCI）進行血運重建,，可有效降低死亡率,。然而，AMI患者中有很大一部分會發(fā)展為慢性心力衰竭,，主要原因是盡管心外膜的血管通暢了,，但患者的微血管功能和心肌灌注未能得到良好恢復，這種現象稱為“無復流”,。早期的病理學研究和臨床觀察認為無復流的原因在于微血管阻塞和不可逆的微血管損傷,，如今心肌內出血也被視為該過程的重要影響因素之一。
心肌內出血和缺血性卒中后發(fā)生的出血性轉化在病理生理學上存在一些相似之處。理解心肌內出血在無復流現象和心肌損傷中的作用對于發(fā)展AMI新治療策略而言至關重要。本文將綜述心肌內出血的發(fā)病機理和臨床相關問題,，并對診斷和未來治療策略進行討論,。
一、 出血位置的解剖分布
患者發(fā)生AMI時,，心肌壞死區(qū)域會以波陣面形式從心內膜下向心外膜擴展,，而心肌內出血位置的分布與心肌壞死區(qū)域的分布模式相似。從橫切面來看，梗死核心處可見心肌內出血,，靠近梗死區(qū)域外緣處心肌內出血逐步減少,，梗死區(qū)域外緣稱為梗死周邊區(qū),，核心與周邊區(qū)分界明顯（圖1）。
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圖1. 核心區(qū)與周邊區(qū)的組織病理學差異（200倍鏡）,。上方為核心區(qū)切片,，PTAH染色（左）可見水腫和收縮帶壞死，抗CD31染色（右）可見被破壞的微血管,。下圖為周邊區(qū)切片，PTAH染色（左）可見肉芽組織和中性粒細胞聚集，抗CD31染色（右）可見微血管完整,，有少量微血栓栓塞,。
在AMI發(fā)作后的慢性階段,，周邊區(qū)的變化非常重要,。與核心區(qū)不同的是,，周邊區(qū)沒有心肌內出血且微血管形態(tài)功能完好。2天內心室重構過程中,，炎癥細胞開始通過周邊區(qū)微血管大量涌入。周邊區(qū)紅細胞瘀滯和中性粒細胞聚集頻發(fā),，并隨再灌注時間的延遲而增加,。與梗死核心不同的是，周邊區(qū)仍有被挽救的可能,。
二,、 人體的心肌內出血
目前關于人體心肌內出血的尸檢研究結果很少，因為醫(yī)學的進步顯著降低了AMI患者在醫(yī)院內的死亡率,。并且,，由于絕大多數AMI患者的死因明確，人們對尸檢的興趣不大,。不過二十世紀80年代人們進行過許多尸檢研究,，這些研究以及后來的少量報告驗證了人體與動物的相似性：人體心肌內出血范圍也限定在壞死的梗死核心。
1. 溶栓時代
在二十世紀80年代再灌注治療引入前,，出血性梗死的報道較少,。當人們開始通過鏈激酶、尿激酶或重組組織纖溶酶原激活物進行溶栓之后,，大面積出血性梗死的發(fā)生率激增,。如果再灌注誘導的缺血性微血管損傷確實是心肌內出血的罪魁禍首，理論上講,，不進行再灌注治療就不會出現這一結局,。尸檢結果驗證了這一假設：未接受治療的AMI患者沒有發(fā)生心肌內出血。
對于進行溶栓治療的患者而言,，心肌內出血的發(fā)生率主要取決于血運重建的成功與否：血運重建失敗的患者心肌內出血的發(fā)生率明顯較低,。與治療前血管完全閉塞或再灌注成功的患者相比，血管部分閉塞或冠脈造影顯示再灌注失敗的患者較少發(fā)生心肌內出血和收縮帶壞死,。
如果同時進行溶栓和PCI治療,，患者會出現廣泛性的出血性壞死。一部分報告將心肌內出血歸罪于溶栓藥物的不良反應,，還有一部分報告認為可能與再灌注有關,?？上У氖牵藗冎筇煺娴匾詾?，如果不溶栓而只進行PCI也許可以很大程度上解決心肌內出血的問題,，而沒有興趣再深究心肌內出血的具體機制。
2. PCI時代
PCI術引入后的尸檢研究較少,，針對心肌內出血的報告匱乏,。不過，隨著PCI技術的進步和心臟MRI的發(fā)展,，人們得到了大量關于STEMI患者再灌注后心肌內出血的信息,。在不進行溶栓而直接PCI的患者中，仍有超過一半的患者出現心肌內出血,。血管造影顯示直接PCI成功的STEMI患者中,，心肌內出血與大面積梗死（高心肌酶水平）相關。
此外,，無論梗死面積如何,，發(fā)生心肌內出血的患者心臟功能較差，表現為左心室舒張末期容積和收縮末期容積增大和射血分數降低,。因此我們可以推斷,，心肌內出血與不良臨床結局和死亡率有關。現有證明直接PCI臨床結局優(yōu)于溶栓治療的隨機化對照研究中,，并沒有確定心肌內出血的發(fā)生率,，因此PCI或溶栓治療是否與心肌內出血發(fā)生率的升高有關仍有待研究。
三,、 影像學診斷
1. 簡介
一旦建立起再灌注，微循環(huán)損傷就會引發(fā)心肌內出血,。但該階段出現的少量紅細胞很難觀察到,，因此需要采用其他手段評估心肌內出血的風險，如微循環(huán)功能檢測（包括血管造影參數）,、冠脈內血流血壓檢測和心肌聲學造影,。然而，這些手段主要檢測的是微血管灌注,，而非出血,。
再灌注后的第一周中，檢測心肌內出血的“金標準”手段是心臟MRI,，已有研究確證MRI可特異性地檢測心肌內出血,。MRI的各種序列（T1，T2和T2*）均可用于心肌內出血的評估,，并與組織病理學結果一致,。其中T2和T2*序列應用最廣,，因為它們在探測心肌內出血中的診斷價值高于T1序列。
紅細胞脫氧后,，血紅蛋白逐步分解為氧化血紅蛋白和脫氧血紅蛋白,，最終轉化為甲基血紅蛋白，這些分解產物在心臟MRI上會產生不同強度的信號,，因此我們可以通過心臟MRI對心肌內出血進行成像觀察,，這些圖像具有時間依賴性和序列依賴性。T2序列最適合檢測脫氧血紅蛋白,，T1序列最適合檢測甲基血紅蛋白,。
紅細胞脫氧后細胞膜裂解，血清鐵蛋白和血鐵黃蛋白暴露,。治療后前4周可通過T2加權像或T2*加權像可檢測到鐵沉積,。然而，急性期的心肌水腫導致分辨率較低,，T2序列難以特異性描繪出低信號核心,，而在很多患者中，T2*序列本身存在的一些問題也限制了其對心肌內出血的定量,。
心臟MRI中T2*序列可能最適合用于檢測心肌內出血,，雖然技術仍有一定局限性，高通濾光片處理可以克服一部分的技術問題,，并能改善MRI對血鐵黃蛋白的檢測敏感度,，高通濾波片還可對心肌內出血程度進行定量，可用于監(jiān)測藥物療效,。
2. 微血管梗死
在約一半的STEMI患者中,，釓劑增強心臟MRI顯示，高增強核心可見低增強區(qū)域,，可能是無復流導致的微血管阻塞,。這些不同的區(qū)域表現為兩種不同的實體，因為在T2加權心臟MRI下,，微血管阻塞的患者不一定會有心肌內出血,，相反，心肌內出血的患者在釓劑增強MRI下一般都會出現微血管阻塞,。
不過,，一項同時納入人和豬的研究數據中，我們發(fā)現T2加權成像結果與延遲釓劑增強心臟MRI結果一致,，心肌內出血和微血管阻塞的位置分布驚人地相似,，組織病理學研究也驗證了這一點。
不同成像方式下兩個區(qū)域的不一致性也許是心肌內出血不同顯示技術造成的,。在釓增強心臟MRI中,，對比度洗脫（contrast washout） 用于確定心肌內出血區(qū)域,，而T2加權心臟MRI是使心肌和血流的特征可視化。另一種解釋是,，釓增強心臟MRI對微血管阻塞這種小區(qū)域的成像特異性較低,，而T2加權的心臟MRI只能檢測較大區(qū)域到心肌內出血。
由于多項研究的釓增強心臟MRI都發(fā)現,，圖像中顯示的微血管阻塞區(qū)域都出現微血管損壞,，因此心肌內出血也可視為嚴重心肌損傷的標志之一。
臨床實踐發(fā)現,，微血管阻塞和心肌內出血均與不良臨床結局高度相關,，包括肌鈣蛋白I水平升高、心肌梗死溶栓試驗血流分級降低,、左心室射血分數降低及主要不良心臟事件發(fā)生率升高,。最終，如果在釓增強心臟MRI中聯合T2和T2*序列進行成像,，我們可以區(qū)分并描繪出心肌的四個特定區(qū)域：水腫,、心肌內出血、梗死組織和微血管損傷（圖2）,。
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圖2. 心臟MRI下心肌內出血,。a，T2加權的心臟MRI中,，低信號周邊區(qū)為水腫區(qū)域（白色箭頭）,，其內側的高信號核心為心肌內出血位置（黑色箭頭）。b,，T2*加權的心臟MRI中,，心肌內出血區(qū)域（黑色箭頭）更加清晰可辨，但對水腫區(qū)域（白色箭頭）分辨率不夠,。c,，釓增強心臟MRI中，低密度核心顯示的是微血管損傷區(qū)域（黃色箭頭）,，高密度周邊區(qū)顯示的是所有梗死區(qū)域（白線區(qū)域），其周邊清晰的低密度區(qū)域為存活的心?。?）,。
四、 出血風險預測
目前尚沒有一個特定基線參數能夠準確預測心肌內出血的發(fā)生,。不過,，已有證據表明，左前降支梗死,、心肌梗死溶栓試驗血流分級較低,、入院時血糖水平過高及ST段回落時間過長都與心肌內出血風險升高有關,。此外，側支循環(huán)的程度也與心肌內出血的發(fā)展有關——冠脈側支循環(huán)較好的患者對受損心肌的血供較好,。不同患者的側支循環(huán)程度異質性很大,，此外，冠脈血管的解剖學差異也可能是心肌內出血程度不同的原因,。
心肌內出血的患者體內一些心肌生物標志物水平會顯著升高,，如肌酸激酶峰值、肌酸激酶同工酶和B型鈉尿肽水平,，不過這些指標并不能準確預測PCI術后心肌內出血的發(fā)生率,。如前所述，微血管功能障礙會升高心肌內出血的風險,。而代謝綜合征或吸煙對心肌內出血的影響仍有爭議,，還需要進一步研究。
五,、 與腦梗死的相似性
與AMI相似,，急性腦梗死也應及時接受再灌注治療，靜脈注射組織纖溶酶原激活物,、尿激酶或鏈激酶,。如果在缺血3h后才開始治療，約30%患者的最初缺血性事件會發(fā)生出血性轉化,，這一現象與發(fā)病率和死亡率相關,。出現大面積梗死、腦中動脈近端阻塞,、再灌注延遲（梗死>6h）和缺少側支循環(huán)的患者較可能出現腦梗死,。這些癥狀與AMI后心肌內出血發(fā)展特征相一致，因為對冠脈側支循環(huán)不好的患者,，心肌內出血最常發(fā)生于心室前壁嚴重梗死的位置,。
目前主流觀點認為再灌注治療時出血性轉化的主要原因。腦動脈梗死時發(fā)生的血管痙攣可能會導致血栓遷移到血管遠端,，再灌注時導致遠端血管缺血和出血,。如果缺血狀態(tài)改變血液的凝集功能，那么也可能會引發(fā)出血,。
六,、 治療靶點
盡管針對再灌注介導心肌損傷的臨床前研究結果喜人，但這些結果在臨床實踐的應用轉化卻令人大失所望,。服用抗炎藥物并未能改善患者癥狀,，甚至會出現惡化，可能是因為梗死區(qū)域炎癥細胞涌入發(fā)生較晚,。
出血過程中較早出現的是內皮損傷,，這點也許可以解釋為何缺血預適應和后適應,、低溫和高濃度氧氣可以減少最終梗死面積。雖然這些手段能夠降低心肌內出血的風險還不清楚,，不過保護微血管免受再灌注損傷也許可以阻止紅細胞的溢出,，從而減少心肌細胞的損傷。
1. 微血管保護
1.1內皮
缺血刺激下,，內皮會釋放一系列細胞因子,，影響鈣黏蛋白－5活性的穩(wěn)定性，從而導致微血管滲漏,。靶向VEGF或血管生成素－2可以預防細胞因子對鈣黏蛋白－5活性的影響,，從而預防心肌內出血。
在心肌梗死和腦梗死的大鼠體內研究證明,，心肌再灌注之前或之后,，Src-激酶抑制劑——血管生成素相關蛋白4或者酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼（可預防VEGF誘導的滲漏）具有良好療效。血管生成素相關蛋白4可減輕血管滲漏程度,，并降低無復流的程度,。
大鼠中，心肌梗死后梗死區(qū)域血管生成素－2濃度升高,，而周邊區(qū)濃度降低,。血管生成素－1治療可減輕血管滲漏和心肌壞死程度，并保護心臟功能,。不過該治療在臨床中的療效仍有待驗證,。
1.2 基底膜
腦梗死和心肌梗死的患者一旦發(fā)生再灌注，MMP活性上調,。MMP家族蛋白,，特別是MMP9，可以降解血管基底膜,，導致血管內物質外溢,。在腦梗死和心肌梗死的動物模型中，抑制MMP9可以降低出血風險,?？梢酝ㄟ^在再灌注前去除血液中的白細胞或是利用MMP9抑制劑（如阿托伐他汀、依達拉奉,、褪黑素二甲胺四環(huán)素和利莫那班）抑制MMP9,。
臨床報道抑制MMP9后患者臨床結局有所改善，并且可能在再灌注早期采用藥物抑制MMP9療效更好,，但具體在臨床上的應用范圍仍有待研究。目前有臨床II期試驗正在評估格列本脲在患者中的安全性,。
1.3 周皮細胞
在基底膜中,，周細胞支撐微血管并與內皮密切相互作用,。除了對細胞增殖的影響外，周細胞還能控制血流,，并可能與VEGF誘導的血管滲漏相關,，由血小板衍生生長因子信號通路介導。周細胞損失與視網膜出血相關,，已有研究顯示周細胞死亡和周細胞收縮導致的毛細血管收縮可能是腦部血管無復流的原因之一,。因此，控制周細胞收縮也許可以預防血管滲漏并減少心肌內出血風險,。
2. 再灌注策略
2.1 缺血適應
在實驗模型中,，與無預適應的再灌注相比，逐步再灌注,、間歇性阻塞甚至永久性再阻塞均與梗死面積減少有關,。遠端缺血預適應是指，在冠脈再灌注建立之前,，讓遠端血管床交替發(fā)生缺血和再灌注,，周期往復，建立預適應,。最常用的方法是用血壓表套袖對上肢進行反復加壓和放氣,。
另一種可行手段是，PCI術后對罪犯血管進行反復的缺血和再灌注,，即缺血后適應,。人們進行了多項試驗研究遠端預適應和后適應的作用，但結果并不一致,。研究的主要臨床終點一般是心臟酶類生物標志物和心臟MRI顯示的微血管情況,。有一項研究顯示，缺血后適應對心肌內出血的發(fā)生率沒有顯著影響,。
2.2 血壓調節(jié)
維持低血壓除了能夠讓再灌注血流逐步進入冠脈外,，還可減輕CABG術后患者的心肌內出血和內皮細胞腫脹程度。目前已有多種缺血-再灌注模型顯示,，再灌注時血壓較高的動物心肌內出血發(fā)生率顯著高于血壓較低的動物,。既然猜測再灌注會造成微血管損傷，那么低血壓應當可以減輕微血管的損傷,。
幾項實驗性研究發(fā)現,，鈣拮抗劑地爾硫卓和血管擴張藥硝化甘油可以縮小梗死面積，甲氧胺治療可以減少內皮損傷,，并降低心肌內出血風險,。此外，通過高劑量鈣拮抗劑、β阻滯劑或ACE抑制劑治療大幅降低血壓也能顯著縮小最終的梗死面積,。
2.3 抗血小板療法
對于STEMI患者的急救護理,，臨床指南建議對患者進行圍手術期雙聯抗血小板治療，并考慮維持糖蛋白IIb/IIIa抑制劑治療,。不過值得注意的是,，這些藥物會大幅降低血小板的反應性以避免血栓的形成，因此可能會升高出血的風險,。急救時,，低血小板反應性可能有利于縮小梗死的面積，但也可能促進心肌內出血的發(fā)生,。
PCI后,，心肌內出血的患者血小板聚集少于未出血患者，而再灌注前沒有這種現象,。據此推測,，過度抗血小板治療可能與心肌內出血的發(fā)生有關。在豬模型上的研究也支持這一推測：冠脈內聯合比伐盧定和糖蛋白IIb/IIa抑制劑治療引發(fā)的心肌內出血發(fā)生率顯著高于比伐盧定單獨治療,。
在缺血性轉化時,，組織纖溶酶原激活物會破壞血腦屏障的完整性，并誘導出血,，因此,，也可能增加內源性血小板來源生長因子的表達，確實我們在卒中后發(fā)生缺血性轉化的患者身上也觀察到了這一現象,。該作用可導致血小板來源生長因子受體α的體外激活,。實驗性研究顯示，利用伊馬替尼抑制血小板來源生長因子通路可降低卒中后缺血性轉化的風險,。
七,、 臨床適應癥
目前AMI的主流治療策略主要集中于利用PCI進行血運重建，并輔以血小板抑制劑和抗凝藥物治療以縮小梗死面積,。心肌細胞對缺血的敏感性高于內皮,。因此早期再灌注可以在內皮尚未受損時挽救心肌細胞，而較晚的再灌注可能會導致血細胞外溢到壞死的心肌中,，患者受益降低甚至缺失,。
此外，抗凝和抗血小板治療的過度應用有可能會增加心肌內出血的嚴重程度,。因此,，我們需要發(fā)展新的藥物治療手段保護微血管或調整再灌注建立的過程，避免微血管損傷并降低心肌內出血的風險,。
八,、 結語
心肌內出血的起因是嚴重缺血引發(fā)微血管損傷后的再灌注治療,，主要表現為內皮細胞腫脹，內皮層出現縫隙,。受損微血管發(fā)生 再灌注時,，會出現血細胞外溢，損傷心肌細胞,，并最終導致心臟重塑不良。
目前有幾種干預治療也許可以減弱心肌內出血的損害：1. 逐步再灌注取代突然再灌注,；2. 預適應以避免內皮損傷,；3. 降血壓和抗血小板等藥物治療手段。微血管保護方面未來有前景的靶點包括基底膜蛋白MMP-9和血管通透性因子（如VEGF和血管生成素2）,。此外,，缺血性卒中后出血性轉化與心肌內出血之間存在高度相似性，這點提示這兩方面的研究也許可以相輔相成,，從而發(fā)展出新型的治療方式,。
