近期Nature Review. Cardiology發(fā)表綜述,，詳細(xì)分析了冠狀動脈微血管功能障礙機(jī)制和功能評估。200年前認(rèn)為心外膜冠脈冠脈阻塞病變是心絞痛的發(fā)病機(jī)制,，100年前認(rèn)為血栓急性阻塞心外膜冠脈是急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制,，近20年冠脈微循環(huán)功能障礙對于心肌缺血的影響越來越受到各方重視。
直徑小于300um的冠脈微血管,，不能通過影像學(xué)檢查評估?，F(xiàn)今一系列侵入性和非侵入性的檢查通過一系列的參數(shù)來評價冠脈微血管的功能，各有優(yōu)劣,。這些方法包括多普勒衍生冠脈血流速度測量,、心肌血流量和血流儲備的評估和計算、通過冠狀動脈導(dǎo)管測量微循環(huán)阻力指數(shù)等,。這些方法的出現(xiàn)標(biāo)志著臨床醫(yī)生對冠狀動脈微血管功能障礙造成心肌缺血的機(jī)制了解越來清楚,。
一、冠狀動脈血管解剖基礎(chǔ)
冠狀動脈按照功能分類可以分成三部分（圖1）,。
圖1
直徑500um-5mm的傳導(dǎo)性動脈主要是容積性功能,，血管阻力很小。心臟收縮期時,，心外膜冠脈擴(kuò)張,，血管彈性可以增加25%的血液容量。這些彈性勢能在心臟舒張期時將冠脈內(nèi)的血液注入心肌間開放的血管腔內(nèi),。直徑在100–500μm的稱前微動脈,。前微動脈隨著流量和壓力變化舒縮的能力最強(qiáng)，主要功能是控制到達(dá)微動脈的血流和血壓,。微動脈特征性功能為代謝產(chǎn)物依賴的血管舒張,，以保證血流量與心肌的耗氧量相匹配，微動脈前后血壓差值最大,。
1950年以后逐漸研究清楚微動脈對于心肌灌注的重要性,，有研究證據(jù)表明疑診為冠心病的患者中，51%的男性和54%的女性存在冠脈微循環(huán)障礙,，和多種不良結(jié)局都有關(guān)聯(lián),。
二、冠狀動脈微血管功能障礙有多種發(fā)病機(jī)理：
（1）沒有心肌病和冠狀動脈微循環(huán)阻塞：①微血管重構(gòu)②內(nèi)皮功能障礙③平滑肌功能障礙,。
（2）有心肌病,，沒有冠脈微循環(huán)阻塞：①微血管重構(gòu)②平滑肌功能障礙③外部壓迫④舒張期的灌注事件減少（肌間壓力上升或者組織水腫加重）⑤血管壁滲透⑥血管稀疏⑦血管周圍纖維化。
（3）冠脈微循環(huán)阻塞：①內(nèi)皮功能障礙②平滑肌功能障礙③管腔阻塞（微栓塞）,。
（4）醫(yī)源性：①管腔阻塞（斑塊或者機(jī)化纖維造成栓塞）②植物神經(jīng)功能紊亂,。
盡管很多病的機(jī)制并不單一,，但是其中一種機(jī)制起主導(dǎo)作用，微循環(huán)發(fā)生適應(yīng)性的變化,，而這些病理生理變化導(dǎo)致心肌耗氧和結(jié)構(gòu)的變化,。
肥厚型心肌病和高血壓的冠脈微循環(huán)障礙主要是體現(xiàn)在血管結(jié)構(gòu)異常。在這兩種情況下,，可以觀察到壁間冠狀動脈重塑不良的形態(tài)特征性改變,，主要表現(xiàn)為管壁中膜的增厚（主要是平滑肌的肥厚和膠原沉積）和不同程度的內(nèi)膜增厚（圖2）。但是肥厚性心肌病較高血壓的病變更嚴(yán)重,。兩者都是彌漫性的細(xì)小動脈重構(gòu),，這些細(xì)小血管彌漫至全部左室。當(dāng)然冠脈結(jié)構(gòu)異常也表現(xiàn)在其他臨床情況,，上已總結(jié),。
圖2：肌間動脈分為3層：最內(nèi)層是內(nèi)膜單層上皮和內(nèi)膜組織，內(nèi)膜組織由纖細(xì)的結(jié)蹄組織圍繞內(nèi)彈力膜組成,；中層是由平滑肌纖維環(huán)繞而成,，通過中層的平滑肌收縮和舒張來控制血管的管徑和阻力，最外層是外膜,，也是結(jié)蹄組織組成,。
肥厚性心肌病和高血壓患者，肌間動脈的重構(gòu)表現(xiàn)為中層增厚,，增厚的原因是平滑肌肥厚和膠原蛋白的沉積,。解剖上的改變會影響冠脈的功能，影響冠脈血流儲備,。冠脈微循環(huán)障礙的機(jī)制主要是微血管的損傷性擴(kuò)張或者損傷性收縮或者兩者結(jié)合所致（圖3）,。
圖3注解：冠脈微循環(huán)障礙內(nèi)皮依賴和非依賴機(jī)制因素圖解。受損傷的血管擴(kuò)張可能由于糖尿病,、肥胖,、吸煙和其他危害血管內(nèi)皮的內(nèi)皮依賴性機(jī)制有關(guān)，也可能和血管內(nèi)皮的NO抵抗使循環(huán)中GMP下降的非內(nèi)皮依賴性機(jī)制有關(guān),。
來自少數(shù)有關(guān)人類心肌缺血的研究發(fā)現(xiàn),，冠脈內(nèi)注射高劑量的神經(jīng)肽Y或乙酰膽堿可造成微血管收縮。現(xiàn)在有客觀證據(jù)表明,，這些藥物足以引發(fā)冠脈正?；颊咝赝窗Y狀，但是不引起心外膜冠脈變化,。
許多因素可以影響微循環(huán)的功能：如心率增加、舒張時間縮短,、低血壓和左心室心肌收縮力的變化,，這些因素在評估微血管功能時都要加以考慮。心動周期中，收縮和舒張過程中心肌內(nèi)和心室內(nèi)的壓力的生理變化導(dǎo)致冠狀動脈血流量的變化（圖4）,。
圖4注解：收縮期和舒張期肌間血管內(nèi)外壓力示意圖,。正常的冠狀動脈灌注壓等于主動脈壓和左室舒張壓或中心靜脈壓的差值。
考慮到血流灌注主要發(fā)生在舒張期,，這一時期的變化對心肌灌注的影響巨大,。此外，收縮期的變化也會產(chǎn)生一定的影響,，比如原發(fā)性或者繼發(fā)性心室肥厚的患者對心肌灌注影響很大,。
三、冠脈微循環(huán)的評估
目前沒有技術(shù)手段可以直接測量人體內(nèi)的微循環(huán)壓力,。冠脈微循環(huán)可以通過間接地非侵入性方法評估,，這些參數(shù)在正常情況下和冠脈微循環(huán)相關(guān)性很強(qiáng)。下面我們介紹一下相關(guān)的手段,。
1）冠脈血流儲備（CFR）
冠脈血流速度（CSFV,，cm/s）和冠脈血流量（CBF,ml/ml）都是用于測量外膜冠脈的指標(biāo)，和MBF一起推演出冠脈血流儲備（CFR）,，冠脈血流擔(dān)負(fù)著為心肌供氧的任務(wù),。當(dāng)氧需增加或在神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)和藥物作用下，冠狀動脈會發(fā)生擴(kuò)張,，冠脈血流從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài),。這種冠脈血流增加的能力被稱作冠狀動脈血流儲備（Coronary Flow?Reserve，CFR）,。
正常情況下,，冠脈血流可以增加3倍以上。在壓力和氧需發(fā)生改變的情況下冠脈可以通過自我調(diào)節(jié)使基礎(chǔ)血流保持穩(wěn)定狀態(tài),。在一定的生理性壓力范圍內(nèi),，灌注壓可以變化，但冠脈血流保持不變,。當(dāng)心外膜冠脈存在著限制血流的病變時,，遠(yuǎn)端的微血管擴(kuò)張以維持靜息狀態(tài)下的基礎(chǔ)血流。
當(dāng)管腔狹窄到一定程度后,，可以使冠脈儲備和自我調(diào)節(jié)喪失,，因而導(dǎo)致了靜息狀態(tài)下冠脈血流的降低。此外,，左室肥厚,、心肌缺血和糖尿病等可以影響到微循環(huán)阻力，即便冠脈心外膜血管沒有狹窄,，也使冠脈儲備降低,。因此,，CFR受心外膜冠脈狹窄程度和微循環(huán)功能的雙重影響。
盡管CFR對臨床指導(dǎo)意義很強(qiáng),，比如CFR<2.0可以判定患者冠脈微循環(huán)障礙,，但是我們?nèi)匀灰紤]性別、年齡的影響,。此外,，靜息時刻的MBF和心功能線性相關(guān)，CFR受心肌代謝,、舒張時間和血壓的影響,。因此，比較不同的患者時,，相對靜息MBF需要考慮心臟額外做功,，尤其是收縮壓和心率，相對CFR是具有狹窄的冠脈的最大血流和正常冠脈的最大血流之比,，其正常值為0.8至1.0,。
rCFR不受血壓和心率的影響。但是rCFR也具有一定的局限性,，rCFR測定的前提是各部分心肌的微循環(huán)功能必須是一致的,。
2）壓力評估
CFR的理想計算是在冠脈管徑舒張最大化實現(xiàn)的，不考慮血管收縮的影響,。通過非內(nèi)皮依賴的手段,，比如血管擴(kuò)張劑（例如腺苷、雙嘧達(dá)莫,、瑞加德松）可以使血管擴(kuò)張到接近最大管徑和充血狀態(tài),，這些手段已經(jīng)在臨床應(yīng)用，而且已經(jīng)有相應(yīng)的臨床結(jié)果報道,。盡管大部分血管擴(kuò)張劑一般通過靜脈給藥,，但是目前已經(jīng)實現(xiàn)腺苷冠脈內(nèi)給藥，這樣測量CFR更為科學(xué),。
采用多普勒導(dǎo)絲測定CFR,，多普勒導(dǎo)絲頭端具有能發(fā)射和接受超聲波的晶體。多普勒信號發(fā)射頻率和到達(dá)移動的紅細(xì)胞的反射頻率之間存在差異,，即多普勒頻移,。通過頻移可以計算血流速度。理想的多普勒頻譜信號在每個心動周期中呈現(xiàn)致密的,、易重復(fù)的,、規(guī)則的包絡(luò)線。連續(xù)記錄基線平均峰值流速（APV）并存貯,。通過冠脈內(nèi)注射藥物后誘發(fā)充血反應(yīng),，獲得最大充血狀態(tài)下APV,。其與基線APV之比即為CFR,。這種無創(chuàng)性檢查可重復(fù)性好,，安全可信，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,。
靜脈滴注交感神經(jīng)激動劑多巴酚丁胺增加心臟做功,，常常用來診斷冠心病患者的心肌缺血。但是多巴酚丁胺的作用不如血管擴(kuò)張劑強(qiáng)烈,，因此多巴酚丁胺并不是測量CFR的理想藥物,。增加運動量同樣能夠增加心臟做功，和多巴酚丁胺一樣的局限性,，而且身體的運動會影響PET和MRI的成像,。血管擴(kuò)張劑（例如腺苷、雙嘧達(dá)莫,、瑞加德松）的使用相較于運動可以標(biāo)準(zhǔn)化,，而且簡單的多。
一些研究證據(jù)表明,，最大血管擴(kuò)張時的測得的MBF比一般情況下測得的CFR提供更多的信息,。例如原發(fā)性心肌病的患者，測得的MBF比一般情況下測得的CFR更有價值,。冷壓力試驗,，也可以結(jié)合PET，評估作用于內(nèi)皮的依賴性冠狀血管擴(kuò)張藥的性能,?；颊唠p臂浸入冷水中90-120s，冷水刺激使血壓升高,、心率增快,，減少微循環(huán)的血流。冷壓力試驗可以鑒別使用血管擴(kuò)張藥物時,，血管內(nèi)皮功能正常與否,。
四、目前常見的非侵入性微循環(huán)評價方法
1）經(jīng)胸多普勒超聲心動圖：經(jīng)胸冠脈血流顯像技術(shù)作為一種新技術(shù),，具有無創(chuàng),、簡便、安全和可重復(fù)評價CFVR等特點,。該方法不受心臟負(fù)荷和形狀的影響,，利用腺苷達(dá)到最大充血擴(kuò)張狀態(tài)，為檢測CFVR并評價冠脈微循環(huán)損害提供有效工具,。目前有研究表明經(jīng)胸冠脈血流顯像是準(zhǔn)確有效測量HCM冠脈血流的方法,，可以很好的評價冠脈血流儲備,。導(dǎo)致HCM患者CFR減低的原因是冠狀動脈小血管結(jié)構(gòu)的改變使其擴(kuò)張能力減低。
2）心肌對比超聲心動圖：心肌造影超聲心動圖是一項較新技術(shù),。血管內(nèi)注射的微小氣泡,，如其直徑小得足夠通過冠狀動脈微循環(huán)時，則如同紅細(xì)胞流動,，滯留在血管內(nèi)空間,，使心肌產(chǎn)生無回聲區(qū)，根據(jù)心肌無回聲區(qū)的存在與否及其范圍來評價心臟冠狀動脈微循環(huán)狀況,。
3）PET：PET評價MBF具有無創(chuàng),、簡便、安全和真實可靠等特點,。左心室腔心肌放射性示蹤劑吸收時間曲線如圖5所示,。
圖5注解：a注射放射性示蹤劑之后左室腔、右室腔,、心肌組織吸收時間曲線,；b心臟的短軸放射顯影；c心臟MRI動態(tài)血池顯像,。
這些時間曲線擬合方程提供了MBF的準(zhǔn)確性,。目前最新的PET已經(jīng)可以提供3D的資料，PET最大的優(yōu)點是同時提供結(jié)構(gòu)和功能的變化,。我們基于此可以判斷患者病變的主要原因是基于結(jié)構(gòu)還是功能受損,。目前相關(guān)的研究比較有代表性的是，高血壓患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑后的療效的評估,，見圖6,。
圖6注解：a圖顯示血管組織學(xué)變化，上圖是服用安慰劑后的組織學(xué)變化,，下圖是服用藥物的阻滯染色結(jié)果,；b圖顯示安慰劑組和藥物組冠狀動脈的內(nèi)側(cè)區(qū)域灌注面積的比較；c圖顯示安慰劑組和藥物組最大冠脈血流的對比,。
六,、常見心內(nèi)科疾病冠脈微循環(huán)的研究進(jìn)展
1）二型糖尿病：近期幾項關(guān)于2型糖尿病的研究中,，葡萄糖耐受不良的嚴(yán)重程度,、血管損傷、胰島素抵抗均為CMD的進(jìn)展與惡化的獨立危險因素,。研究表明冠狀動脈微循環(huán)功能障礙與心臟或全因死亡率相關(guān),，無論是否是糖尿病患者,這為風(fēng)險分層提供了新的因素。糖尿病患者如果CFR正常，則心臟死亡率很低,；如果CFR不正常,，則心臟死亡率很高。這種結(jié)果可能和灌注障礙有關(guān),。
2）脂質(zhì)代謝異常：研究表明冠脈正常且無癥狀的高膽固血癥患者CFR降低,。但是CFR降低并不和膽固醇水平相關(guān)，而是和LDL水平相關(guān),。
3）吸煙：吸煙釋放自由基和助氧化劑,，導(dǎo)致炎癥和氧化損傷內(nèi)皮，可導(dǎo)致CFR降低,可通過PET驗證,。
4）主動脈狹窄：收縮期左心室阻力增加，使得左心室收縮力增強(qiáng)以提高跨瓣壓力階差,，維持靜息時正常的心排血量,，如此逐漸引起左心室肥厚，導(dǎo)致左心室舒張期順應(yīng)性下降,，舒張末期壓力升高,，心排血量減少，進(jìn)而冠脈的血流量也減少,，微循環(huán)灌注不足,。
