近期Nature Review. Cardiology發(fā)表綜述,，詳細(xì)分析了冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙機(jī)制和功能評(píng)估,。200年前認(rèn)為心外膜冠脈冠脈阻塞病變是心絞痛的發(fā)病機(jī)制，100年前認(rèn)為血栓急性阻塞心外膜冠脈是急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制,，近20年冠脈微循環(huán)功能障礙對(duì)于心肌缺血的影響越來(lái)越受到各方重視,。
直徑小于300um的冠脈微血管，不能通過(guò)影像學(xué)檢查評(píng)估?，F(xiàn)今一系列侵入性和非侵入性的檢查通過(guò)一系列的參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)冠脈微血管的功能,，各有優(yōu)劣。這些方法包括多普勒衍生冠脈血流速度測(cè)量,、心肌血流量和血流儲(chǔ)備的評(píng)估和計(jì)算,、通過(guò)冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管測(cè)量微循環(huán)阻力指數(shù)等。這些方法的出現(xiàn)標(biāo)志著臨床醫(yī)生對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙造成心肌缺血的機(jī)制了解越來(lái)清楚。
一,、冠狀動(dòng)脈血管解剖基礎(chǔ)
冠狀動(dòng)脈按照功能分類可以分成三部分（圖1）,。
圖1
直徑500um-5mm的傳導(dǎo)性動(dòng)脈主要是容積性功能，血管阻力很小,。心臟收縮期時(shí),，心外膜冠脈擴(kuò)張，血管彈性可以增加25%的血液容量,。這些彈性勢(shì)能在心臟舒張期時(shí)將冠脈內(nèi)的血液注入心肌間開(kāi)放的血管腔內(nèi),。直徑在100–500μm的稱前微動(dòng)脈。前微動(dòng)脈隨著流量和壓力變化舒縮的能力最強(qiáng),，主要功能是控制到達(dá)微動(dòng)脈的血流和血壓,。微動(dòng)脈特征性功能為代謝產(chǎn)物依賴的血管舒張，以保證血流量與心肌的耗氧量相匹配,，微動(dòng)脈前后血壓差值最大,。
1950年以后逐漸研究清楚微動(dòng)脈對(duì)于心肌灌注的重要性，有研究證據(jù)表明疑診為冠心病的患者中,，51%的男性和54%的女性存在冠脈微循環(huán)障礙,，和多種不良結(jié)局都有關(guān)聯(lián)。
二,、冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙有多種發(fā)病機(jī)理：
（1）沒(méi)有心肌病和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻塞：①微血管重構(gòu)②內(nèi)皮功能障礙③平滑肌功能障礙,。
（2）有心肌病，沒(méi)有冠脈微循環(huán)阻塞：①微血管重構(gòu)②平滑肌功能障礙③外部壓迫④舒張期的灌注事件減少（肌間壓力上升或者組織水腫加重）⑤血管壁滲透⑥血管稀疏⑦血管周圍纖維化,。
（3）冠脈微循環(huán)阻塞：①內(nèi)皮功能障礙②平滑肌功能障礙③管腔阻塞（微栓塞）,。
（4）醫(yī)源性：①管腔阻塞（斑塊或者機(jī)化纖維造成栓塞）②植物神經(jīng)功能紊亂。
盡管很多病的機(jī)制并不單一,，但是其中一種機(jī)制起主導(dǎo)作用,，微循環(huán)發(fā)生適應(yīng)性的變化，而這些病理生理變化導(dǎo)致心肌耗氧和結(jié)構(gòu)的變化,。
肥厚型心肌病和高血壓的冠脈微循環(huán)障礙主要是體現(xiàn)在血管結(jié)構(gòu)異常,。在這兩種情況下，可以觀察到壁間冠狀動(dòng)脈重塑不良的形態(tài)特征性改變,，主要表現(xiàn)為管壁中膜的增厚（主要是平滑肌的肥厚和膠原沉積）和不同程度的內(nèi)膜增厚（圖2）,。但是肥厚性心肌病較高血壓的病變更嚴(yán)重。兩者都是彌漫性的細(xì)小動(dòng)脈重構(gòu),，這些細(xì)小血管彌漫至全部左室,。當(dāng)然冠脈結(jié)構(gòu)異常也表現(xiàn)在其他臨床情況，上已總結(jié),。
圖2：肌間動(dòng)脈分為3層：最內(nèi)層是內(nèi)膜單層上皮和內(nèi)膜組織,，內(nèi)膜組織由纖細(xì)的結(jié)蹄組織圍繞內(nèi)彈力膜組成,；中層是由平滑肌纖維環(huán)繞而成，通過(guò)中層的平滑肌收縮和舒張來(lái)控制血管的管徑和阻力,，最外層是外膜,，也是結(jié)蹄組織組成。
肥厚性心肌病和高血壓患者,，肌間動(dòng)脈的重構(gòu)表現(xiàn)為中層增厚,，增厚的原因是平滑肌肥厚和膠原蛋白的沉積。解剖上的改變會(huì)影響冠脈的功能,，影響冠脈血流儲(chǔ)備,。冠脈微循環(huán)障礙的機(jī)制主要是微血管的損傷性擴(kuò)張或者損傷性收縮或者兩者結(jié)合所致（圖3）。
圖3注解：冠脈微循環(huán)障礙內(nèi)皮依賴和非依賴機(jī)制因素圖解,。受損傷的血管擴(kuò)張可能由于糖尿病,、肥胖、吸煙和其他危害血管內(nèi)皮的內(nèi)皮依賴性機(jī)制有關(guān),，也可能和血管內(nèi)皮的NO抵抗使循環(huán)中GMP下降的非內(nèi)皮依賴性機(jī)制有關(guān),。
來(lái)自少數(shù)有關(guān)人類心肌缺血的研究發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)注射高劑量的神經(jīng)肽Y或乙酰膽堿可造成微血管收縮?，F(xiàn)在有客觀證據(jù)表明,，這些藥物足以引發(fā)冠脈正常患者胸痛癥狀,，但是不引起心外膜冠脈變化,。
許多因素可以影響微循環(huán)的功能：如心率增加、舒張時(shí)間縮短,、低血壓和左心室心肌收縮力的變化,，這些因素在評(píng)估微血管功能時(shí)都要加以考慮。心動(dòng)周期中,，收縮和舒張過(guò)程中心肌內(nèi)和心室內(nèi)的壓力的生理變化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流量的變化（圖4）,。
圖4注解：收縮期和舒張期肌間血管內(nèi)外壓力示意圖。正常的冠狀動(dòng)脈灌注壓等于主動(dòng)脈壓和左室舒張壓或中心靜脈壓的差值,。
考慮到血流灌注主要發(fā)生在舒張期，這一時(shí)期的變化對(duì)心肌灌注的影響巨大,。此外,，收縮期的變化也會(huì)產(chǎn)生一定的影響，比如原發(fā)性或者繼發(fā)性心室肥厚的患者對(duì)心肌灌注影響很大,。
三,、冠脈微循環(huán)的評(píng)估
目前沒(méi)有技術(shù)手段可以直接測(cè)量人體內(nèi)的微循環(huán)壓力。冠脈微循環(huán)可以通過(guò)間接地非侵入性方法評(píng)估,，這些參數(shù)在正常情況下和冠脈微循環(huán)相關(guān)性很強(qiáng),。下面我們介紹一下相關(guān)的手段,。
1）冠脈血流儲(chǔ)備（CFR）
冠脈血流速度（CSFV，cm/s）和冠脈血流量（CBF,ml/ml）都是用于測(cè)量外膜冠脈的指標(biāo),，和MBF一起推演出冠脈血流儲(chǔ)備（CFR）,，冠脈血流擔(dān)負(fù)著為心肌供氧的任務(wù)。當(dāng)氧需增加或在神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)和藥物作用下,，冠狀動(dòng)脈會(huì)發(fā)生擴(kuò)張,，冠脈血流從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài)。這種冠脈血流增加的能力被稱作冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（Coronary Flow?Reserve,，CFR）,。
正常情況下，冠脈血流可以增加3倍以上,。在壓力和氧需發(fā)生改變的情況下冠脈可以通過(guò)自我調(diào)節(jié)使基礎(chǔ)血流保持穩(wěn)定狀態(tài),。在一定的生理性壓力范圍內(nèi)，灌注壓可以變化,，但冠脈血流保持不變,。當(dāng)心外膜冠脈存在著限制血流的病變時(shí)，遠(yuǎn)端的微血管擴(kuò)張以維持靜息狀態(tài)下的基礎(chǔ)血流,。
當(dāng)管腔狹窄到一定程度后,，可以使冠脈儲(chǔ)備和自我調(diào)節(jié)喪失，因而導(dǎo)致了靜息狀態(tài)下冠脈血流的降低,。此外,，左室肥厚、心肌缺血和糖尿病等可以影響到微循環(huán)阻力,，即便冠脈心外膜血管沒(méi)有狹窄,，也使冠脈儲(chǔ)備降低。因此,，CFR受心外膜冠脈狹窄程度和微循環(huán)功能的雙重影響,。
盡管CFR對(duì)臨床指導(dǎo)意義很強(qiáng)，比如CFR<2.0可以判定患者冠脈微循環(huán)障礙,，但是我們?nèi)匀灰紤]性別,、年齡的影響。此外,，靜息時(shí)刻的MBF和心功能線性相關(guān),，CFR受心肌代謝、舒張時(shí)間和血壓的影響,。因此,，比較不同的患者時(shí)，相對(duì)靜息MBF需要考慮心臟額外做功,，尤其是收縮壓和心率,，相對(duì)CFR是具有狹窄的冠脈的最大血流和正常冠脈的最大血流之比,，其正常值為0.8至1.0。
rCFR不受血壓和心率的影響,。但是rCFR也具有一定的局限性,，rCFR測(cè)定的前提是各部分心肌的微循環(huán)功能必須是一致的。
2）壓力評(píng)估
CFR的理想計(jì)算是在冠脈管徑舒張最大化實(shí)現(xiàn)的,，不考慮血管收縮的影響,。通過(guò)非內(nèi)皮依賴的手段，比如血管擴(kuò)張劑（例如腺苷,、雙嘧達(dá)莫,、瑞加德松）可以使血管擴(kuò)張到接近最大管徑和充血狀態(tài)，這些手段已經(jīng)在臨床應(yīng)用,，而且已經(jīng)有相應(yīng)的臨床結(jié)果報(bào)道,。盡管大部分血管擴(kuò)張劑一般通過(guò)靜脈給藥，但是目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)腺苷冠脈內(nèi)給藥,，這樣測(cè)量CFR更為科學(xué),。
采用多普勒導(dǎo)絲測(cè)定CFR，多普勒導(dǎo)絲頭端具有能發(fā)射和接受超聲波的晶體,。多普勒信號(hào)發(fā)射頻率和到達(dá)移動(dòng)的紅細(xì)胞的反射頻率之間存在差異,，即多普勒頻移。通過(guò)頻移可以計(jì)算血流速度,。理想的多普勒頻譜信號(hào)在每個(gè)心動(dòng)周期中呈現(xiàn)致密的,、易重復(fù)的、規(guī)則的包絡(luò)線,。連續(xù)記錄基線平均峰值流速（APV）并存貯,。通過(guò)冠脈內(nèi)注射藥物后誘發(fā)充血反應(yīng)，獲得最大充血狀態(tài)下APV,。其與基線APV之比即為CFR,。這種無(wú)創(chuàng)性檢查可重復(fù)性好，安全可信,，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,。
靜脈滴注交感神經(jīng)激動(dòng)劑多巴酚丁胺增加心臟做功，常常用來(lái)診斷冠心病患者的心肌缺血,。但是多巴酚丁胺的作用不如血管擴(kuò)張劑強(qiáng)烈,，因此多巴酚丁胺并不是測(cè)量CFR的理想藥物。增加運(yùn)動(dòng)量同樣能夠增加心臟做功,，和多巴酚丁胺一樣的局限性，而且身體的運(yùn)動(dòng)會(huì)影響PET和MRI的成像,。血管擴(kuò)張劑（例如腺苷,、雙嘧達(dá)莫,、瑞加德松）的使用相較于運(yùn)動(dòng)可以標(biāo)準(zhǔn)化，而且簡(jiǎn)單的多,。
一些研究證據(jù)表明,，最大血管擴(kuò)張時(shí)的測(cè)得的MBF比一般情況下測(cè)得的CFR提供更多的信息。例如原發(fā)性心肌病的患者,，測(cè)得的MBF比一般情況下測(cè)得的CFR更有價(jià)值,。冷壓力試驗(yàn)，也可以結(jié)合PET,，評(píng)估作用于內(nèi)皮的依賴性冠狀血管擴(kuò)張藥的性能,。患者雙臂浸入冷水中90-120s,，冷水刺激使血壓升高,、心率增快，減少微循環(huán)的血流,。冷壓力試驗(yàn)可以鑒別使用血管擴(kuò)張藥物時(shí),，血管內(nèi)皮功能正常與否。
四,、目前常見(jiàn)的非侵入性微循環(huán)評(píng)價(jià)方法
1）經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖：經(jīng)胸冠脈血流顯像技術(shù)作為一種新技術(shù),，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便,、安全和可重復(fù)評(píng)價(jià)CFVR等特點(diǎn),。該方法不受心臟負(fù)荷和形狀的影響，利用腺苷達(dá)到最大充血擴(kuò)張狀態(tài),，為檢測(cè)CFVR并評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)損害提供有效工具,。目前有研究表明經(jīng)胸冠脈血流顯像是準(zhǔn)確有效測(cè)量HCM冠脈血流的方法，可以很好的評(píng)價(jià)冠脈血流儲(chǔ)備,。導(dǎo)致HCM患者CFR減低的原因是冠狀動(dòng)脈小血管結(jié)構(gòu)的改變使其擴(kuò)張能力減低,。
2）心肌對(duì)比超聲心動(dòng)圖：心肌造影超聲心動(dòng)圖是一項(xiàng)較新技術(shù)。血管內(nèi)注射的微小氣泡,，如其直徑小得足夠通過(guò)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)時(shí),，則如同紅細(xì)胞流動(dòng)，滯留在血管內(nèi)空間,，使心肌產(chǎn)生無(wú)回聲區(qū),，根據(jù)心肌無(wú)回聲區(qū)的存在與否及其范圍來(lái)評(píng)價(jià)心臟冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀況。
3）PET：PET評(píng)價(jià)MBF具有無(wú)創(chuàng),、簡(jiǎn)便,、安全和真實(shí)可靠等特點(diǎn)。左心室腔心肌放射性示蹤劑吸收時(shí)間曲線如圖5所示,。
圖5注解：a注射放射性示蹤劑之后左室腔,、右室腔,、心肌組織吸收時(shí)間曲線；b心臟的短軸放射顯影,；c心臟MRI動(dòng)態(tài)血池顯像,。
這些時(shí)間曲線擬合方程提供了MBF的準(zhǔn)確性。目前最新的PET已經(jīng)可以提供3D的資料,，PET最大的優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)提供結(jié)構(gòu)和功能的變化,。我們基于此可以判斷患者病變的主要原因是基于結(jié)構(gòu)還是功能受損。目前相關(guān)的研究比較有代表性的是,，高血壓患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑后的療效的評(píng)估,，見(jiàn)圖6。
圖6注解：a圖顯示血管組織學(xué)變化,，上圖是服用安慰劑后的組織學(xué)變化,，下圖是服用藥物的阻滯染色結(jié)果；b圖顯示安慰劑組和藥物組冠狀動(dòng)脈的內(nèi)側(cè)區(qū)域灌注面積的比較,；c圖顯示安慰劑組和藥物組最大冠脈血流的對(duì)比,。
六、常見(jiàn)心內(nèi)科疾病冠脈微循環(huán)的研究進(jìn)展
1）二型糖尿?。航趲醉?xiàng)關(guān)于2型糖尿病的研究中,，葡萄糖耐受不良的嚴(yán)重程度、血管損傷,、胰島素抵抗均為CMD的進(jìn)展與惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。研究表明冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙與心臟或全因死亡率相關(guān)，無(wú)論是否是糖尿病患者,這為風(fēng)險(xiǎn)分層提供了新的因素,。糖尿病患者如果CFR正常,，則心臟死亡率很低；如果CFR不正常,，則心臟死亡率很高,。這種結(jié)果可能和灌注障礙有關(guān)。
2）脂質(zhì)代謝異常：研究表明冠脈正常且無(wú)癥狀的高膽固血癥患者CFR降低,。但是CFR降低并不和膽固醇水平相關(guān),，而是和LDL水平相關(guān)。
3）吸煙：吸煙釋放自由基和助氧化劑,，導(dǎo)致炎癥和氧化損傷內(nèi)皮,，可導(dǎo)致CFR降低,可通過(guò)PET驗(yàn)證。
4）主動(dòng)脈狹窄：收縮期左心室阻力增加,，使得左心室收縮力增強(qiáng)以提高跨瓣壓力階差,，維持靜息時(shí)正常的心排血量，如此逐漸引起左心室肥厚，導(dǎo)致左心室舒張期順應(yīng)性下降,，舒張末期壓力升高,，心排血量減少，進(jìn)而冠脈的血流量也減少,，微循環(huán)灌注不足。
