近期，來自德國慕尼黑大學(xué)的 Byrne RA 教授等就支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)再狹窄進(jìn)行綜述,，全文發(fā)表在 Eur Heart J 上,。
隨著藥物和技術(shù)的革新，圍手術(shù)期抗栓治療,、新一代抗血小板藥物,、新型藥物洗脫支架的使用，短期到中期內(nèi)支架植入患者預(yù)后明顯提高,。但目前仍存在支架失敗的風(fēng)險,，包括支架內(nèi)血栓形成（ST）和支架內(nèi)再狹窄（ISR）,。目前研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率 1 年內(nèi)< 1%,，隨后每年的發(fā)生率約為 0.2%～0.4%,。支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率約為 5%。
支架內(nèi)血栓形成（ST）是指尸體解剖可發(fā)現(xiàn)或既往植入的支架上新形成造影明確的支架血栓,。在臨床上可表現(xiàn)為心臟性猝死,，急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛等。對支架內(nèi)血栓形成患者進(jìn)行血栓抽吸,，發(fā)現(xiàn)該類患者為混合血栓且包含多種炎癥成分,，包括大量血小板、破裂的纖維蛋白,、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,。
支架內(nèi)血栓形成的分類主要根據(jù)初始支架植入時間進(jìn)行：早期支架內(nèi)血栓形成是指支架植入 30 天內(nèi)發(fā)生血栓；遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成是血栓形成發(fā)生在支架植入 30 天后,。早期支架內(nèi)血栓形成較遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成更為常見,。
隨著新一代藥物洗脫支架和抗栓藥物的使用，早期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率明顯下降,。除此之外,，有研究表明藥物洗脫支架植入后 9-12 月內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓形成的幾率僅為 0.61%，且總體 3 年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險從 3.0% 下降到 1.5%,。
支架內(nèi)血栓形成
早期支架內(nèi)血栓形成
支架大小不合適,、植入部位血管受損、TIMI 血流受損,、支架損傷近端或遠(yuǎn)端殘余狹窄均是支架內(nèi)血栓形成的危險因素,。除此之外左室收縮功能減退、ADP 拮抗劑治療失敗也會增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險,。早期中斷抗血小板治療（支架植入后 30 天內(nèi)）是發(fā)生支架內(nèi)血栓形成的重要因素。
遺傳藥理學(xué)檢測可早期區(qū)分氯吡格雷藥物代謝障礙的患者,，其次有研究表明支架內(nèi)血栓形成與抗血小板藥物抵抗存在一定關(guān)系,。雖然遺傳藥理學(xué)檢測及血小板功能檢測能早期區(qū)分支架內(nèi)血栓形成高危患者,，但是并無臨床證據(jù)支持后期修正治療方案能減少支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率,。
盡管早期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率與器械裝置并無明顯的關(guān)系，裸金屬支架的早期支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率還是比藥物洗脫支架相對較高,。事實上,，多聚物涂層支架可以通過提高支架與血液之間的相互作用減少急性促凝性。
遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成
通常植入支架的技術(shù)失誤與早發(fā)支架內(nèi)血栓形成相關(guān),，但是在遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成中,，仍舊可觀察到高估狹窄程度或者低估血管直徑而導(dǎo)致支架直徑選擇不當(dāng)?shù)那闆r,。除此之外，在支架內(nèi)血栓形成患者中也觀察到支架植入部位不當(dāng),。同樣,，左室收縮功能受損和糖尿病均會增加遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險。ADP 拮抗劑治療失敗也會增加遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險,。
另外,，支架類型在遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成中起到至關(guān)重要的作用。早在 2006 年就有研究發(fā)現(xiàn)早期藥物洗脫支架會增加支架內(nèi)血栓形成發(fā)生風(fēng)險,，隨后大量的臨床證據(jù)表明西羅莫司和紫杉醇涂層支架可增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險,，可能機(jī)制與遲發(fā)動脈修復(fù)、內(nèi)皮損傷,、持續(xù)性纖維蛋白沉積,、以及持續(xù)血管壁炎癥相關(guān)。盡管當(dāng)中因素多樣,，早期多聚物涂層藥物洗脫支架引起的炎癥反應(yīng)在遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成中起至關(guān)重要的作用,。
新一代的藥物洗脫支架通過使用更薄的的支架支桿、更合適的多聚物涂層以及減少西羅莫司相似物藥物涂層量從而改善這些問題,。
臨床表現(xiàn)和治療方案
支架內(nèi)血栓形成是臨床上較嚴(yán)重的并發(fā)癥,，甚至可引發(fā)血栓形成段的抬高型心肌梗死，死亡率可高達(dá) 20%-40%,，臨床常用解決方案是進(jìn)行血栓抽吸和球囊擴(kuò)張,。
雙聯(lián)抗血小板治療和支架內(nèi)血栓形成的預(yù)防
PCI 術(shù)后適當(dāng)雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的關(guān)鍵因素。研究表明在裸支架植入患者,，雙抗治療明顯優(yōu)于抗凝治療,。針對 雙抗治療，目前專家建議治療時間至少 12 月,；DES 植入后需根據(jù)個體進(jìn)行調(diào)整更為具體的 雙抗治療,。研究發(fā)現(xiàn)延遲 雙聯(lián)抗血小板治療并不會減少缺血不良事件，但是會增加大出血事件的發(fā)生率,。
近期一項大型臨床研究對比延遲 雙聯(lián)抗血小板治療（30 個月）與標(biāo)準(zhǔn) 雙抗治療（12 個月）臨床效果發(fā)現(xiàn),，前者可明顯減少支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率和總體心臟事件，但同時也增加了大出血的發(fā)生率,。
預(yù)防缺血與出血事件之間存在矛盾,，這要求臨床醫(yī)師在臨床工作中需對患者進(jìn)行個體化治療。普遍的 雙抗治療時間窗為 6 個月到 30 個月,。
除此之外研究表明,，逐漸減少氯吡格雷用量與突然終止氯吡格雷治療之間并無存在明顯差異。在新一代的支架中可能服用 DAPT < 6 個月仍是安全的,。但是并不常規(guī)推薦 雙抗治療< 6 個月,。在減少支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率上,，ADP 受體拮抗劑優(yōu)于氯吡格雷。但是 ADP 受體拮抗劑目前僅推薦合并急性冠脈綜合征患者使用,。同時,，經(jīng)靜脈 ADP 受體拮抗劑可以減少支架植入后急性期支架內(nèi)血栓形成形成。
支架內(nèi)再狹窄（ISR）
與球囊擴(kuò)張相比,，支架植入可增加血管損傷風(fēng)險,，從而使得植入段內(nèi)膜增生。這是裸支架植入后引起支架內(nèi)再狹窄的主要原因,。PCI 術(shù)后血管壁損傷引起相關(guān)炎癥反應(yīng),，促使成纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制,。這包括 5 步：急性或亞急性斑塊脫落,；血管壁彈性回縮；血管重塑,；內(nèi)膜增生,；支架內(nèi)動脈粥樣硬化。
血管造影發(fā)現(xiàn)植入支架后管腔直徑再次狹窄 > 50% 可定義為支架內(nèi)再狹窄,。血管內(nèi)成像可提供三維影像,，如若發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)管腔之間狹窄> 75% 則提示支架內(nèi)再狹窄。除此之外,，支架內(nèi)再狹窄還包括伴隨需要再次治療的臨床癥狀如缺血癥狀發(fā)作,。
裸支架造成支架內(nèi)再狹窄的病理過程主要是造成內(nèi)膜增生，大量平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加,。而藥物洗脫支架的病理特點主要是內(nèi)膜增生和相對較少的平滑肌細(xì)胞,。同時在藥物洗脫支架再狹窄中，新生動脈粥樣硬化反而更為常見,。
OCT 檢查中,，裸支架主要表現(xiàn)為高容量性同源信號，而藥物洗脫支架再狹窄則表現(xiàn)為同源組織占據(jù)主導(dǎo)地位,。
發(fā)生率
研究表明,，植入裸金屬支架發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險為 30%，而植入藥物洗脫支架后發(fā)生率可降至 15% 以下,。在藥物洗脫支架中,，金屬支架植入后 6 個月時內(nèi)膜增殖達(dá)到最高峰,，隨后可能保持原來的狀態(tài)或者發(fā)生消退,。
在藥物洗脫支架中，管腔狹窄主要發(fā)生在術(shù)后 6 至 8 個月的時間窗內(nèi)以及 2 年以后,。這可能是跟動脈內(nèi)皮延遲愈合相關(guān),。除此之外,，研究也表明藥物洗脫支架相關(guān)的暫時性再狹窄可能較 BMS 更易清除。
危險因素
支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生對 PCI 術(shù)后長期預(yù)后影響極大,。早期藥物洗脫支架相關(guān)的再狹窄危險因素是跟血管管腔大小,、狹窄后管腔直徑、DES 類型相關(guān),。
植入相對較薄的支架支桿可減少管壁損傷,，從而減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。另外較小的管腔直徑,、支架整體長度,、損傷處形態(tài)學(xué)、糖尿病史,、既往搭橋手術(shù)病史均是再狹窄的獨立危險因素,。減少支架內(nèi)再狹窄的關(guān)鍵就是在植入支架操作時需謹(jǐn)小慎微且植入最為合適的 DES。而炎癥因子可否作為支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測因子目前仍存在爭議,。CRP 基礎(chǔ)水平并不能反應(yīng)再狹窄情況,，而 CRP 的動態(tài)變化過程與再狹窄存在一定關(guān)聯(lián)。
治療方法
支架內(nèi)再狹窄可能與復(fù)發(fā)的穩(wěn)定性心絞痛相關(guān),，約有三分之一的患者表現(xiàn)心肌梗死或者不穩(wěn)定性心絞痛,。且約有 20% 的患者可能存在急性心肌酶陽性。絕大多數(shù)患者需要再次行介入治療,，最有效的辦法就是重新植入新一代的藥物洗脫支架或者藥物涂層球囊,。
新生動脈粥樣硬化
新生動脈粥樣硬化是指支架內(nèi)新發(fā)動脈粥樣硬化斑塊，這個過程包括三個步驟：早期泡沫化的巨噬細(xì)胞浸潤,；持續(xù)性斑塊形成,；壞死脂質(zhì)核心形成。
盡管在 BMS 支架中也可觀察到這種情況,，但是在藥物洗脫支架中發(fā)生更早,，且比例更高。在藥物洗脫支架患者中可在植入 2 月后觀察到泡沫化的巨噬細(xì)胞浸潤,，而在 BMS 中則在 2 年后才觀察到,。
在正常內(nèi)皮細(xì)胞屏障下，動脈壁可避免脂質(zhì)沉積,。然而藥物洗脫支架可引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損,，導(dǎo)致延遲內(nèi)皮愈合，使得傾向形成新生動脈粥樣硬化,。
隨著 OCT 運用越來越廣泛,，該檢查手段可以監(jiān)測支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化的情況，以及是否合并有壞死脂質(zhì)核心和斑塊破裂或者斑塊受損。
發(fā)展：生物可吸收支架
生物可吸收支架（BRS）是 PCI 治療史上的一次革新,。BRS 指的是植入后的支架自行分解,，從而消除發(fā)生支架內(nèi)血栓形成和再狹窄的風(fēng)險。除此之外,，還有其他的益處,，如恢復(fù)支架植入段血管的收縮功能、增加管腔直徑,，從而進(jìn)一步減少心絞痛負(fù)擔(dān),。
目前很多的臨床研究表明，BRS 在短期隨訪內(nèi)其臨床效果是令人滿意的,，再狹窄發(fā)生率明顯降低,。在 6-12 月內(nèi) BRS 發(fā)生支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險相對藥物洗脫支架支架較高。但是絕大多數(shù)都發(fā)生在支架植入術(shù)后 30 天,，說明這與術(shù)者水平相關(guān),。盡管 BRS 是支架史上創(chuàng)新性的突破，但其植入操作過程較復(fù)雜,，且存在早期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生風(fēng)險,。
前景
最近 25-30 年內(nèi)冠脈支架和抗血小板治療均取得巨大進(jìn)展，但還面臨其它問題,。有研究表明,，在隨訪短期時間（3 年內(nèi)），不少患者冠脈中非植入支架段粥樣硬化進(jìn)展很快,，并且成為再次 MI 的犯罪部位,。這也提示即使在進(jìn)一步生活方式及藥物干預(yù)后，仍可存在安全隱患,。除此之外 ,，PCSK9 抑制劑可做為新型的降脂藥物。
