一般來說,，造成肺動脈高壓（PAH）的病因有兩個：肺血管收縮與肺動脈重塑。肺高血壓（PH）的定義是肺動脈壓＞25mmHg,，PAH指的是前毛細(xì)血管肺高血壓,，即肺動脈壓＞25mmHg，而肺動脈閉塞壓或左心房壓正常,。
一,、從藥物到手術(shù)
在兒童患者群體，肺動脈高壓是一類重要的致病及致死因素,。在過去的二十年中,，兒童PAH治療顯著改善了患兒生存率情況，但距治愈這個目標(biāo)尚有距離,。
1.藥物方案需斟酌
現(xiàn)在的成人PAH藥物治療主要作用于三條藥理通路,，分別為內(nèi)皮功能、一氧化氮相關(guān)通路及前列腺素,，其給藥途徑有四種,，分別為吸入、靜脈注射,、口服及皮下注射,。但是這些方案僅有少數(shù)適用于PAH兒童患者，而且現(xiàn)在的兒童PAH治療幾乎完全依靠經(jīng)驗,，臨床對照試驗證據(jù)匱乏,。
盡管如此，我們可以根據(jù)現(xiàn)行的國際指南,，結(jié)合肺高血壓咨詢中心全面,、仔細(xì)的數(shù)據(jù)分析，從紛亂的治療中甄別合理的方案或內(nèi)容,。
2.手術(shù)治療顯奇效
近年來興起的外科手術(shù)及介入術(shù)或稱為PAH治療的潛在性治愈方案,。這些手術(shù)方案原來是用來緩解PAH或PH患者由于左心疾病而出現(xiàn)的癥狀,。而先心病的手術(shù)治療經(jīng)驗積累提高了這些手術(shù)效果，這很大程度歸功于艾森曼格綜合征的治療經(jīng)驗,，該病是PAH的一種疾病進展后形式,。
通過借鑒艾森曼格綜合征手術(shù)治療經(jīng)驗，研究者改進了手術(shù)方案,，改善了PAH兒童患者術(shù)后的右心室狀況,，而且大大減少了PAH兒童患者的肺移植需求率。
二,、藥物治療回顧與展望
1. 鈣通道阻滯劑需檢測輔助
2013第五屆肺動脈高壓年會報告指出,，除了歐洲應(yīng)用的西地那非之外，現(xiàn)在所有PAH治療藥物在兒童PAH治療方面都是未被臨床試驗認(rèn)可的,。專家組指出現(xiàn)有的兒童PAH藥物治療過于依靠經(jīng)驗,，而且強調(diào)在兒童PAH藥物治療前應(yīng)進行血流動力學(xué)檢測及急性血管反應(yīng)試驗（AVT）。
根據(jù)最新指南,，如果患者AVT檢測達(dá)標(biāo),，鈣通道阻滯劑依然是特發(fā)性PAH或家族型PAH兒童患者的備藥物。評價PAH兒童患者心室或血管水平無非限制性分流的AVT標(biāo)準(zhǔn)為患兒平均肺動脈壓降幅≥20%,，且無心指數(shù)降低,。
不難看出，研究者對于鈣通道阻滯劑的PAH兒童患者適用性存在爭議,，但是AVT檢測可輔助鈣通道阻滯劑等單藥物治療,，即對于AVT陽性兒童患者，可使用鈣通道阻滯劑,；對于AVT陰性兒童患者,，若患者PAH高危，應(yīng)考慮聯(lián)用其他方案,，若PAH低危,，可考慮包括鈣通道阻滯劑在內(nèi)的單藥物治療。
2.PAH特異性藥物面面觀
（1）內(nèi)皮素受體拮抗藥
作為一個可以同時拮抗內(nèi)皮素受體A與B的藥物,，波生坦已被臨床試驗證實可有效治療成人PAH,。最近十年的報告研究及回顧性觀察研究顯示波生坦或可以同樣有效安全的應(yīng)用于兒童患者。需要指出的是,，對于任何服用波生坦的患者，應(yīng)在服藥期間每月檢測肝功能,。
安倍生坦可以特異性拮抗內(nèi)皮素受體A,，初步研究顯示該藥在PAH兒童患者可以取得類似于成人患者的療效，且安全性尚可,。
因肝毒性問題,，PAH兒童患者不宜服用西他塞坦,。
（2）磷酸二酯酶5抑制劑
綽號 “偉哥”的西地那非是一類可以通過口服有效抑制磷酸二酯酶5型，達(dá)到血管舒張和抗增殖效果的藥物,。臨床試驗已證實西地那非可以有效治療成人重度PAH,，STARTS系列試驗試圖將西地那非的治療適用范圍拓寬至PAH兒童患者。
雖然西地那非可以改善PAH兒童患者癥狀,，但是其高劑量會導(dǎo)致死亡率風(fēng)險升高,，因此，如果必須使用此藥,，現(xiàn)在比較傾向于中低劑量治療方案,。
有趣的是，由于磷酸二酯酶5型在肥大的右心室呈高表達(dá),，西地那非在治療PAH中還有緩解右心肥大的療效,，這點在多項試驗得到了證實。研究者下一步將驗證西地那非靜脈給藥治療PAH及術(shù)后心臟病的可能性,。
同為磷酸二酯酶5抑制劑,，他達(dá)拉非拮抗作用時間比西地那非更長，且在2009年就得到美國FDA批準(zhǔn)用于成人PAH治療,。試驗初步證實PAH兒童患者可考慮他達(dá)拉非治療,，其優(yōu)勢是每天服藥次數(shù)少。
更重要的是,，研究者指出,，對于低危且AVT陰性的PAH兒童患者，若單用磷酸二酯酶5抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗藥不能緩和其癥狀,，可將兩藥聯(lián)用達(dá)到理想療效,。
（3）前列腺素類藥物
環(huán)前列腺素在血管內(nèi)皮細(xì)胞中有較高的表達(dá)水平，而且具有血管舒張功能,，因此,，使用前列腺素類藥物可以治療PAH。
依前列醇是一類合成型環(huán)前列腺素,，具有較短的半衰期,。對于特發(fā)性PAH患者，采用中心靜脈導(dǎo)管方式依前列醇治療可顯著改善其癥狀,。該藥物室溫穩(wěn)定時間僅8小時,，需冷藏。
伊洛前列素是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的環(huán)前列腺素類似物,，服藥方式多樣,，包括靜注、口服及吸入等,。已證實伊洛前列素吸入治療可有效改善PAH成人患者病情,。
曲前列環(huán)素是依前列醇的的三環(huán)聯(lián)苯胺類似物,，室溫下較依前列醇更穩(wěn)定，半衰期更長,。這些特點使得曲前列環(huán)素可以經(jīng)靜脈和皮下途徑給藥,。已證實曲前列環(huán)素治療可有效改善PAH成人患者病情。
在前列腺素類藥物PAH成人患者的治療基礎(chǔ)上,，研究者嘗試PAH兒童患者前列腺素類藥物的治療方案,，給藥方式為吸入。由于缺乏試驗證據(jù),，該方案現(xiàn)在僅作為內(nèi)皮素受體拮抗藥或磷酸二酯酶5抑制劑的序貫聯(lián)合治療方案,。
研究者指出由于兒童患者對于吸入式療法缺乏依從性，下一步應(yīng)探索PAH兒童患者前列腺素類藥物靜脈或皮下注射的可行性,。
3.PAH藥物新進展
除了上述已使用或初步開展臨床試驗的PAH藥物外,，PAH新藥物也可能加入兒童患者的未來治療方案。
馬西替坦（Macitentan）是一種基于波生坦的改良藥物,，其藥物作用更強,，藥物相互作用更弱，且肝毒性較低,。
瑞司瓜特（Riociguat）為PAH新型治療口服藥物,，該藥物可以促進內(nèi)源性一氧化氮合成，兼具間接激活鳥苷酸環(huán)化酶的作用,。
伊馬替尼（imatinib）是一種抗增殖藥物,，以酪氨酸激酶為靶點治療慢性粒細(xì)胞白血病。研究顯示該藥具有血小板源生長因子受體抑制作用,，或可治療PAH,。
Selexipag為新型口服選擇性環(huán)前列腺素受體受體激動劑，該藥物的優(yōu)勢在于選擇性激動作用可以大大減少此類藥物的胃腸道副作用,。初步研究已經(jīng)證實該藥物可以有效治療成人患者的PAH病情,。
β受體阻滯劑最近也被提上了PAH兒童患者治療的日程，這主要是由于PAH常出現(xiàn)右室收縮持續(xù)時間縮短,，伴有舒張時限縮短,、舒張充盈收縮，而且這種現(xiàn)象隨著心率加快而更顯著,。而β受體阻滯劑似乎是改善該癥狀的藥物候選之一,，只是還要關(guān)注該藥的負(fù)性肌力作用。
骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞注射療法已被證實具有良好的PAH治療前景,，或成為治愈該疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。
三、介入及手術(shù)治療概述
盡管藥物治療可以緩解PAH兒童患者病情，但是有很多患者由于疾病進展過快而出現(xiàn)顯著右心衰竭,，此時藥物治療緩不濟急。因此,，介入及手術(shù)治療方案應(yīng)運而生,。上以述及，PAH疾病的介入及手術(shù)治療靈感來自艾森曼格綜合征,。
1.房間隔造口術(shù)
房間隔造口術(shù)是一種用以緩解進展性肺高血壓患者病情或右心衰竭病情的姑息性介入手術(shù),，房間隔造口術(shù)已成為WHO心功能Ⅲ到Ⅳ級且有藥物治療史患者復(fù)發(fā)暈厥時的指南推薦方案，而且該介入手術(shù)可作為患者在等待心肺移植前的姑息性橋接治療,。
該術(shù)通過人工房間隔造口,，可形成右向左分流，減少患者右心壓力,，緩解右心負(fù)荷,，同時左心輸入量增加。雖然該術(shù)不能改變患者肺部血流動力學(xué),，但是可以降低交感神經(jīng)過度活躍,。除此之外，房間隔造口術(shù)可長期緩解患者癥狀,，穩(wěn)定患者血壓水平,，改善組織氧供情況。
雖然研究證實房間隔造口術(shù)可以改善多個年齡段（含兒童）特發(fā)性PAH患者生存率,，但是該手術(shù)具有一定的風(fēng)險性,。手術(shù)死亡率高風(fēng)險因素包括平均右心房壓力＞20mmHg，左室舒張末壓＞18mmHg,，靜息動脈血氧飽和度＜90%,，肺循環(huán)阻力指數(shù)＞55 Wood units·m2。
因此,，現(xiàn)指南對于房間隔造口術(shù)的禁忌指征包括右心房壓力＞20mmHg,，室內(nèi)靜息動脈血氧飽和度＜90%，其主要顧慮為在這些條件下患者低血氧癥風(fēng)險升高,。
需要指出的是,，若患者右心房壓力顯著升高，其血流動力學(xué)反應(yīng)明顯不同,，因此,，部分右心房壓力升高的患者或可接受房間隔造口術(shù)，右心房壓力升高應(yīng)視為一項相對禁忌癥,。同時術(shù)者應(yīng)準(zhǔn)備心房封堵工具應(yīng)對患者出現(xiàn)動脈血氧飽和度降低的情況,。
2.波茨分流術(shù)（Potts shunt）
波茨分流術(shù)是一種用以緩解特發(fā)性PAH兒童患者癥狀的手術(shù)方式，且被認(rèn)為是一種肺移植的替代治療策略。該手術(shù)需在左肺動脈與降主動脈之間建立連接,，從而形成右向左分流,。
在臨床治療中，與房間隔造口術(shù)相比,，波茨分流術(shù)具有一定的優(yōu)勢,。首先，波茨分流術(shù)為冠脈系統(tǒng)及中心神經(jīng)系統(tǒng)提供了高血氧飽和度的血供,，而代價僅僅是下肢血氧飽和度降低,。而且，與房間隔層面的手術(shù)相比,，波茨分流術(shù)造成致死反常栓塞的風(fēng)險更低,。
另外，波茨分流術(shù)在血流動力學(xué)方面也具有優(yōu)勢,，手術(shù)不僅減輕了右心室收縮負(fù)荷,，而且也緩解了部分右心室舒張不良，進而改善了左心室功能,。波茨分流術(shù)后應(yīng)注意關(guān)注患者的下肢血氧飽和度降低情況,，避免心肌與腦部缺血。
最后,，波茨分流術(shù)是少有的幾個推薦應(yīng)用于PAH兒童患者的手術(shù)方案,，而且不推薦在PAH成人患者推廣。
波茨分流術(shù)近幾年在手術(shù)技術(shù)方面的突破較多,，如利用導(dǎo)管技術(shù)構(gòu)建人工分流及分流人工血管內(nèi)搭建支架維持通道穩(wěn)定等,。
3.主動脈結(jié)扎
左右心室在結(jié)構(gòu)、組織及功能上具有統(tǒng)一性及聯(lián)系性,。研究顯示通過適度主動脈結(jié)扎可加強心室間聯(lián)系,，具有慢性右心衰防治效果。
主動脈結(jié)扎后室間隔右移,，治療PAH的的基本原理是通過Frank-starling機制及充盈動力學(xué)機制分別改善右心室舒張末容量及壓力情況,。初步研究已顯示主動脈結(jié)扎確實能改善PAH病情，這種違背直覺的手術(shù)方式或許是通過Anrep效應(yīng)（后負(fù)荷增大引起的正性肌力作用）改善對側(cè)心室功能的,。
4.肺動脈經(jīng)導(dǎo)管去神經(jīng)支配
肺靜脈消融術(shù)最早用于耐藥性房顫,。在高血壓方面，雖然研究者對腎交感神經(jīng)消融術(shù)的有效性存在爭議,，但是初步研究顯示肺動脈經(jīng)導(dǎo)管去神經(jīng)支配手術(shù)可以有效緩解PAH患者癥狀,。該術(shù)在PAH兒童患者的適用性尚缺乏試驗證據(jù)。
5.肺移植
特發(fā)性PAH患者是肺移植的第二大患者群體,，而且PAH兒童患者常常需要接受雙側(cè)肺移植,。對于PAH兒童患者而言,，肺移植后的生存時間約為4.9年，而盡早肺移植可提高PAH治療效果,。近年來的藥物治療及手術(shù)治療進展使PAH兒童患者的肺移植轉(zhuǎn)診有了更多的回旋余地,，從側(cè)面提高了肺移植治療效果。
