一般來(lái)說(shuō)，造成肺動(dòng)脈高壓（PAH）的病因有兩個(gè)：肺血管收縮與肺動(dòng)脈重塑,。肺高血壓（PH）的定義是肺動(dòng)脈壓＞25mmHg,，PAH指的是前毛細(xì)血管肺高血壓，即肺動(dòng)脈壓＞25mmHg，而肺動(dòng)脈閉塞壓或左心房壓正常,。
一,、從藥物到手術(shù)
在兒童患者群體，肺動(dòng)脈高壓是一類重要的致病及致死因素,。在過(guò)去的二十年中,，兒童PAH治療顯著改善了患兒生存率情況，但距治愈這個(gè)目標(biāo)尚有距離,。
1.藥物方案需斟酌
現(xiàn)在的成人PAH藥物治療主要作用于三條藥理通路,，分別為內(nèi)皮功能、一氧化氮相關(guān)通路及前列腺素,，其給藥途徑有四種,，分別為吸入、靜脈注射,、口服及皮下注射,。但是這些方案僅有少數(shù)適用于PAH兒童患者，而且現(xiàn)在的兒童PAH治療幾乎完全依靠經(jīng)驗(yàn),，臨床對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)匱乏,。
盡管如此，我們可以根據(jù)現(xiàn)行的國(guó)際指南,，結(jié)合肺高血壓咨詢中心全面,、仔細(xì)的數(shù)據(jù)分析，從紛亂的治療中甄別合理的方案或內(nèi)容,。
2.手術(shù)治療顯奇效
近年來(lái)興起的外科手術(shù)及介入術(shù)或稱為PAH治療的潛在性治愈方案,。這些手術(shù)方案原來(lái)是用來(lái)緩解PAH或PH患者由于左心疾病而出現(xiàn)的癥狀。而先心病的手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)積累提高了這些手術(shù)效果,，這很大程度歸功于艾森曼格綜合征的治療經(jīng)驗(yàn),，該病是PAH的一種疾病進(jìn)展后形式。
通過(guò)借鑒艾森曼格綜合征手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn),，研究者改進(jìn)了手術(shù)方案,，改善了PAH兒童患者術(shù)后的右心室狀況，而且大大減少了PAH兒童患者的肺移植需求率,。
二,、藥物治療回顧與展望
1. 鈣通道阻滯劑需檢測(cè)輔助
2013第五屆肺動(dòng)脈高壓年會(huì)報(bào)告指出，除了歐洲應(yīng)用的西地那非之外,，現(xiàn)在所有PAH治療藥物在兒童PAH治療方面都是未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的,。專家組指出現(xiàn)有的兒童PAH藥物治療過(guò)于依靠經(jīng)驗(yàn)，而且強(qiáng)調(diào)在兒童PAH藥物治療前應(yīng)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)及急性血管反應(yīng)試驗(yàn)（AVT）,。
根據(jù)最新指南,，如果患者AVT檢測(cè)達(dá)標(biāo),，鈣通道阻滯劑依然是特發(fā)性PAH或家族型PAH兒童患者的備藥物。評(píng)價(jià)PAH兒童患者心室或血管水平無(wú)非限制性分流的AVT標(biāo)準(zhǔn)為患兒平均肺動(dòng)脈壓降幅≥20%,，且無(wú)心指數(shù)降低,。
不難看出，研究者對(duì)于鈣通道阻滯劑的PAH兒童患者適用性存在爭(zhēng)議,，但是AVT檢測(cè)可輔助鈣通道阻滯劑等單藥物治療,，即對(duì)于AVT陽(yáng)性兒童患者，可使用鈣通道阻滯劑,；對(duì)于AVT陰性兒童患者,，若患者PAH高危，應(yīng)考慮聯(lián)用其他方案,，若PAH低危,，可考慮包括鈣通道阻滯劑在內(nèi)的單藥物治療。
2.PAH特異性藥物面面觀
（1）內(nèi)皮素受體拮抗藥
作為一個(gè)可以同時(shí)拮抗內(nèi)皮素受體A與B的藥物,，波生坦已被臨床試驗(yàn)證實(shí)可有效治療成人PAH,。最近十年的報(bào)告研究及回顧性觀察研究顯示波生坦或可以同樣有效安全的應(yīng)用于兒童患者。需要指出的是,，對(duì)于任何服用波生坦的患者,，應(yīng)在服藥期間每月檢測(cè)肝功能。
安倍生坦可以特異性拮抗內(nèi)皮素受體A,，初步研究顯示該藥在PAH兒童患者可以取得類似于成人患者的療效,，且安全性尚可。
因肝毒性問(wèn)題,，PAH兒童患者不宜服用西他塞坦,。
（2）磷酸二酯酶5抑制劑
綽號(hào) “偉哥”的西地那非是一類可以通過(guò)口服有效抑制磷酸二酯酶5型，達(dá)到血管舒張和抗增殖效果的藥物,。臨床試驗(yàn)已證實(shí)西地那非可以有效治療成人重度PAH,，STARTS系列試驗(yàn)試圖將西地那非的治療適用范圍拓寬至PAH兒童患者。
雖然西地那非可以改善PAH兒童患者癥狀,，但是其高劑量會(huì)導(dǎo)致死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高,，因此，如果必須使用此藥,，現(xiàn)在比較傾向于中低劑量治療方案,。
有趣的是，由于磷酸二酯酶5型在肥大的右心室呈高表達(dá),，西地那非在治療PAH中還有緩解右心肥大的療效,，這點(diǎn)在多項(xiàng)試驗(yàn)得到了證實(shí)。研究者下一步將驗(yàn)證西地那非靜脈給藥治療PAH及術(shù)后心臟病的可能性。
同為磷酸二酯酶5抑制劑,，他達(dá)拉非拮抗作用時(shí)間比西地那非更長(zhǎng),，且在2009年就得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人PAH治療。試驗(yàn)初步證實(shí)PAH兒童患者可考慮他達(dá)拉非治療,，其優(yōu)勢(shì)是每天服藥次數(shù)少,。
更重要的是，研究者指出,，對(duì)于低危且AVT陰性的PAH兒童患者,，若單用磷酸二酯酶5抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗藥不能緩和其癥狀，可將兩藥聯(lián)用達(dá)到理想療效,。
（3）前列腺素類藥物
環(huán)前列腺素在血管內(nèi)皮細(xì)胞中有較高的表達(dá)水平,，而且具有血管舒張功能，因此,，使用前列腺素類藥物可以治療PAH,。
依前列醇是一類合成型環(huán)前列腺素，具有較短的半衰期,。對(duì)于特發(fā)性PAH患者,，采用中心靜脈導(dǎo)管方式依前列醇治療可顯著改善其癥狀。該藥物室溫穩(wěn)定時(shí)間僅8小時(shí),，需冷藏,。
伊洛前列素是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的環(huán)前列腺素類似物，服藥方式多樣,，包括靜注,、口服及吸入等。已證實(shí)伊洛前列素吸入治療可有效改善PAH成人患者病情,。
曲前列環(huán)素是依前列醇的的三環(huán)聯(lián)苯胺類似物,，室溫下較依前列醇更穩(wěn)定，半衰期更長(zhǎng),。這些特點(diǎn)使得曲前列環(huán)素可以經(jīng)靜脈和皮下途徑給藥,。已證實(shí)曲前列環(huán)素治療可有效改善PAH成人患者病情。
在前列腺素類藥物PAH成人患者的治療基礎(chǔ)上,，研究者嘗試PAH兒童患者前列腺素類藥物的治療方案,，給藥方式為吸入。由于缺乏試驗(yàn)證據(jù),，該方案現(xiàn)在僅作為內(nèi)皮素受體拮抗藥或磷酸二酯酶5抑制劑的序貫聯(lián)合治療方案,。
研究者指出由于兒童患者對(duì)于吸入式療法缺乏依從性,，下一步應(yīng)探索PAH兒童患者前列腺素類藥物靜脈或皮下注射的可行性。
3.PAH藥物新進(jìn)展
除了上述已使用或初步開展臨床試驗(yàn)的PAH藥物外,，PAH新藥物也可能加入兒童患者的未來(lái)治療方案,。
馬西替坦（Macitentan）是一種基于波生坦的改良藥物，其藥物作用更強(qiáng),，藥物相互作用更弱,，且肝毒性較低。
瑞司瓜特（Riociguat）為PAH新型治療口服藥物,，該藥物可以促進(jìn)內(nèi)源性一氧化氮合成,，兼具間接激活鳥苷酸環(huán)化酶的作用。
伊馬替尼（imatinib）是一種抗增殖藥物,，以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)治療慢性粒細(xì)胞白血病,。研究顯示該藥具有血小板源生長(zhǎng)因子受體抑制作用，或可治療PAH,。
Selexipag為新型口服選擇性環(huán)前列腺素受體受體激動(dòng)劑,，該藥物的優(yōu)勢(shì)在于選擇性激動(dòng)作用可以大大減少此類藥物的胃腸道副作用。初步研究已經(jīng)證實(shí)該藥物可以有效治療成人患者的PAH病情,。
β受體阻滯劑最近也被提上了PAH兒童患者治療的日程,，這主要是由于PAH常出現(xiàn)右室收縮持續(xù)時(shí)間縮短，伴有舒張時(shí)限縮短,、舒張充盈收縮,，而且這種現(xiàn)象隨著心率加快而更顯著,。而β受體阻滯劑似乎是改善該癥狀的藥物候選之一,，只是還要關(guān)注該藥的負(fù)性肌力作用。
骨髓來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞注射療法已被證實(shí)具有良好的PAH治療前景,，或成為治愈該疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。
三、介入及手術(shù)治療概述
盡管藥物治療可以緩解PAH兒童患者病情,，但是有很多患者由于疾病進(jìn)展過(guò)快而出現(xiàn)顯著右心衰竭,，此時(shí)藥物治療緩不濟(jì)急。因此,，介入及手術(shù)治療方案應(yīng)運(yùn)而生,。上以述及，PAH疾病的介入及手術(shù)治療靈感來(lái)自艾森曼格綜合征,。
1.房間隔造口術(shù)
房間隔造口術(shù)是一種用以緩解進(jìn)展性肺高血壓患者病情或右心衰竭病情的姑息性介入手術(shù),，房間隔造口術(shù)已成為WHO心功能Ⅲ到Ⅳ級(jí)且有藥物治療史患者復(fù)發(fā)暈厥時(shí)的指南推薦方案，而且該介入手術(shù)可作為患者在等待心肺移植前的姑息性橋接治療,。
該術(shù)通過(guò)人工房間隔造口,，可形成右向左分流,，減少患者右心壓力，緩解右心負(fù)荷,，同時(shí)左心輸入量增加。雖然該術(shù)不能改變患者肺部血流動(dòng)力學(xué),，但是可以降低交感神經(jīng)過(guò)度活躍,。除此之外，房間隔造口術(shù)可長(zhǎng)期緩解患者癥狀,，穩(wěn)定患者血壓水平,，改善組織氧供情況。
雖然研究證實(shí)房間隔造口術(shù)可以改善多個(gè)年齡段（含兒童）特發(fā)性PAH患者生存率,，但是該手術(shù)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性,。手術(shù)死亡率高風(fēng)險(xiǎn)因素包括平均右心房壓力＞20mmHg，左室舒張末壓＞18mmHg,，靜息動(dòng)脈血氧飽和度＜90%,，肺循環(huán)阻力指數(shù)＞55 Wood units·m2。
因此,，現(xiàn)指南對(duì)于房間隔造口術(shù)的禁忌指征包括右心房壓力＞20mmHg,，室內(nèi)靜息動(dòng)脈血氧飽和度＜90%，其主要顧慮為在這些條件下患者低血氧癥風(fēng)險(xiǎn)升高,。
需要指出的是,，若患者右心房壓力顯著升高，其血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)明顯不同,，因此,，部分右心房壓力升高的患者或可接受房間隔造口術(shù),，右心房壓力升高應(yīng)視為一項(xiàng)相對(duì)禁忌癥,。同時(shí)術(shù)者應(yīng)準(zhǔn)備心房封堵工具應(yīng)對(duì)患者出現(xiàn)動(dòng)脈血氧飽和度降低的情況。
2.波茨分流術(shù)（Potts shunt）
波茨分流術(shù)是一種用以緩解特發(fā)性PAH兒童患者癥狀的手術(shù)方式,，且被認(rèn)為是一種肺移植的替代治療策略。該手術(shù)需在左肺動(dòng)脈與降主動(dòng)脈之間建立連接,，從而形成右向左分流,。
在臨床治療中，與房間隔造口術(shù)相比,，波茨分流術(shù)具有一定的優(yōu)勢(shì),。首先，波茨分流術(shù)為冠脈系統(tǒng)及中心神經(jīng)系統(tǒng)提供了高血氧飽和度的血供,，而代價(jià)僅僅是下肢血氧飽和度降低,。而且,，與房間隔層面的手術(shù)相比，波茨分流術(shù)造成致死反常栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更低,。
另外,，波茨分流術(shù)在血流動(dòng)力學(xué)方面也具有優(yōu)勢(shì)，手術(shù)不僅減輕了右心室收縮負(fù)荷,，而且也緩解了部分右心室舒張不良,，進(jìn)而改善了左心室功能。波茨分流術(shù)后應(yīng)注意關(guān)注患者的下肢血氧飽和度降低情況,，避免心肌與腦部缺血,。
最后，波茨分流術(shù)是少有的幾個(gè)推薦應(yīng)用于PAH兒童患者的手術(shù)方案,，而且不推薦在PAH成人患者推廣,。
波茨分流術(shù)近幾年在手術(shù)技術(shù)方面的突破較多，如利用導(dǎo)管技術(shù)構(gòu)建人工分流及分流人工血管內(nèi)搭建支架維持通道穩(wěn)定等,。
3.主動(dòng)脈結(jié)扎
左右心室在結(jié)構(gòu),、組織及功能上具有統(tǒng)一性及聯(lián)系性。研究顯示通過(guò)適度主動(dòng)脈結(jié)扎可加強(qiáng)心室間聯(lián)系,，具有慢性右心衰防治效果,。
主動(dòng)脈結(jié)扎后室間隔右移，治療PAH的的基本原理是通過(guò)Frank-starling機(jī)制及充盈動(dòng)力學(xué)機(jī)制分別改善右心室舒張末容量及壓力情況,。初步研究已顯示主動(dòng)脈結(jié)扎確實(shí)能改善PAH病情,，這種違背直覺的手術(shù)方式或許是通過(guò)Anrep效應(yīng)（后負(fù)荷增大引起的正性肌力作用）改善對(duì)側(cè)心室功能的。
4.肺動(dòng)脈經(jīng)導(dǎo)管去神經(jīng)支配
肺靜脈消融術(shù)最早用于耐藥性房顫,。在高血壓方面,，雖然研究者對(duì)腎交感神經(jīng)消融術(shù)的有效性存在爭(zhēng)議，但是初步研究顯示肺動(dòng)脈經(jīng)導(dǎo)管去神經(jīng)支配手術(shù)可以有效緩解PAH患者癥狀,。該術(shù)在PAH兒童患者的適用性尚缺乏試驗(yàn)證據(jù),。
5.肺移植
特發(fā)性PAH患者是肺移植的第二大患者群體，而且PAH兒童患者常常需要接受雙側(cè)肺移植,。對(duì)于PAH兒童患者而言,，肺移植后的生存時(shí)間約為4.9年，而盡早肺移植可提高PAH治療效果,。近年來(lái)的藥物治療及手術(shù)治療進(jìn)展使PAH兒童患者的肺移植轉(zhuǎn)診有了更多的回旋余地，從側(cè)面提高了肺移植治療效果,。
