美國Creighton大學醫(yī)學院呼吸,、重癥醫(yī)學和睡眠醫(yī)學科Dewan等學者近期發(fā)表了綜述,,詳細介紹了間歇性低氧血癥在阻塞性睡眠呼吸暫停的多器官合并癥發(fā)生發(fā)展中的作用,。文章發(fā)表在近期出版的Chest雜志上,。
阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的慢性病,。據(jù)估計,,成人中重度睡眠呼吸暫停的發(fā)病率為6%到13%,影響超過2千萬美國人。OSA會導致包括心血管疾病,、代謝性疾病和神經(jīng)認知功能障礙等疾病的發(fā)病率和死亡率顯著升高,。
最近研究數(shù)據(jù)也提示,OSA患者腫瘤相關(guān)死亡率顯著升高,。OSA患者存在多種合并癥使研究學者提出大膽假設:是否在這些合并癥之間有一個共同的聯(lián)系和紐帶,?
OSA的特點是反復發(fā)作的呼吸暫停伴間歇性低氧血癥(IH)(周期性氧飽和度下降-上升),、胸內(nèi)負壓波動和睡眠覺醒,。雖然睡眠覺醒和胸內(nèi)負壓波動會導致交感神經(jīng)興奮性升高以及合并癥的發(fā)生,但是IH是導致OSA高發(fā)病率和高死亡率的主要原因,。本篇綜述將主要圍繞這一主題進行討論,。
IH在組織水平的影響情況
OSA患者典型表現(xiàn)為在睡眠的8 – 9小時之間,出現(xiàn)短暫高頻間歇性低氧血癥(氧飽和度下降持續(xù)15 - 60秒,,繼而氧飽和度上升,,循環(huán)進行),這種短暫高頻間歇性低氧血癥可持續(xù)數(shù)周數(shù)月或者更長時間,。
相反,,在慢性肺部疾病患者睡眠中或海拔快速上升和下降過程中可出現(xiàn)低頻的或持續(xù)性低氧血癥,氧飽和度波動在80%到85%之間,,氧飽和度下降持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時,。
OSA患者短暫高頻間歇性低氧血癥和持續(xù)長時間低頻低氧血癥之間最主要的差別是:OSA中存在循環(huán)復氧/再氧化。低氧血癥伴含氧量恢復的循環(huán)改變類似于缺血再灌注損傷,,會導致活性氧自由基(ROS)和氧化應激產(chǎn)物的增多,。
慢性持續(xù)性低氧血癥往往發(fā)生在高海拔地區(qū)或慢性肺部疾病患者中,這會使適應性反應和非適應性反應增加,,導致紅細胞生成增多和肺動脈高壓的發(fā)生,。
而IH通過差異化調(diào)節(jié)去氧誘導因子(HIF)1和2,導致非適應性反應增加,,對于部分組織也會產(chǎn)生差異化效應,,這種差異化效應取決于慢性間歇性低氧血癥的嚴重程度。
針對慢性IH的動物和人體研究都顯示,,IH在OSA合并癥的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用,,累及數(shù)條通路(圖1)。IH會促進氧化應激,、全身血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生,,增加交感神經(jīng)興奮性,使血壓升高,,從而導致多器官合并癥的發(fā)生,。
圖1:OSA會使氧化應激增加、全身血管炎癥增多、血管收縮,、血壓升高,,從而導致多器官合并癥的發(fā)生。
研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶在ROS的生成中發(fā)揮著重要的作用,。通過藥物阻斷其活性可以減少氧化應激的發(fā)生,可作為將來靶向治療的方向,。
心血管功能障礙和疾病
雖然呼吸暫停相關(guān)因素如:睡眠中胸內(nèi)負壓波動,、睡眠片段化和覺醒相關(guān)交感神經(jīng)興奮,會導致OSA相關(guān)心血管病變的發(fā)生,,但是現(xiàn)有證據(jù)強烈提示,,反復發(fā)生的低氧血癥是導致心血管疾病和功能障礙的主要原因。
1,、IH與心血管功能障礙
呼吸暫停以及肺擴張的減少/暫停均會增強低氧血癥介導的交感縮血管效應,,化學感受性呼吸反射參與調(diào)節(jié)了低氧血癥導致的心血管病理生理機制。
首先,,低氧血癥可使OSA患者化學感受器興奮性提高,。
第二,高血壓的發(fā)生與OSA密切相關(guān),。對于臨界高血壓患者,,低氧血癥對化學感受器的刺激作用明顯增強。
第三,,即使在白天清醒氧飽和度正常的情況下,,相比心衰患者,OSA患者交感神經(jīng)興奮性也較高,。吸入100%純氧可以降低交感神經(jīng)興奮性,、降低血壓和心律;這說明化學感受性反射可導致日間交感神經(jīng)興奮性提高,。
第四,,呼吸暫停誘發(fā)的夜間低氧血癥會進一步增加交感神經(jīng)興奮性,可使血壓驟升至240/130mmHg,,這往往發(fā)生在吸入低濃度氧氣伴呼吸暫停時,。OSA患者在呼吸暫停時表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮,當呼吸恢復時,,又會代償性的過度通氣,,導致交感神經(jīng)抑制;這一模式交互進行,。
最后,,低氧血癥最直接的效應是心動過緩,。OSA患者常存在不同程度的心動過緩和緩慢性心律失常。部分患者可以表現(xiàn)為二度房室傳導阻滯(莫氏II型),、完全性房室傳導阻滯和竇性停搏,。對于這類患者應首先針對呼吸暫停進行治療,而不是使用起搏器治療,。
低氧血癥和再灌注通過數(shù)種不同機制影響血管功能,,包括:全身炎癥反應、內(nèi)皮素釋放和一氧化氮(NO)產(chǎn)生的減少,。OSA患者C反應蛋白水平和白細胞活性增高,。低氧血癥是導致內(nèi)皮細胞產(chǎn)生內(nèi)皮素的一個重要觸發(fā)因素。
內(nèi)皮素是一種高強度的縮血管物質(zhì),,未經(jīng)治療的急性期OSA患者內(nèi)皮素和血壓水平均顯著升高,,通過持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療后內(nèi)皮素和血壓水平均顯著下降,。相反,,OSA患者循環(huán)NO水平較低,使用CPAP治療后NO水平上升,。低氧血癥可對全身炎癥反應,、內(nèi)皮素和NO水平產(chǎn)生影響,這會導致OSA患者出現(xiàn)明顯的血管內(nèi)皮功能障礙,。
2,、IH與心血管疾病
Brooks等進行的動物研究發(fā)現(xiàn),睡眠片段化會導致夜間血壓快速上升,,但是日夜血壓基本不變,。相反,阻塞性睡眠呼吸暫停中,,夜間和日間的血壓均會出現(xiàn)上升,。這說明夜間低氧血癥,而不是睡眠覺醒,,是導致日間血壓上升的關(guān)鍵因素,,這也是OSA相關(guān)高血壓的主要發(fā)病機制。
低氧血癥也與OSA患者房顫(AF)的發(fā)生密切相關(guān),。Ghias等在動物實驗(狗)中發(fā)現(xiàn),,呼吸暫停引起的低氧血癥會使心房不應期明顯縮短,這使進展為AF變得更容易,。Gaml等在一項針對3542名無房顫病史的成人隊列研究中指出,,年齡小于65歲的OSA患者發(fā)生AF的風險顯著增高。
夜間氧飽和度下降幅度(不是呼吸暫停低通氣指數(shù)[AHI])是新發(fā)AF的獨立預測因子,。觀察性研究顯示,,對于接受AF復律術(shù)的患者,夜間低氧血癥是AF復發(fā)的預測因子。相比接受治療的OSA患者,,未經(jīng)治療的OSA患者AF復律后,,AF復發(fā)率顯著上升。未經(jīng)治療的OSA患者中,,夜間氧飽和度下降最明顯的患者最容易出現(xiàn)AF復發(fā),。
低氧血癥也會導致夜間心肌缺血的發(fā)生,如:心肌梗死,。夜間缺氧程度和ST段的壓低密切相關(guān),。ST段壓低是心肌缺血在心電圖上的主要標志。
低氧血癥也與心律失常的發(fā)生密切相關(guān),,如:心動過緩,。低氧血癥會導致心律失常和心肌缺血的發(fā)生,這可能與OSA患者心源性猝死密切相關(guān),。OSA患者的猝死往往發(fā)生在夜間,;而非OSA患者的猝死往往發(fā)生在早晨。
OSA不僅會影響猝死發(fā)生的時間,,還會增加猝死的風險,。一項針對超過10000人的隨訪研究發(fā)現(xiàn),OSA患者猝死風險較高,。多變量分析顯示,,氧飽和度下降程度(不是AHI)是猝死風險增加的獨立預測因子。
針對睡眠心臟健康研究的數(shù)據(jù)分析也指出,,低氧血癥在OSA相關(guān)心血管事件中起著關(guān)鍵的作用,。Punjabi等評估了呼吸暫停和心血管疾病的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),,當呼吸暫停伴氧飽和度下降4%或以上時,,呼吸暫停和心血管事件的發(fā)生呈獨立相關(guān);沒有證據(jù)顯示,,呼吸暫停伴輕度氧飽和度下降或睡眠覺醒與心血管事件的發(fā)生有相關(guān)性,。
有報道指出,多達20%的OSA患者存在輕中度肺動脈高壓,,但是不伴任何其他已知心肺疾病,。肺動脈壓力的升高似乎是和睡眠呼吸暫停的嚴重程度和日間低氧血癥密切相關(guān),有時通過CPAP治療可以得到緩解,。但是,,是否是OSA導致肺動脈高壓的發(fā)生目前仍不得而知。
總之,,觀察性研究數(shù)據(jù)強烈提示:OSA是心血管疾病的一個危險因素,,低氧血癥是導致OSA相關(guān)心血管事件的一個重要觸發(fā)因素,。但這仍有待隨機對照研究來評估OSA治療對心血管轉(zhuǎn)歸的影響,來驗證上述結(jié)論,。
IH和代謝功能障礙的機制
動物實驗發(fā)現(xiàn),,將小鼠暴露在IH環(huán)境中14天后,小鼠胰島素抵抗水平明顯改變,、β細胞功能受損,、氧化應激增加;停止低氧環(huán)境暴露后,,只有部分功能得到了恢復和改善,。
和呼吸室內(nèi)空氣相比,間歇性低氧血癥會造成小鼠血脂異常,;血清總膽固醇和甘油三酯水平升高,,升高水平和低氧血癥程度呈正相關(guān);相比肥胖小鼠,,瘦小鼠表現(xiàn)的更明顯,。
研究也顯示,高頻IH和低頻持續(xù)性低氧血癥之間存在代謝差異,;相比慢性高頻IH,,慢性持續(xù)性低氧血癥可以更大程度的改善因為急性低氧血癥造成的代謝異常。
有研究評估了急性和間歇性低氧血癥對健康志愿者的影響,。研究發(fā)現(xiàn),相比對照組,,急性低氧組受試者(氧飽和度75%,,維持30分鐘)糖耐量顯著下降。
當急性間歇性低氧血癥超過5小時后,,研究發(fā)現(xiàn)健康受試者出現(xiàn)糖代謝受損,,具體表現(xiàn)為胰島素敏感性、葡萄糖自身代謝效能和胰島素分泌的下降,。這兩個研究中,,低氧血癥都會導致心律和焦慮情緒的增加,這提示低氧血癥會使交感神經(jīng)興奮性升高,。
OSA,、葡萄糖耐受不良和糖尿病風險
OSA患者橫斷面研究顯示,睡眠呼吸暫停的嚴重程度和葡萄糖耐受不良之間存在相關(guān)性,,與進展為糖尿病之間存在相關(guān)性,。睡眠心臟健康研究共招募了2665名受試者,隨訪5年,。研究發(fā)現(xiàn),,睡眠呼吸暫停的嚴重程度(通過AHI來判定)和夜間低氧血癥之間存在相關(guān)性,,與進展為葡萄糖耐受不良和2型糖尿病之間存在相關(guān)性。
這種相關(guān)性不受身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和腰圍的影響,。但是,,并不是所有研究在調(diào)整了腹圍這個變量后都顯示,睡眠呼吸暫停的嚴重程度和糖尿病之間呈獨立相關(guān)性,。這提示,,肥胖是其中一個重要的影響變量。
這很可能是因為肥胖是OSA及心臟代謝紊亂的共同危險因素,,IH和OSA會使因肥胖和代謝綜合征所導致的心臟代謝紊亂風險進一步增加,。通過治療OSA或許可以降低因肥胖所導致的心臟代謝紊亂。
研究發(fā)現(xiàn),,和健康對照相比,,無糖尿病的睡眠呼吸暫停患者胰島素敏感性明顯降低,。胰島素敏感性與睡眠呼吸暫停的嚴重程度,、平均夜間氧減飽和程度呈正相關(guān)。一個針對中年日本人的大規(guī)模社區(qū)研究顯示,,夜間間歇性低氧血癥會導致2型糖尿病的發(fā)生風險增高,。
最近有研究也提示,對于無糖尿病的睡眠呼吸暫?;颊?,低氧血癥的嚴重程度(通過評估脈搏血氧飽和度[SpO2]水平,睡眠中SpO2 < 90%的百分比來評估)和HbA1C水平呈正相關(guān),。使用CPAP治療3到5個月后,,只有重癥睡眠呼吸暫停患者的HbA1C水平出現(xiàn)下降,。
OSA患者使用CPAP治療對血糖控制的影響,,不同的研究得到了不同的結(jié)果。最初的小樣本量未對照研究顯示:3個月的CPAP治療可以使OSA患者獲益,,但是隨后的隨機假對照CPAP研究卻獲得了矛盾的結(jié)論,。
第一個隨機對照研究是針對42名新診斷的OSA患者,這42名患者均合并糖尿病,。研究隨機分為治療組(n=20)和假CPAP組(對照組,,n=22)。研究發(fā)現(xiàn),,相比對照組,,治療組使用CPAP治療3個月后,胰島素抵抗和血糖控制均無明顯改善,。
第二個隨機化研究共招募了61名中重度睡眠呼吸暫停的男性患者,,分為治療組(n=31)和假CPAP組(n=30),。研究發(fā)現(xiàn),相比對照組,,治療組使用CPAP治療12周后,,胰島素敏感性顯著改善;在BMI > 25kg/m2的患者(n=20)中,,這種獲益尤為明顯,。
第三個研究共招募了50名中度肥胖合并中重度OSA(AHI > 15)的患者,均伴糖耐量受損,。受試者隨機接受8周CPAP或假CPAP治療,,4周洗脫期后,兩組交叉治療,。研究發(fā)現(xiàn),,相比假CPAP治療,CPAP治療并不能顯著改善糖耐量水平,;但是重度睡眠呼吸暫?;颊撸ˋHI > 30)使用CPAP治療后,胰島素敏感性顯著改善,,且改善程度與CPAP使用時間呈正比,。
總之這些研究結(jié)論表明,睡眠呼吸暫停會增加胰島素抵抗和糖尿病的風險,,是獨立危險因素,。低氧血癥在葡萄糖耐受不良的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。雖然使用CPAP治療并不能使所有患者均獲益,,但是對于那些中度肥胖合并低氧血癥的重度睡眠呼吸暫?;颊撸褂肅PAP治療可以明顯改善轉(zhuǎn)歸,。
有研究者大膽推測,睡眠不足可能是導致葡萄糖耐受不良的一個促進因素,。夜間使用CPAP時間越長,、CPAP療程(至少3到6個月以上)越長,患者獲益越明顯,。
IH和認知功能障礙的機制
研究發(fā)現(xiàn),, 當成年大鼠暴露于IH(12小時/天,連續(xù)14天)環(huán)境中時會出現(xiàn)認知功能障礙,;離開IH環(huán)境14后,,這種認知功能障礙才能逐漸恢復正常。研究發(fā)現(xiàn),,當暴露于IH環(huán)境1到2天后,,CA-1海馬和皮質(zhì)區(qū)細胞凋亡數(shù)量會增加7到8倍,。
大鼠動物研究顯示,間歇性低氧血癥和OSA對大腦會產(chǎn)生不同的影響,。相比間歇性低氧血癥,,OSA大鼠腦組織中血氧水平較高,這可能與高碳酸血癥密切相關(guān),。長期IH可使血管緊張素II生成增多,,NADPH氧化酶活性上調(diào);而NADPH氧化酶會導致海馬兒茶酚胺神經(jīng)元組織氧化受損,。這種海馬兒茶酚胺覺醒神經(jīng)元組織氧化受損可能會導致覺醒功能障礙,。
OSA患者大腦神經(jīng)影像學研究顯示,OSA患者大腦中存在結(jié)構(gòu),、形態(tài)和功能上的改變,;這可能是導致認知功能障礙的主要原因。但是只有部分研究(不是全部)發(fā)現(xiàn)了這些結(jié)構(gòu),、形態(tài)和功能上的改變,,這可能是由于不同的研究方法所導致。
大腦形態(tài)學改變主要表現(xiàn)為灰質(zhì)體積的減少,,灰質(zhì)體積減少情況與神經(jīng)認知功能改變和低氧血癥的程度呈正相關(guān),。需要行進一步研究來評估合并神經(jīng)認知功能障礙的OSA患者大腦結(jié)構(gòu)和功能改變的情況。
IH,、OSA和認知功能障礙
OSA患者認知功能障礙包括日間嗜睡以及從日間嗜睡所衍生出去的一系列認知和行為障礙,。輕度認知障礙類似于老齡化表現(xiàn),也可出現(xiàn)在重癥OSA患者中,。相比沒有OSA的老年女性,,合并OSA的老年女性認知功能障礙和癡呆更常見,且認知功能障礙和癡呆的嚴重程度和睡眠呼吸暫停和低氧血癥的嚴重程度呈正相關(guān),。
呼吸暫停長期正壓通氣有效性研究(APPLES)評估了輕度認知功能障礙情況,,研究發(fā)現(xiàn)低氧血癥的嚴重程度和認知功能障礙嚴重程度相關(guān)性最高。有研究發(fā)現(xiàn),,相比沒有OSA患者,,OSA患者認知功能障礙起病相對較早。這些數(shù)據(jù)表明,,雖然老齡化與輕度認知功能障礙和癡呆的發(fā)生相關(guān),,但是合并OSA和低氧血癥會加速認知功能障礙的進展速度。
使用CPAP治療OSA患者認知功能障礙,,不同的研究中療效各不相同,。CPAP能明顯改善OSA患者日間嗜睡癥狀,但不是所有OSA患者的日間嗜睡都能得到糾正,。一項針對174名中重度OSA患者(AHI > 30)的研究發(fā)現(xiàn),,CPAP治療3個月后,,只有50%的OSA患者日間嗜睡癥狀可恢復正常;但是使用CPAP治療幾乎不能改善OSA患者反應時間和執(zhí)行錯誤情況,。
在一項針對1098名OSA患者的大規(guī)模隨機假對照研究(APPLES)中發(fā)現(xiàn),,使用CPAP治療超過6個月后,重癥OSA患者(AHI > 30)的主觀和客觀嗜睡均有明顯改善,,但是使用CPAP治療不能改善這些患者的執(zhí)行功能和額葉功能,。這說明OSA和神經(jīng)認知功能障礙之間存在著復雜的相互關(guān)系。
另一個小規(guī)模研究招募了17名重癥OSA患者(AHI,,55.8)和15名年齡匹配的正常對照,。對受試者行腦MRI檢查發(fā)現(xiàn),OSA患者海馬和額葉灰質(zhì)體積明顯減少,,且減少程度和神經(jīng)認知功能障礙相關(guān),。接受了3個月CPAP治療后,OSA患者的認知功能有了明顯的改善,,MRI顯示海馬和額葉灰質(zhì)體積也有了相應的改善,。
結(jié)構(gòu)改變和認知功能障礙與OSA患者低氧血癥的程度呈正相關(guān),使用CPAP治療可糾正OSA患者腦部結(jié)構(gòu)改變和認知功能障礙,。這些研究結(jié)果提示有必要對重癥睡眠呼吸暫?;颊哌M行早期診斷和有效治療。
總之通過動物研究發(fā)現(xiàn),,OSA選擇性神經(jīng)元損傷可伴隨MRI影像學改變以及神經(jīng)認知功能障礙出現(xiàn),,使用CPAP治療并不能完全糾正這些損害。這提示OSA可能會導致腦部不可逆性的損傷,。需要行進一步研究來明確OSA患者腦部功能障礙和損傷的各種表型,。
OSA和癌癥風險
體外研究表明低氧血癥具有致癌屬性。這主要是通過HIF的轉(zhuǎn)錄后效應所介導:可使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達,、新生毛細血管形成增加,,腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。實驗室研究發(fā)現(xiàn),,低頻間歇性低氧血癥有類似的促血管和促腫瘤生長效應,。
基于此,有學者使用黑色素瘤小鼠模型來評估間歇性低氧血癥和腫瘤生長的相關(guān)性,,研究中的間歇性低氧血癥類似于人類睡眠呼吸暫停時的周期和強度。研究發(fā)現(xiàn),,當暴露于間歇性低氧環(huán)境中時,,小鼠黑色素瘤的生長速度是對照組小鼠的2倍(大小和重量),這可能是由于宿主免疫的改變所導致,。
和體外研究的結(jié)論相一致,,體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn):間歇性低氧血癥通過增加VEGF和腫瘤血管的生成來介導腫瘤的發(fā)生,。另一個使用同樣黑色素瘤小鼠的隨訪研究發(fā)現(xiàn),相比肥胖小鼠,,間歇性低氧血癥介導的VEGF生成增多和腫瘤生長在瘦小鼠中更明顯,。
此外小鼠研究也提示,間歇性低氧血癥會導致腫瘤肺部轉(zhuǎn)移的增加,,包括自發(fā)轉(zhuǎn)移(黑色素瘤細胞皮下注射)和誘導轉(zhuǎn)移(靜脈注射黑色素瘤細胞),。
基于這些實驗室和動物研究結(jié)論,有學者根據(jù)現(xiàn)有縱向流行病學研究數(shù)據(jù),,評估了睡眠呼吸暫停和人類腫瘤發(fā)生風險的相關(guān)性,。威斯康辛睡眠隊列研究是一個長達22年的隨訪研究。該研究發(fā)現(xiàn),,睡眠呼吸暫停的嚴重程度(通過AHI水平判斷)與癌癥總死亡率呈劑量-反應相關(guān)性,。
目前使用低氧血癥指數(shù)(睡眠時間中SpO2 < 90%的百分比)來表示睡眠呼吸暫停的嚴重程度。研究發(fā)現(xiàn),,在調(diào)整了肥胖,、吸煙和其他潛在混雜因素后,重癥睡眠呼吸暫?;颊吣[瘤死亡風險是沒有睡眠呼吸暫?;颊叩?倍。
澳大利亞一個20年的隊列隨訪研究和西班牙的一個大規(guī)模臨床研究均提示,,腫瘤死亡風險和低氧血癥指數(shù)在統(tǒng)計學上存在顯著相關(guān)性,。
但是這些研究只評估了腫瘤的總死亡率情況,因此研究者并不清楚腫瘤發(fā)生風險的增加是由于腫瘤發(fā)病率增加所導致,,還是由于腫瘤死亡率下降所導致,。西班牙臨床隊列研究和丹麥的人群研究評估了睡眠呼吸暫停和腫瘤發(fā)生之間的相關(guān)性。但是這兩個研究并未得到明確的結(jié)論,。有必要進一步行流行病學研究來評估這兩者之間的相關(guān)性,。
如果睡眠呼吸暫停確實會影響腫瘤發(fā)生風險或腫瘤預后,那么這會對腫瘤預防和/或腫瘤臨床治療產(chǎn)生深遠的影響,。因此,,需行進一步研究來明確睡眠呼吸暫停對腫瘤發(fā)生率及腫瘤生存率的影響作用,是否睡眠呼吸暫停只會對特定類型的腫瘤產(chǎn)生影響作用,,是否通過治療睡眠呼吸暫停(如:CPAP治療)可以改善腫瘤的預后,。
總之,動物和人類研究均提示,,OSA相關(guān)IH在導致多器官合并癥和死亡率中發(fā)揮著重要的作用,。需行更多的研究來明確IH和肥胖之間的相互影響作用、短期和長期低氧血癥對機體的不良影響作用、以及CPAP對OSA的治療作用,。