糖尿病患者不僅發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高，死于心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也高,?？剐牧λソ咚幬锶缪芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻斷劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在糖尿病與非糖尿病患者中有同樣的療效,，但人們對(duì)強(qiáng)化血糖控制和多種抗血糖藥物療法的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,。
因此，來自加拿大多倫多大學(xué)的 Gilbert 博士等對(duì)血糖控制與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)間的聯(lián)系進(jìn)行綜述,，重點(diǎn)集中于目前對(duì)幾種不同的降血糖藥物的認(rèn)識(shí),。文章在線發(fā)表于 2015 年 5 月的 The Lancet 雜志上。
心力衰竭流行病學(xué)
年齡 45-54 歲的糖尿病患者心衰患病率是非糖尿病患者的 9 倍,，在年齡 75-84 歲的糖尿病患者中,，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降為 1.8。
發(fā)病機(jī)制
具有多方面的因素,，但是很大一部分歸因于冠心病心臟毒性,、高血壓、糖尿病心肌病和細(xì)胞外液體體積膨脹,。
血糖控制
研究提示血糖控制對(duì)初級(jí)預(yù)防心力衰竭有積極的作用,，強(qiáng)化血糖控制可減少高危患者心力衰竭發(fā)生率,，但是情況似乎并非如此,。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制（非標(biāo)準(zhǔn)血糖控制）顯著降低心肌梗死,，但是由于冠脈疾病在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的重要性,，強(qiáng)化血糖控制并不能減少心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)回顧性研究表明 HbA1c<7% 的糖尿病患者心力衰竭預(yù)后差。
抗高血糖療法使血糖控制和心力衰竭預(yù)后之間的問題令人不解,。UK 綜合醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫(kù)的分析得出結(jié)論：任何藥物短期內(nèi)都可能增加心力衰竭發(fā)生的可能性,。藥物治療第一年發(fā)生心力衰竭的 HR 為 4.75，第二年為 1.21,，之后降為 0.89,。
盡管心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高患者采取藥物干預(yù)的可能性更高，但是血糖降低本身也可促使高?；颊咝牧λソ咄蝗话l(fā)生,。值得注意的是，降血糖藥物短期內(nèi)增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)在某些方面暗示糖尿病視網(wǎng)膜病的早期惡化,。
從機(jī)理上來看,，血糖降低會(huì)對(duì)心臟功能產(chǎn)生負(fù)面影響,。此外,，低血糖事件可誘發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，增加心率,。如果長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作,，易感患者會(huì)發(fā)生血栓和心率失常，對(duì)左心室重塑過程不利,。
噻唑烷二酮類藥物
羅格列酮和吡格列酮分別于 1999 年和 2000 年獲 FDA 和 EMA 批準(zhǔn),。批準(zhǔn)之時(shí)，就已知這類藥物與液體滯留和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。藥物上市后,，研究報(bào)道噻唑烷二酮類藥物會(huì)增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此,，噻唑烷二酮類藥物仍在心力衰竭患者中廣泛使用,。2003 年，美國(guó)心臟病和糖尿病協(xié)會(huì)聯(lián)合推出噻唑烷二酮類藥物使用指南,。
2005-2006 年,，有三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)報(bào)道，服用噻唑烷二酮類藥物患者心力衰竭相對(duì)危險(xiǎn)度分別為 2.17,、1.49 和 7.09,，但是這些發(fā)現(xiàn)并沒有影響噻唑烷二酮類藥物的處方。因?yàn)橹蟮囊豁?xiàng)研究證明心肌梗死相對(duì)危險(xiǎn)度為 1.43,，噻唑烷二酮類藥物與心血管疾病的關(guān)系仍有待證實(shí),。
噻唑烷二酮類誘導(dǎo)的水腫
噻唑烷二酮類誘導(dǎo)的水腫不僅僅是由于液體體積膨脹引起，也與液體外滲有關(guān),。此外,，噻唑烷二酮類可增加血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子濃度，進(jìn)一步使患者發(fā)生水腫。噻唑烷二酮類引起的心力衰竭是液體滯留導(dǎo)致的結(jié)果（而非心室功能紊亂）,，預(yù)后可能較好,，這種論斷使得問題復(fù)雜化。不過這種假設(shè)未得到嚴(yán)格的證明,。
盡管系統(tǒng)性綜述和薈萃分析表明羅格列酮治療患者心力衰竭比吡格列酮治療患者更常見,，但是沒有一項(xiàng)分析直接對(duì)二者進(jìn)行比較。根據(jù)對(duì)阿格列扎的臨床研究發(fā)現(xiàn),，用 PPARα激動(dòng)劑來平衡 PPARγ激動(dòng)劑的作用,，似乎能起到部分保護(hù)作用。
二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑
多項(xiàng)研究對(duì) DPP4 抑制劑的心血管結(jié)局和作用機(jī)制進(jìn)行了報(bào)道,。
第一項(xiàng)研究（SAVOR-TIMI）對(duì) DPP4 抑制劑沙格列汀與安慰劑做了比較,。結(jié)果顯示沙格列汀對(duì)主要研究終點(diǎn)心血管死亡、心肌梗死或缺血性中風(fēng)大體上沒有影響,。但是,，沙格列汀患者因心力衰竭住院的可能性更高。
多個(gè)因素與心力衰竭住院具有很強(qiáng)的相關(guān)性：心力衰竭病史,、N-末端 B 型鈉尿肽升高,、eGFR ≤ 60 ml/min/1.73m2。重要的是,，該研究結(jié)果顯示,，沙格列汀治療患者早期心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)增高，6 個(gè)月時(shí)住院率為 1.1%,，12 個(gè)月時(shí)為 1.9%,，而安慰劑組分別為 0.6% 和 1.3%。
相比之下,，6 個(gè)月和 12 個(gè)月后,，兩組間心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)沒有區(qū)別。所以時(shí)變系數(shù)模型顯示,，隨機(jī)化分組 10-11 個(gè)月后,，沙格列汀組心力衰竭住院率下降。
第二項(xiàng)研究（EXAMINE 研究）評(píng)價(jià)了阿格列汀對(duì)急性冠脈綜合征糖尿病患者的作用,。結(jié)果顯示,，同 SAVOR 臨床研究一樣，阿格列汀對(duì)患者主要研究終點(diǎn)（心血管原因死亡,、非致命性心肌梗塞或非致命性中風(fēng)）沒有顯著影響,，沙格列汀治療組心力衰竭住院率與安慰劑組比較也沒有區(qū)別。
同樣,，阿格列汀治療的有心力衰竭病史的糖尿病患者主要研究終點(diǎn)與安慰劑組相似,。
第三項(xiàng)研究（VIVIDD 臨床試驗(yàn)）對(duì)維格列汀治療心室功能障礙糖尿病患者進(jìn)行了評(píng)價(jià),。結(jié)果顯示，維格列汀治療患者心血管事件發(fā)生率與安慰劑組沒有區(qū)別,。此外,，兩組間主要研究終點(diǎn)（左心室射血分?jǐn)?shù)）也沒有明顯區(qū)別，血漿 BNP 均降低,。
對(duì)這三項(xiàng)臨床試驗(yàn)和其它臨床研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示,，與安慰劑或其它對(duì)照組比較，DPP4 抑制劑組患者發(fā)生心力衰竭的比值比分別為 1.17,、1.16 和 0.80,。
另一項(xiàng)研究報(bào)道，與其它抗高血糖藥物比較,，沙格列汀治療患者心力衰竭住院率相對(duì)增加 9.0%,，校正的比值比（OR）為 1.84。但是全因住院和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加與沙格列汀無關(guān),，而與磺酰脲類藥物或胰島素有關(guān),。
GLP-1 心力衰竭臨床研究
幾項(xiàng)小型的研究對(duì) GLP-1 進(jìn)行了評(píng)價(jià)。第一項(xiàng)研究對(duì)象為缺血性心肌病 2 型糖尿病患者,。結(jié)果顯示 GLP-1 具有安全,、有效改善左心室收縮功能的作用。
第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究對(duì)象為左室射血分?jǐn)?shù)低,、心功能分級(jí)（NYHA）3 級(jí)和 4 級(jí)糖尿病患者，結(jié)果顯示左室射血分?jǐn)?shù),、6 分鐘步行距離,、最大攝氧量和明尼蘇達(dá)生活量表得分得到改善，血漿 BNP 濃度降低,。
第三項(xiàng)研究評(píng)價(jià) GLP-1 對(duì)心功能分級(jí)（NYHA）2 級(jí)和 3 級(jí)非糖尿病患者的影響,。結(jié)果顯示受試者心率和舒張壓升高，但是 GLP-1 對(duì)左室射血分?jǐn)?shù),、BNP 和 6 分鐘步行距離沒有明顯影響,。
胰島素
胰島素與心力衰竭之間的關(guān)系復(fù)雜，不僅由于藥物本身對(duì)腎臟處理鈉有影響,，也是由于后期使用胰島素治療 2 型糖尿病過程中,，病程長(zhǎng)、年齡>60 歲的老年患者較年輕患者更易發(fā)生心力衰竭,。
廣泛水腫是胰島素公認(rèn)但罕見的并發(fā)癥,。但是，輕微水腫卻更為常見,，主要發(fā)生在新診斷 1 型糖尿病,、2 型糖尿病控制不佳和營(yíng)養(yǎng)不良患者中,。支持療法、降低胰島素劑量,、限制鈉攝入,、利尿和麻黃堿可使水腫消退。
但是在一些糖尿病患者中,，胰島素性水腫可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年,。胰島素性水腫不僅促進(jìn)體重增加，也足以促進(jìn)易感患者心力衰竭的發(fā)生,。胰島素還有抗利尿作用和鈉滯留效應(yīng),，鈉滯留作用呈劑量依賴性。
胰島素與噻唑烷二酮類藥物都能使鈉滯留,，二者合用增加水腫風(fēng)險(xiǎn),。單獨(dú)用藥時(shí)大約 5% 的患者會(huì)發(fā)生外周水腫，聯(lián)合使用時(shí)上升至 13%-16%,。
多項(xiàng)觀察性研究已經(jīng)證明糖尿病患者不僅更易發(fā)生心力衰竭,，而且如果采用胰島素治療，預(yù)后更糟,。目前的臨床試驗(yàn)都沒有專門去研究胰島素對(duì)心力衰竭發(fā)生或其發(fā)病率和死亡率的影響,。
UKPDS 臨床研究報(bào)道，標(biāo)準(zhǔn)血糖控制和強(qiáng)化血糖控制患者心力衰竭發(fā)生率沒有區(qū)別,，不管是優(yōu)降糖和氯磺丙脲或胰島素治療患者,，還是二甲雙胍或其它療法治療患者。
BARI-2D 臨床試驗(yàn)也報(bào)道,，胰島素補(bǔ)充劑（胰島素和磺酰脲類藥物）和胰島素增敏劑（二甲雙胍和噻唑烷二酮類）治療的冠心病糖尿病患者,，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)沒有區(qū)別。這一發(fā)現(xiàn)頗為讓人意外,，引發(fā)了這樣一種可能性：二甲雙胍可能具有保護(hù)作用,，或不管是胰島素、磺酰脲類還是兩者都能增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn),。
磺酰脲類藥物
盡管磺酰脲類藥物增加胰島素濃度,，但是它們與鈉滯留和水腫無關(guān)。第二代磺酰脲類藥物與其它藥物（如氯磺丙脲）不同,，不會(huì)引起抗利尿激素異常分泌綜合癥（SIADH）,。盡管如此，有跡象表明這類藥物與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。
三項(xiàng)回顧性研究比較了磺酰脲類藥物和二甲雙胍治療患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn),。
第一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與二甲雙胍治療患者比較,，磺酰脲類治療患者心力衰竭住院率增加,。但是,，校正缺血性心臟病病史這樣的因素后，兩組間的區(qū)別不再明顯,。
第二項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了二甲雙胍,、噻唑烷二酮類和磺酰脲類藥物治療的 2 型糖尿病患者的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。校正多個(gè)協(xié)變量后,，二甲雙胍治療患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)比其它兩組低,，磺酰脲類和噻唑烷二酮類治療患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)相似。
第三項(xiàng)研究比較了二甲雙胍和第二代磺酰脲類治療患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn),。結(jié)果顯示,，校正年齡、糖尿病病程,、性別后,，磺酰脲類治療患者發(fā)生心力衰竭的 HRs 值為 1.30，當(dāng)校正 25 種以上可能決定結(jié)局的協(xié)變量后,，HR 值后降為 1.18,。同第二項(xiàng)研究結(jié)果一樣，磺酰脲類治療患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)與噻唑烷二酮類治療患者相似,。
二甲雙胍
研究證明二甲雙胍與乳酸中毒無關(guān),，并且有潛在的減少糖尿病心力衰竭死亡率的作用。正是基于此,，F(xiàn)DA 于 2007 年取消了二甲雙胍在心力衰竭患者中的使用禁忌,。實(shí)際上，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述認(rèn)為：二甲雙胍可作為糖尿病和心力衰竭患者的治療選擇,。
α-葡萄糖苷酶抑制劑
α-葡萄糖苷酶抑制劑在中國(guó)和日本被廣泛使用,。在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對(duì)二甲雙胍與阿卡波糖作為 2 型糖尿病初始療法進(jìn)行了比較,。結(jié)果顯示，兩藥均具有強(qiáng)效的降低 HbA1c 的作用,，且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低,。
臨床薈萃分析表明，阿卡波糖治療患者發(fā)生心肌梗死和心力衰竭的 HR 值分別為 0.36 和 0.55,。阿卡波糖對(duì)心血管作用的長(zhǎng)期結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)仍有待新的臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道,。
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑
與噻唑烷二酮類藥物減少紅細(xì)胞壓積（約 3%）相比，SGLT2 抑制劑使紅細(xì)胞壓積增加約 3%,，提示具有收縮體積的作用,。由于液體過量是促使心力衰竭惡化的關(guān)鍵因素，利尿是心力衰竭的常規(guī)療法,，因此具有減少液體體積的藥物,，如 SGLT2 抑制劑,，可能具有有益的作用。
達(dá)格列凈具有降低液體容積的作用,，可能有益于減少心力衰竭風(fēng)險(xiǎn),。對(duì)達(dá)格列凈進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，達(dá)格列凈治療患者因心力衰竭住院的可能性降低,。但是,，SGLT2 抑制劑對(duì)心力衰竭的影響仍有待更多的臨床研究。
