房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)高于同齡的非房顫患者,，約增高 6～8 倍，但房顫卒中的發(fā)生率仍然被低估,。5 月 8 日,，在 2016 中國腦卒中大會(huì)暨第六屆全國心腦血管病論壇上，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院劉少穩(wěn)教授就華法林預(yù)防房顫卒中的臨床應(yīng)用進(jìn)行了介紹,。
圖為劉少穩(wěn)教授正在授課
華法林可有效預(yù)防與房顫相關(guān)的卒中發(fā)生,。2/3 由房顫引起的卒中可通過適當(dāng)?shù)目鼓委熑缇S生素 K 拮抗劑進(jìn)行預(yù)防（INR 2～3）。對于具有一個(gè)以上中度危險(xiǎn)因子的患者建議使用 VKA 抗凝治療,。有研究指出,，調(diào)整劑量的華法林能減少缺血性卒中，降低全因死亡率,。值得注意的是,，該研究中許多接受 VKA 治療的患者在卒中事件發(fā)生時(shí)未應(yīng)用 VKA 或抗凝強(qiáng)度不足。
華法林的作用機(jī)制與用法
華法林是維生素 K 拮抗劑,，可抑制凝血因子Ⅱ,、Ⅶ、Ⅸ,、Ⅹ,，但抑制作用產(chǎn)生的半衰期不同，分別為 60 h、6 h,、24 h,、40 h。在華法林的應(yīng)用過程中劑量等方面變異較大,，40% 的原因與遺傳因素有關(guān),，另外還包括體重、性別等因素,。一般不推薦華法林基因檢測,，但它對特殊病例（耐受劑量過大或過小的患者）具有一定指導(dǎo)意義，但意義不大,。
國人華法林的平均維持劑量是 2.98 mg,；≥ 75 歲的患者華法林平均維持劑量（2.3 mg）顯著低于年齡＜75 歲患者（3.02 mg），而女性（2.2 mg）小于男性（3.62 mg）,。
中國專家共識(shí)推薦,，中國人的初始劑量建議為 1～3 mg，一般不建議給負(fù)荷劑量,。中國人的維持劑量大約 3 mg,，那么初始劑量也可給 3 mg。劉教授強(qiáng)調(diào),，如果患者為住院病人,，那么起始劑量可給 3 mg，如果患者是門診病人,，那么因其檢測頻率低,，起始劑量應(yīng)低于維持量（3 mg）。
當(dāng)患者不需要迅速抗凝時(shí),，可小劑量開始逐漸調(diào)整,，通常在 2～4 周達(dá)到目標(biāo)范圍。下列情況下應(yīng)適當(dāng)降低初始劑量：1）門診使用,，檢測不方便,；2）老年和具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。
開始華法林治療后,，開始后數(shù)日就需檢測 INR,，待穩(wěn)定（連續(xù)兩次 INR 在 2～3 之間）后可以 1 周 1 次，再穩(wěn)定后就兩周 1 次,，一個(gè)月 1 次,。目前指南建議最長間期是一個(gè)月 1 次。
華法林應(yīng)用初期高凝狀態(tài)
在華法林應(yīng)用初期會(huì)有高凝狀態(tài),，有研究指出由試驗(yàn)藥物轉(zhuǎn)為華法林治療的前 30 天栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加,。對于新診斷的房顫患者,，啟動(dòng)華法林抗凝治療的前 30 天卒中風(fēng)險(xiǎn)較其后增加，峰值出現(xiàn)在應(yīng)用華法林的 3 天內(nèi),。
華法林也可通過抑制蛋白 C,、蛋白 S 產(chǎn)生促凝作用（6 h 達(dá)標(biāo)），而它抑制凝血因子Ⅱ,、Ⅶ,、Ⅸ、Ⅹ而產(chǎn)生的抗凝作用真正起效時(shí)間是在 72 h 左右,。從 180 多篇個(gè)案報(bào)道中,，華法林致血栓/皮膚壞死，多數(shù)在治療初期 3～5 天,，見于蛋白 C/蛋白 S 缺乏癥,。
處理對策：
血栓性疾病的急性期需要肝素/低分子肝素與華法林橋接：對疑為抗凝蛋白 C/S 缺乏癥的患者初始應(yīng)用應(yīng)行肝素/低分子肝素與華法林橋接。但是一級(jí)預(yù)防是否常規(guī)應(yīng)用肝素/低分子肝素糾正初期高凝狀態(tài)尚未明確,。
INR 異常升高或出血的處理
華法林劑量調(diào)整方式與 TTR 和患者的臨床事件相關(guān),，INR 在 2～3 之間華法林劑量不變，超出范圍調(diào)整每周劑量的 10%～15%,。劉教授提到,，對于 INR 異常升高或出血的患者，處理方式如下：
1. ?INR > 3.0 但 ≤ 4.5（無出血并發(fā)癥）：適當(dāng)降低華法林劑量（10%～15%）或停服 1 次,，1～2 日后復(fù)查 INR,，尋找和糾正影響抗凝強(qiáng)度的因素,。
2. ?INR ＞ 4.5 但＜10.0（無出血并發(fā)癥）：停用華法林,，肌注維生素 K1（5 mg），6～12 h 后復(fù)查 INR,，當(dāng)其回復(fù)至目標(biāo)值以內(nèi)后調(diào)整華法林劑量,。
3. ?INR ≥ 10（無出血并發(fā)癥）：停用華法林，肌注維生素 K1（5 mg）,，6～12 h 后復(fù)查 INR,；若患者有出血高危因素，可考慮輸注新鮮冰凍血漿,、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa,。
4. 嚴(yán)重出血（無論 INR 如何）：停用華法林，肌注維生素 K1（5 mg）,，輸注新鮮冰凍血漿,、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa。隨時(shí)監(jiān)測 INR,，病情穩(wěn)定后需要重新評(píng)估華法林治療的穩(wěn)定性,。
注意事項(xiàng)：
凝血酶原復(fù)合物一瓶大約 200 單位,，轉(zhuǎn) INR 速度快，作用明顯,。指南中建議使用量超標(biāo),，計(jì)算出來大約是 10 瓶，但實(shí)際工作中我們一般 1 瓶就夠用,。如果按指南劑量,，有可能一下導(dǎo)致高栓塞狀態(tài)。
患者教育與管理優(yōu)化
華法林抗凝治療管理的優(yōu)化離不開儀式管理抗凝患者的能力提高與知識(shí)更新,，抗凝門診的建立與各級(jí)醫(yī)師抗凝管理水平的提高也將對患者安全有效的藥物治療起重要作用,。劉教授強(qiáng)調(diào)，在患者教育中,，務(wù)必要告知遵囑服藥的重要性,，并保持食物中 VitK 含量一致，慎用阿司匹林,、中藥制劑等其他藥物,，避免過量飲酒或酒精攝入量的變化?；颊咴诜萌A法林期間應(yīng)注意避孕,，并告知藥物不良反應(yīng)及出血征象的識(shí)別方法。
總結(jié)
1. ? 抗凝是房顫的核心治療策略,。
2. ? 合理應(yīng)用華法林,，優(yōu)化華法林抗凝治療的管理。
3. ? 華法林通過抑制維生素 K 依賴的凝血因子活化而發(fā)揮抗凝療效,。不需要常規(guī)基因檢測指導(dǎo)治療,；不建議初始常規(guī)應(yīng)用負(fù)荷量；INR 在 1.0 到 5.0 之間,，增減每周劑量的 10% 到 15%,。初期數(shù)天或每周監(jiān)測 INR，穩(wěn)定后 4 周監(jiān)測 1 次,；初始高凝狀態(tài)需要警惕,，必要時(shí)進(jìn)行橋接治療；INR 升高及出血的處理：減量,，停藥,，維生素 K，凝血酶原復(fù)合物,。
