多年以來(lái),，冠脈造影（CAG）診斷冠心病是「簡(jiǎn)單暴力」的,，也被視為金標(biāo)準(zhǔn)。臨床工作中,，冠脈狹窄大于 50% 可診斷為冠心?。幌喾?，狹窄小于 50% 通常就不診斷為冠心病,。然而，這樣的診斷方法給臨床醫(yī)生帶來(lái)了一些困惑,。
例如，有典型的心絞痛癥狀,，有心肌缺血證據(jù)（心電圖動(dòng)態(tài)變化,、活動(dòng)平板、核素等）的患者,，冠脈狹窄小于 50%,，是否診斷冠心病,？這些患者是否需要他汀,、抗血小板等治療？再者,，如果暫不治療,，臨床的事實(shí)又表明，冠脈狹窄小于 50% 的患者同樣可發(fā)生心梗,，大約 10% 的心?；颊邲](méi)有明顯的冠脈狹窄。冠脈狹窄小于 50% 的患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也較冠脈完全正常的人明顯增高,。
因此,，「非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病」（non-obstructive coronary artery disease; NO-CAD）的概念近年被逐漸重視，并作為傳統(tǒng)冠心病的必要補(bǔ)充,。本文擬就非阻塞性冠心病的診斷,、預(yù)后及治療的相關(guān)內(nèi)容，與大家分享,。
如何診斷及定義
阻塞性冠心病的診斷需要冠脈狹窄大于 50%,，但非阻塞性冠心病的診斷就還有很多值得討論的地方,。
1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)
非阻塞性冠心病，準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)并不是「無(wú)阻塞」,，應(yīng)該是「輕度阻塞」的冠心病,。目前比較公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，冠脈至少一支狹窄為 20%～50% 之間,，例如 WISE 研究 [1] 所使用的標(biāo)準(zhǔn),。該標(biāo)準(zhǔn)除了上限，還設(shè)置了不低于 20% 的下限,，因?yàn)榈陀?20% 的狹窄可能為觀察誤差,。
最近的 CART 研究 [2]，也是一項(xiàng)關(guān)注非阻塞性冠心病的臨床研究,，診斷標(biāo)準(zhǔn)則略有不同,。研究把左主干狹窄 20%～50%，其余冠脈狹窄為 20%～70% 定義為非阻塞性心臟病,。而以 CTA 為診斷手段的 ConFIRM 研究 [3],，標(biāo)準(zhǔn)為 CTA 看到斑塊，狹窄可為 1%～49%,。
總結(jié)來(lái)說(shuō),，非阻塞性冠心病是指心外膜的冠脈有斑塊及（或）狹窄，但狹窄不直接導(dǎo)致心肌缺血的一類冠心病,。
2. 診斷手段
（1）主要的診斷手段：
包括冠脈 CTA 及冠脈造影（CAG）,，用于評(píng)估冠脈狹窄的程度?；仡櫼酝?48 項(xiàng)關(guān)于非阻塞性冠心病的臨床研究中[4],，以 CTA 為診斷手段的有 36 項(xiàng)，而以 CAG 為診斷手段的有 12 項(xiàng),。因此,，診斷非阻塞性冠心病，CTA 似乎更為常用,。
這與 CTA 的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是分不開(kāi)的,。CAG 只能觀察血管腔內(nèi)情況，而 CTA 可觀察血管腔,、血管壁以及斑塊的情況,。斑塊因血管正性重構(gòu)可表現(xiàn)為離心性發(fā)展，但沒(méi)有明顯的管腔阻塞,。因此診斷非阻塞性冠心病,，冠脈 CTA 可能更加合理。
CAG 的常用診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠脈至少一支狹窄為 20%～50% 之間；而 CTA 只要看到斑塊,，狹窄 1%～50% 均可診斷為非阻塞性冠心病,。
（2）協(xié)助診斷的手段：
還有一些協(xié)助診斷的工具，起到錦上添花的作用,。血管內(nèi)超聲（IVUS）,、光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）可用于觀察斑塊情況，判斷斑塊是否穩(wěn)定,。核素,、MR 釓成像、心肌超聲造影用于評(píng)估冠脈微血管功能障礙,。
3. 命名不同,，內(nèi)涵不同
非阻塞性冠心病，無(wú)疑是個(gè)有爭(zhēng)議的疾病類型,。爭(zhēng)議的原因之一,，就是定義仍不太清楚，命名也比較繁雜,。除了非阻塞性冠心?。╪onobstructive CAD）外，有時(shí)還有使用以下名字：
Cardiac syndrome X：X 綜合征
Coronary microvascular dysfunction（CMVD）：冠脈微血管功能障礙
IHD patients without obstructive CAD：無(wú)冠脈阻塞的缺血性心臟病
（1）X 綜合征
這個(gè)比較神秘的名字,，在內(nèi)科教材上有所提及,。它指的是有心絞痛癥狀，有明確心肌缺血證據(jù)（心電圖動(dòng)態(tài)變化,、活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、放射性核素運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)等）但沒(méi)有明顯冠脈狹窄的病人,，常見(jiàn)于女性患者,。之所以用「X」命名，是因?yàn)橐援?dāng)時(shí)的認(rèn)識(shí)水平,，覺(jué)得病因不清,，難以解析。
然而,，目前 X 綜合征的主要的致病機(jī)制已經(jīng)比較清楚,，即冠脈微血管功能障礙。因此,，有學(xué)者提出,，X 綜合征的概念已經(jīng)過(guò)時(shí)并該廢除，將 X 綜合征和非阻塞性冠心病等同起來(lái)不太合理,。
（2）冠脈微血管功能障礙（CMVD）
這是心絞痛,、心肌缺血的另一主要原因，也是心血管領(lǐng)域新近的一大研究熱點(diǎn)。2013 年 ESC 穩(wěn)定性冠心病指南（Eur Heart J. 2013 Oct;34(38): 2949-3003）,，將冠脈微血管功能障礙與經(jīng)典的心外膜冠脈狹窄,、痙攣，并列為冠心病心肌缺血的三大機(jī)制,。
圖 1. 冠脈造影只能檢測(cè)到 5% 的冠脈樹(shù),，而 95% 的冠脈微血管不可見(jiàn)；圖片引用自 Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2771-2782b
然而,，偶爾碰到有將冠脈微血管功能障礙與非阻塞性冠心病等同起來(lái)的文章,，這是不合理的。首先,，CMVD 不單見(jiàn)于非阻塞性冠心病,。CMVD 可分為 5 型，非阻塞性冠心病歸屬于 1 型 CMVD,。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),，2 型為心肌病，3 型為阻塞性冠心病,，4 型為 PCI 后,，5 型為心臟移植后。
冠脈造影提示心外膜冠脈顯著狹窄（＞50%）患者經(jīng) PCI 治療后進(jìn)行冠脈血流儲(chǔ)備檢查,，結(jié)果顯示 60% 患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備仍然較低（冠脈微血管病變）,，這表明阻塞性大冠脈病變與微血管病變的合并發(fā)生率很高。臨床上也常遇到 PCI 后充分血運(yùn)重建的患者,，仍有心絞痛發(fā)作,。
再者，非阻塞性冠心病也不一定有 CMVD,，也不一定有心絞痛的癥狀,。當(dāng)然，有研究發(fā)現(xiàn),，有心絞痛發(fā)作的非阻塞性冠心病相比無(wú)癥狀的患者,，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高 [3]。
因此,，CMVD 并不等同非阻塞性冠心病,。CMVD 是非阻塞性冠心病發(fā)生心絞痛的重要機(jī)制，合并 CMVD 的非阻塞性冠心病心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也可能更高,。
（3）沒(méi)有冠脈阻塞的缺血性心臟?。↖HD patients without obstructive CAD）
對(duì)于缺血性心臟病，95%～99% 為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起,，但仍包括冠狀動(dòng)脈炎,、冠狀動(dòng)脈畸形等少見(jiàn)情況,。因此，沒(méi)有冠脈阻塞的缺血性心臟病與非阻塞性冠心病也不能完全等同,。
以上分析,，目的不是考究命名的個(gè)別字眼的不同，而是使「非阻塞性冠心病」的內(nèi)涵更加清晰,。也就是說(shuō)究竟怎樣的患者應(yīng)納入或不應(yīng)納入非阻塞性冠心病的范疇,。
4. 鑒別診斷
如果患者有胸悶癥狀，但不典型,，且冠脈狹窄小于 50%,，那么進(jìn)行鑒別診斷就非常有必要。需要重申的是,，冠脈輕度狹窄或有斑塊就可診斷為非阻塞性冠心病,，這里要鑒別的是：胸悶癥狀是否由非阻塞性冠心病引起。
鑒別診斷主要包括以下幾個(gè)方面：
（1）胸壁疾?。簬畎捳?、肋間神經(jīng)炎、肋軟骨炎
（2）其他心血管疾?。盒陌?、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈夾層,、肥厚阻塞型心肌病
（3）呼吸系統(tǒng)疾?。篊OPD、肺梗塞,、胸膜炎
（4）消化系統(tǒng)疾?。悍戳餍允彻苎住⑹彻芰芽尊?、消化性潰瘍,、膽絞痛等。
（5）精神因素：心臟神經(jīng)癥,、焦慮癥、圍絕經(jīng)期綜合征,。
上面列舉了很多疾病,，臨床上都能碰到，但主要需要鑒別的是三種疾?。旱谝环N是反流性食管炎等,，可行胃鏡鑒別；第二類是 COPD,，可出現(xiàn)活動(dòng)后不典型的胸悶癥狀,，可行肺功能檢查,；第三種是心理因素引起的，如焦慮等,，可行心理量表,，以及通過(guò)癥狀學(xué)鑒別。
預(yù)后：不可輕視的危害
（1）常見(jiàn)不穩(wěn)定斑塊,，并可發(fā)生心梗
非阻塞性冠心病可發(fā)生心肌梗死,，最近受到越來(lái)越多的重視，并有了自己的專有名詞：MINOCA（冠狀動(dòng)脈非阻塞型心肌梗死）,。歐洲心臟病學(xué)會(huì)最近還頒布了 MINOCA 的立場(chǎng)文件《2016 ESC 工作組意見(jiàn)書(shū)：非冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死》,。總的來(lái)說(shuō),，MINOCA 約占總心?；颊叩?10% 左右。
GUSTOⅡb 試驗(yàn) [6] 對(duì) 12142 例 ACS 患者進(jìn)行了冠脈造影,，發(fā)現(xiàn) 6.8% 的男性和 10.2% 的女性 ST 段抬高型心肌梗死患者,、4.2% 的男性和 9.1% 的女性非 ST 段上抬型心肌梗死患者以及 13.9% 的男性和 30.5% 的女性不穩(wěn)定性心絞痛患者，冠脈造影顯示為非阻塞性狹窄,。
那么,，為何阻塞不明顯，但心梗風(fēng)險(xiǎn)仍不低呢,？其實(shí),，易損斑塊可見(jiàn)于狹窄小于 50% 的病變部位 [7]。有臨床研究通過(guò) IVUS 及 OCT 對(duì)阻塞性的斑塊及非阻塞性斑塊進(jìn)行了系統(tǒng)分析 [8],。該研究納入 255 例病人,，共 643 個(gè)斑塊病變。根據(jù) CAG 的結(jié)果分為 3 組,，A 組 狹窄 30%～49%（n = 325）,，B 組狹窄 50%～69%（n = 227），C 組狹窄大于 70%（n = 91）,，觀察薄纖維帽斑塊（TCFA,，即潛在的易損斑塊）的數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn),， TCFA 占總斑塊數(shù)量,，在 C 組為 36%，A 組是 18%,，B 組是 18%,。也就是說(shuō)，在非阻塞性冠心病時(shí),，易損斑塊的比例可高達(dá) 18%,。
（2）心血管事件,、全因死亡率均增高
非阻塞性冠心病可引起心血管事件的增高，其實(shí)早就有所認(rèn)識(shí),。Gensini 評(píng)分是古老而經(jīng)典的冠脈評(píng)分系統(tǒng),，用于評(píng)價(jià)冠脈病變的嚴(yán)重程度，也與心血管事件明確相關(guān),。Gensini 評(píng)分早就把冠脈輕度狹窄納入評(píng)分,，冠脈狹窄 1%～25% 可積 1 分，而 25%～50% 可積 2 分,。
ConFIRM 試驗(yàn) [3] 給予了非阻塞性冠心病可以量化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法,。試驗(yàn)中共納入 10418 例患者，其中 5712 例冠脈正常,，4706 例為非阻塞性冠心病,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每增加一個(gè)斑塊的狹窄部位（1%～49%）,，增加 6% 的死亡風(fēng)險(xiǎn),，即斑塊數(shù)量越多，風(fēng)險(xiǎn)越高,。另外,，有研究發(fā)現(xiàn) [5]，有心絞痛的非阻塞性冠心病心血管風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)心絞痛者增高,。
圖 2. 摘自 ConFIRM 試驗(yàn),。表中可見(jiàn)，校正相關(guān)因素后,，非阻塞性冠心病與心血管風(fēng)險(xiǎn)增高明顯相關(guān),。例如，有大于 5 個(gè)斑塊狹窄部位時(shí),，相對(duì)于冠脈正常者心血管風(fēng)險(xiǎn)為 6.82 倍
綜上所述,，非阻塞性冠心病的阻塞雖不重，但危害并不少,，有相當(dāng)比例的易損斑塊,，可引起心肌梗死，心血管風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡均有增加,。當(dāng)然,，認(rèn)識(shí)上也不能矯枉過(guò)正，阻塞性冠心病斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)還是比非阻塞性的斑塊高,，而阻塞性冠心病的預(yù)后也比非阻塞性冠心病更差。
治療方法
非阻塞性冠心病可帶來(lái)不良后果,，積極治療無(wú)需置疑,。然而,，目前指南主要是針對(duì)阻塞性冠心病制定的。2013 年 ESC 穩(wěn)定性冠心病指南提到了冠脈微血管功能障礙的相關(guān)內(nèi)容,，但也不能等同于非阻塞性冠心病,。因此，非阻塞性冠心病的診療目前暫無(wú)供參考的指南,。下文結(jié)合有限的臨床證據(jù)進(jìn)行論述,。
非阻塞冠心病的治療可分為緩解癥狀和改善預(yù)后兩個(gè)方面。
（1）緩解癥狀
非阻塞性冠心病發(fā)生心絞痛的主要機(jī)制是冠脈微血管功能障礙,，與阻塞性冠心病有所不同,。但目前缺乏特殊的治療方法，大部分緩解心絞痛的藥物與阻塞性冠心病相同,，包括β受體阻滯劑,、CCB、硝酸酯類,、曲美他嗪,、伊伐布雷定。
尼可地爾（ATP 敏感性鉀通道開(kāi)放劑）是在冠脈微血管病變治療中循證證據(jù)較多的藥物,，該藥具有類硝酸酯作用及 ATP 敏感性鉀通道開(kāi)放作用,，可能在非阻塞性冠心病中更有優(yōu)勢(shì)。
（2）改善預(yù)后
阻塞性冠心病,，使用抗血小板藥,、他汀進(jìn)行二級(jí)預(yù)防均可改善預(yù)后，ACEI 在高危的冠心病患者可能有效,；如合并 ACS 或心衰的患者,，ACEI、β受體阻滯劑都能改善預(yù)后,。但對(duì)于非阻塞性冠心病,，相關(guān)的證據(jù)就少些。
ConFIRM 研究 [3] 應(yīng)該是目前為止關(guān)于非阻塞性冠心病二級(jí)預(yù)防最重要的臨床研究之一,。該研究納入 10418 例患者,，觀察阿司匹林、他汀對(duì)非阻塞性冠心病的臨床預(yù)后的影響,，隨訪時(shí)間為 27.2 個(gè)月,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林與降低死亡率無(wú)關(guān)，而應(yīng)用他汀類藥物的患者死亡率顯著降低 56%,。該研究提示了他汀類藥物可改善非阻塞性冠心病的預(yù)后,。
EMMACE-2?[9] 研究中有納入非阻塞性冠心病的 ACS 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ACEI 藥物治療與降低 6 個(gè)月的死亡率降低相關(guān),。然而,，這兩項(xiàng)研究均不是干預(yù)研究,，是觀察性研究。究竟他汀類藥物能否能改善非阻塞性冠心病的預(yù)后,，有待進(jìn)一步證明,。
除了有限的臨床試驗(yàn)之外，非阻塞性冠心病的用藥決策應(yīng)該以心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估為根據(jù),。如參照 2013 年?ACC/AHA ? 成人血脂管理指南中（1）LDL-C 大于 190 mg/dl,，（2）大于 40 歲糖尿病，（3）10 年 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)大于 7.5% 的患者應(yīng)建議服用他汀,。而達(dá)到阿司匹林一級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)的患者（50～69 歲,，十年心血管風(fēng)險(xiǎn)大于 10%），建議服用阿司匹林,。當(dāng)然,，亞洲人群和歐美人群用藥有所區(qū)別，具體方案應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況決定,。
總結(jié)來(lái)說(shuō),，對(duì)于非阻塞性冠心病的治療，緩解癥狀方面除常規(guī)抗心絞痛藥物外,，也可嘗試尼可地爾,。在改善預(yù)后方面，應(yīng)使用他汀類藥物,，同時(shí)評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn),，決定是否使用抗血小板藥物。如合并 ACS,、心衰等,，治療同阻塞性冠心病，可使用 ACEI/ARB 及β受體阻滯劑,。
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本文作者為中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院心血管內(nèi)科麥憬霆醫(yī)師,。更多精彩內(nèi)容,，請(qǐng)打開(kāi)手機(jī)微信，搜索并關(guān)注「心血管時(shí)間」,，每天 5 分鐘,，修煉心血管醫(yī)學(xué)達(dá)人。
參考文獻(xiàn)：
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