他汀類藥物,，即羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑,，通過抑制體內(nèi)膽固醇的合成,，發(fā)揮調(diào)脂作用,，同時(shí)還具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,、抗炎,、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性等作用,，臨床廣泛用于冠心病,、腦卒中等疾病的二級(jí)預(yù)防,。
但臨床上，不少應(yīng)用他汀類藥物的患者在治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,，部分患者甚至發(fā)展為藥物性肝炎,。那么,，出現(xiàn)肝功能異常后,，他汀類藥物還能否繼續(xù)服用,？此時(shí)，藥物調(diào)整的指征和策略又當(dāng)如何界定,？
他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn)
相關(guān)資料顯示，所有他汀類藥物均有可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高,。在所有接受他汀治療患者中,，約 1%～2% 出現(xiàn)肝酶水平升高超過正常值上限 3 倍,。他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高,，多發(fā)生在開始用藥后的 3 個(gè)月內(nèi),，呈劑量依賴性,，停藥后肝酶水平即可下降，具體機(jī)制尚不明確,。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,，轉(zhuǎn)氨酶短暫性超出正常范圍,，是器官適應(yīng)他汀的過程和膽固醇降低的結(jié)果,，并非肝功能損傷的標(biāo)志,。
肝功能異常時(shí),，他汀類藥物調(diào)整原則
1. 對于單純性轉(zhuǎn)氨酶升高的無癥狀患者（轉(zhuǎn)氨酶 ＜ 3ULN）,，不需要調(diào)整劑量或中止治療,；
2. 用藥過程中,，如果 AST 和（或）ALT ≥ 3ULN,，則應(yīng)考慮停藥或減量,，同時(shí)每周復(fù)查肝功能,，直至恢復(fù)正常,；
3. 轉(zhuǎn)氨酶升高同時(shí)伴有肝大、黃疸,、直接膽紅素升高或凝血時(shí)間延長的患者應(yīng)考慮停藥；
4. 肝功能輕度受損的非酒精性脂肪肝（NAFLD）,、乙肝（HBV）,、丙肝（HCV）和代償期肝硬化患者,，使用他汀類藥物安全,，其中,，攜帶 HBV 和代償期肝硬化患者,，應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測,；
5. 活動(dòng)性肝病,、失代償期肝硬化,、急性肝衰竭患者禁用他汀類藥物,；
6. 瑞舒伐他汀具有親水性,，90% 以原形通過腎臟排泄,，肝功能不全的患者宜選用,；
7. 阿托伐他汀,、辛伐他汀等主要經(jīng)肝臟代謝后由經(jīng)膽汁清除,，腎功能不全的患者宜選用,。
圖 1 ? 肝功能相關(guān)的他汀類藥物應(yīng)用策略
或可取代他汀類的藥物降脂藥物?
1. 依折麥布：作為膽固醇吸收抑制劑,，依折麥布是當(dāng)前他汀類藥物不耐受或單獨(dú)使用他汀類藥物治療不達(dá)標(biāo)時(shí)的首選二線用藥。對于輕度肝功能不全患者,，無需調(diào)整依折麥布用藥劑量，中,、重度肝功能異?；颊卟煌扑]使用依折麥布治療,。
2. 膽汁酸螯合劑：為堿性陰離子交換樹脂,，在小腸內(nèi)與膽汁酸結(jié)合阻止其重吸收,，促進(jìn)膽固醇在肝內(nèi)合成膽汁酸，從而使肝臟 LDL-C 受體活性增加,，去除血漿中 LDL-C?？勺钄嗄c道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收,。常見不良反應(yīng)有胃腸道不適,、便秘和影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對禁忌證為膽道完全閉鎖,、異常 β 脂蛋白血癥和血清 TG＞4.5 mmol/L（400 mg/dl）,。
3. PCSK9 抑制劑：PCSK9 是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶,，可與 LDL 受體結(jié)合并使其降解,，從而減少 LDL 受體對血清 LDL-C 的清除,。通過抑制 PCSK9,，可阻止 LDL 受體降解,，促進(jìn) LDL-C 的清除。研究結(jié)果顯示 PCSK9 抑制劑無論單獨(dú)應(yīng)用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用均明顯降低血清 LDL-C 水平,，同時(shí)可改善其他血脂指標(biāo)。歐盟醫(yī)管局和美國 FDA 已批準(zhǔn) evolocumab 與 alirocumab 兩種注射型 PCSK9 抑制劑上市,。初步臨床研究結(jié)果表明,，該藥可使 LDL-C 降低 40%～70%，并可減少心血管事件,。至今尚無嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)報(bào)道,。
參考資料
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5. 瑞舒伐他汀,、阿托伐他汀、辛伐他汀,、依折麥布等藥品說明書.
