西班牙· 巴塞羅那 當(dāng)?shù)貢r(shí)間 8 月 29 日,，來(lái)自牛津中心的 Martin LANDRAY 教授在 2017 年歐洲心血管年會(huì)上公布了 REVEAL 研究結(jié)果，研究也在 NEJM 上同時(shí)發(fā)布,。研究指出,，對(duì)于經(jīng)過(guò)他汀充分治療后的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病患者，聯(lián)合應(yīng)用 Anacetrapib 可以進(jìn)一步降低主要不良心血管事件發(fā)生率,。
研究概況
首先來(lái)看一下 REVEAL 的主要結(jié)果 [1],。這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究，評(píng)估 30,449 名>50 歲,、已患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的受試者（心梗,、動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病,、外周動(dòng)脈疾病或糖尿病合并冠心病）中,，阿托伐他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合 Anacetrapib 使用至少 4 年的療效和安全性,。主要研究終點(diǎn)（意向治療人群的主要冠脈事件，包括冠脈死亡,，心梗及冠脈血運(yùn)重建）降低 9%（P = 0.004）,。次要終點(diǎn)冠脈死亡和心梗降低 11%（P = 0.008）。
同時(shí),，在研究進(jìn)行約 2 年時(shí)進(jìn)行的血脂檢測(cè)顯示,，Anacetrapib 對(duì)血脂各組分均有改善，升高 HDL-C 達(dá) 104%,，apoA1 上升 41%,，降低 LDL-C 為 41%（直接法）或 17%（beta-定量法），apoB 下降 18%,，Non-HDL-C 也同時(shí)降低 18%,。
值得關(guān)注的是，此研究基線 LDL-C 水平已達(dá) 61 mg/dL (約 1.58 mmol/L),，低于指南推薦的目標(biāo)值,；HDL-C 基線水平為 40 mg/dL，也位于正常值下限,。在此基礎(chǔ)上,，使用 Anacetrapib 約 2 年時(shí)使 LDL-C 下降至 38 mg/dL（直接法）或 53 mg/dL（beta 定量法），Non-HDL-C 從基線時(shí)的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL,。
如果將該研究中 Non-HDL-C 的降幅與獲益與 CTT 的結(jié)果進(jìn)行擬合,，會(huì)發(fā)現(xiàn) Anacetrapib 帶來(lái)的獲益與其他降膽固醇研究的結(jié)果基本一致。
而對(duì)于 CETP 抑制劑這一類(lèi)藥物備受關(guān)注的安全性問(wèn)題,，特別是血壓方面的不良事件,，治療組的血壓均值比安慰劑組輕微升高，收縮壓高 0.7 mmgHg,，舒張壓高 0.3 mmHg,。新發(fā)糖尿病這一不良事件在治療組發(fā)生率 5.3%，小于安慰劑組的 6.0%（P = 0.05）,。而在腎臟方面的不良事件發(fā)生率,，治療組稍高。在其他不良事件,，包括血管或非血管性疾病死亡率,，癌癥，肝臟,，肌肉,，認(rèn)知功能等兩組均無(wú)差異,。
基于上述結(jié)果，Martin LANDRAY 教授作出結(jié)論：Anacetrapib 治療顯著降低?9% 的主要冠脈事件,，在治療后期更加明顯,；可輕微降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；盡管持續(xù)治療后,，可見(jiàn)脂肪組織藥物濃度升高,，但未見(jiàn)其他有癥狀的不良反應(yīng),；不增加死亡率,，癌癥和其他嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，血壓有輕度升高,，腎功能稍有下降,；在研究結(jié)束后，將對(duì)所有獲得知情同意的患者進(jìn)行停藥后有效性和安全性隨訪,，以評(píng)估長(zhǎng)期影響,。
專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)
在隨后的點(diǎn)評(píng)環(huán)節(jié)，前 EAS 主席,，John CHAMPMAN 教授對(duì)于該研究結(jié)果提出了 4 個(gè)重要的思考方向：
1. REVEAL 研究納入的患者是否是 Anacetrapib 的最佳獲益人群,？根據(jù)哥本哈根隊(duì)列（男性）的結(jié)果，HDL-C 水平與心血管死亡,，缺血性心臟疾病和心梗的發(fā)生率曲線成 U 型,，位于 39～78 mg/dL 之間的人群風(fēng)險(xiǎn)更低，太低或太高都會(huì)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)上升,。而 REVEAL 研究的人群（84% 為男性）的 HDL-C 基線平均水平為 40 mg/dL,，說(shuō)明可能有 50% 以上的患者會(huì)暴露于低 HDL 風(fēng)險(xiǎn)中。同時(shí)對(duì)于 Anacetrapib 治療導(dǎo)致的 HDL-C 的升高,，究竟升高的這部分 HDL 是否對(duì)其抗動(dòng)脈粥樣硬化功能有影響,，還沒(méi)有得出確切結(jié)論。
2. 研究中看到的心血管獲益是全部由 LDL-C 貢獻(xiàn)的,，還是 HDL-C 的升高也有部分貢獻(xiàn),？
REVEAL 研究中 Non-HDL-C 的變化與 CTT 薈萃分析的結(jié)果一致性，并不能排除 HDL-C 升高帶來(lái)的 CV 獲益,，特別是治療后產(chǎn)生的致動(dòng)脈粥硬化的 LDL 顆粒種類(lèi)（LDL4a,，4b）和含量變化有可能抵消了原本應(yīng)該體現(xiàn)出來(lái)的臨床獲益。
3. REVEAL 研究中的安全性特點(diǎn)是否與目前研發(fā)的所有 CETPi 都相同,，還是僅 Anacetrapib? 獨(dú)有,？血壓輕微升高這一不良事件在所有研發(fā)的 CETPi 中都已觀察到，降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)腎功能的影響還不明確,。
4. 由于其在脂肪組織長(zhǎng)期存在的安全性未確立,，是否存在使用 Anacetrapib 治療血脂異常合并冠心病患者的合適時(shí)間段,，還是應(yīng)該尋找另外一個(gè)更少脂肪聚積的化合物？
這些問(wèn)題都有待于進(jìn)一步的研究來(lái)回答,。
REVEAL 研究的臨床意義
REVEAL 研究顯示使用 Anacetrapib 治療 4 年為心血管高?；颊邘?lái)的心血管獲益為 9%?；仡櫼幌逻@個(gè)研究中的血脂改變情況,，研究基線 LDL-C 水平已達(dá) 61 mg/dL (約 1.58 mmol/L)，低于指南推薦的目標(biāo)值,， LDL-C 降幅為 41%（直接法）或 17%（beta-定量法）,；Non-HDL-C 從基線時(shí)的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL，降幅為 18%（中國(guó) 2016 血脂指南推薦極高?；颊?Non-HDL-C<100 mg/dL）,。這一結(jié)果與 CTT 中 Non-HDL-C 降幅與獲益的曲線高度吻合，說(shuō)明在一定程度上,，Anacetrapib 帶來(lái)的心血管獲益主要來(lái)源于膽固醇降低的可能性還是很高的,，而升高 HDL-C 的臨床作用并未明確體現(xiàn)。一方面這再一次印證了膽固醇原則,，另一方面是對(duì)以 HDL 為干預(yù)靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)提出了更多的可研究方向和科學(xué)問(wèn)題,。
該研究納入了 8629 名中國(guó)患者，占總研究人群的 28.3%,?？紤]到中國(guó)人的耐受性，阿托伐他汀使用劑量為 10-20 mg/天,，而其他歐美受試者為 20-80 mg/天,。在此次大會(huì)公布的結(jié)果及同時(shí)發(fā)表的全文中可以看到中國(guó)亞組的初步分析，Anacetrapib 能夠降低 16% 的主要血管事件（Rate Ratio 0.84, 95% CI 0.75-0.95）,，比歐洲和北美的患者獲益更多,，期待進(jìn)一步的分析能夠在中國(guó)亞組中展開(kāi)。
在已知證據(jù)面前,，臨床上還是應(yīng)該繼續(xù)堅(jiān)持膽固醇原則的指導(dǎo),，將 LDL-C 盡可能降低，為心血管患者帶來(lái)最大的獲益,，是這一研究給我們的啟示,。
擴(kuò)展閱讀：
什么是 CETP？
膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP,，cholesterol ester transfer protein）是一種血漿蛋白,，介導(dǎo) HDL 顆粒和含致動(dòng)脈粥樣硬化的 Apo B 的顆粒之間進(jìn)行膽固醇酯和甘油三酯交換。目前已知的人基因突變引起的 CETP 活性下降可導(dǎo)致 HDL-C 和 Apo A1 濃度輕度升高，而對(duì) LDL-C 和 Apo B 濃度幾乎沒(méi)有影響,，因此帶來(lái)心血管風(fēng)險(xiǎn)輕微下降 [2],。脂質(zhì)代謝中 CETP 的作用見(jiàn)圖 13。
脂質(zhì)代謝中 CETP 的作用：CETP 介導(dǎo)膽固醇酯和甘油三脂在脂蛋白之間的轉(zhuǎn)運(yùn),。將膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)入含有載脂蛋白 B 的 LDL 顆粒中,，使得 VLDL 顆粒更多的向致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)的，更易氧化的 LDL 顆粒轉(zhuǎn)變,，這一機(jī)制促使巨噬細(xì)胞因吞噬氧化的 LDL 顆粒而變成泡沫細(xì)胞,。ABCA1、ABCG1 及 SR-BI 介導(dǎo)巨噬細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）中的膽固醇外流至新生的 pre-β HDL,，使其發(fā)展為成熟的富含經(jīng) LCAT 酯化的膽固醇,。CETP 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白； HDL 高密度脂蛋白,；IDL 中密度脂蛋白,；LCAT 卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶,；LDL 低密度脂蛋白； VLDL 極低密度脂蛋白
什么是 CETP 抑制劑,？
大量的研究證據(jù)表明,，每降低 1 mmol/L 的 LDL-C，就會(huì)帶來(lái) 5 年心血管風(fēng)險(xiǎn)下降 20% 的獲益,。盡管如此,，即便經(jīng)過(guò)高強(qiáng)度降膽固醇治療的患者，仍然存在相當(dāng)可觀的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn),。
基于以上發(fā)現(xiàn),，科研人員試圖通過(guò)藥物抑制 CETP 能產(chǎn)生更明顯的升高 HDL-C 和 Apo A1 的作用，同時(shí)還能降低 LDL-C 和 Apo B 濃度,，進(jìn)而達(dá)到降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的目的,。之前以升高 HDL 為主要作用的煙酸類(lèi)藥物，在減少心血管事件的研究證據(jù)方面紛紛失?。ˋIM-HIGH 和 HPS2）,，因此 CETP 抑制劑更加被寄予厚望。
然而夢(mèng)想很豐滿,，現(xiàn)實(shí)很骨感,。可以看到,，由于前三個(gè) CETP 抑制劑相繼宣告研發(fā)失敗,，關(guān)于其是否應(yīng)作為藥物干預(yù)靶點(diǎn)的爭(zhēng)論一度熱鬧非常。
進(jìn)入臨床研發(fā)階段的 CETP 抑制劑概覽，表 2：
表 1?? ? 進(jìn)入臨床研發(fā)階段的 CETP 抑制劑 
ILLUMINATE[4]: Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic events 研究,，納入 15,067 名心血管高?；颊撸u(píng)估在阿托伐他汀基礎(chǔ)上加用 torcetrapib 是否能降低心血管事件的發(fā)生,。在此研究中,，torcetrapib 能夠使 HDL-C 升高 72.1%，LDL-C 降低 24.9%,。然而不幸的是,，心血管事件發(fā)生率卻上升了 25%，全因死亡率上升 58%,。這一不良心血管結(jié)局可能由于 trocetrapib 的脫靶效應(yīng)引起醛固酮升高,，表現(xiàn)為收縮壓升高 5.4 mmHg，伴隨血鉀降低,，血鈉和碳酸氫鹽濃度升高,。這一研究結(jié)果導(dǎo)致 torcetrapib 的研發(fā)終止。
dal-OUTCOMES[5]: Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome 研究,，納入 15,871 名近期發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）的患者,，評(píng)估 dalcetrapib 在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上是否能降低心血管事件。此研究中,，dalcetrapib 能夠使 HDL-C 升高 40%,，LDL-C 降低 10%，但復(fù)合主要終點(diǎn)（包括冠心病死亡,，非致死性心梗,，缺血性卒中，不穩(wěn)定心絞痛及心臟驟停后復(fù)蘇）及全因死亡均未下降,，此研究由于無(wú)臨床效果而提前終止,，dalcetrapib 的研發(fā)計(jì)劃也隨之?dāng)R淺。
ACCELERATE[6]: Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition with Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes 研究納入 12,095 名血管疾病高?；颊?，評(píng)估持續(xù) 4 年 evacetrapib 的治療，與安慰劑相比是否降低心血管事件,。主要終點(diǎn)包括心血管死亡,，心梗，卒中,，冠脈血運(yùn)重建,，或因不穩(wěn)定心絞痛住院，該研究同樣由于無(wú)臨床效果而提前終止,，研發(fā)計(jì)劃也隨之停止,。
參考文獻(xiàn)：
1.???? MJ Landray, Hot Line: Late-Breaking Clinical Trials 4, 2017 ESC
2.???? Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:114-121
3.???? Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91:109-122
4.???? N Engl J Med. 2007;357:2109–2122
5.???? N Engl J Med. 2012;367:2089–2099
6.???? Am Heart J. 2015;170:1061–1069
