生活中，人們常會發(fā)現(xiàn),，有的人“煙齡”不長,、吸煙不多卻早早患了肺癌，但也有很多吸煙數(shù)十年的“老煙槍”沒得肺癌,。在臨床治療中,，醫(yī)生也常會遇到類似情況：同樣的腫瘤，相同病程階段,，采用相同藥物治療,，有的病人能夠康復痊愈，有的病人卻效果不佳。
腫瘤為何在發(fā)病和治療效果上存在如此顯著的個體差異,？近年來,，國內(nèi)外多項研究證實，遺傳因素是導致這種差異發(fā)生的重要原因,?！懊暹z傳基礎信息是實現(xiàn)腫瘤個體化預防和治療的重要依據(jù)，這也是當前和未來腫瘤防治的重點研究領域,?！敝袊t(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授說。
為提前干預提供依據(jù)
“癌變形成與發(fā)展有著極其復雜的機制,，其中,，DNA損傷后的修復與細胞癌變有著密切關聯(lián)?！毙毂诱f,，有毒物質(zhì)、化學因素,、紫外線等很多外界因素都可能造成DNA損傷,，而富含遺傳信息的DNA在修復過程中，有時會發(fā)生錯誤,，從而導致細胞癌變,。如果能夠摸清其遺傳變異機制，找出影響DNA損傷修復的基因,，將為健康人群預測患癌風險提供參考指標,。
在腫瘤預防領域，徐兵河科研團隊在國內(nèi)率先開展針對中國人群腫瘤患病風險的遺傳標記物研究,，發(fā)掘出一批與中國人肺癌或乳腺癌發(fā)病相關的遺傳標記物：遺傳標記物CTLA-449G/A通過影響T淋巴細胞的增殖與活性,，改變肺癌的患病風險；遺傳標記物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通過改變腫瘤浸潤性淋巴細胞的凋亡,，進而影響乳腺癌的發(fā)生,。這些結(jié)果對認識肺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，以及為實現(xiàn)其預防和篩查提供了科學依據(jù),。
“運用這些遺傳標記物,，有望在中國人群中發(fā)現(xiàn)腫瘤的高危人群，以便及時采取改變生活方式等預防舉措,，從而降低腫瘤發(fā)生率,、提高早期診斷率?！眳⑴c該項研究的中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科馬飛副教授說,，比如檢測發(fā)現(xiàn)帶有肺癌易感基因的煙民,，就要盡快戒煙；檢測發(fā)現(xiàn)帶有乳腺癌易感基因的女性,，應盡早懷孕生育,，避免長期補充雌激素。
“腫瘤的發(fā)生受遺傳基因和外界環(huán)境兩方面因素影響,。遺傳因素是不可更改的,，但高危人群可以通過改變生活方式、生活環(huán)境等可變因素,，降低患癌風險,。”馬飛說,。
可用來預測藥物療效
一位患有乳腺癌的中年女性,，在采用兩種化療方案都無效的情況下，通常采用第3種方案的有效性低于10%,。但利用血清基因型檢測后,，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，鉑類藥物可能對該患者有效,。利用鉑類藥物與其他降低毒性的藥物聯(lián)合用藥后,，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。
“鉑類藥物臨床應用廣泛,，但也有嘔吐,、腎損傷等較嚴重的副作用，針對癌癥患者,，利用對遺傳標記物的檢測來預測藥物療效,，可幫助醫(yī)生為不同病人選擇最有效和最低毒的化療方案?！痹隈R飛看來,，這也是遺傳標記物目前大有作為的舞臺。
除了用于治療乳腺癌,，鉑類藥物還是治療肺癌的一線用藥,，但有效率僅為20%?！笆苓z傳變異影響,，不同患者對同一藥物的敏感性、耐藥性差異是先天存在的,。過去醫(yī)生選擇化療方案，都是憑經(jīng)驗,?！毙毂咏榻B，通過對千余位腫瘤病人的化療研究，他們發(fā)現(xiàn)了一批可以預測鉑類化療藥物療效和毒性的遺傳標記物,。
“通過對這些遺傳標記物檢測,，進而采取更有針對性的治療，現(xiàn)在,，我們利用鉑類藥物治療的有效性已經(jīng)提高了1倍,，患者生存期有顯著提升?！毙毂诱f,，這對于提高鉑類藥物在肺癌、乳腺癌,、胃癌,、食管癌等疾病治療中的療效具有重要價值。
在靶向治療這一最新腫瘤治療策略的應用中,，遺傳標記物同樣可以大顯身手,。
EGFR（人表皮生長因子受體）抑制劑吉非替尼是目前治療晚期肺癌的“明星級”靶向藥物，主要針對存在EGFR基因突變的患者,，其治療費用每月高達數(shù)萬元,。患者是否適合使用該藥物,，需要事先提取肺部組織標本進行基因突變檢測,。但晚期肺癌患者大多只能通過支氣管鏡的方式進行活檢，由于操作方式涉及范圍有限,，只有約1/5的患者能夠取得合適標本進行檢測,，醫(yī)生多數(shù)時候是憑經(jīng)驗用藥。
針對這一臨床挑戰(zhàn),，徐兵河科研團隊在國際上率先開展腫瘤靶向治療的藥物遺傳學研究,，在EGFR、FAS,、FASL,、CASP8等基因中發(fā)掘出一批可預測靶向治療藥物療效的遺傳標記物，并且把部分標記物開發(fā)成檢測試劑盒,，有望直接應用于臨床,。
“這可以協(xié)助醫(yī)生為腫瘤病人選擇最可能有效的靶向治療藥物，達到既節(jié)約病人時間和金錢,，又提高治療效果的作用,。”馬飛說,，對這些遺傳標記物的檢測,，只需抽血即可,，與傳統(tǒng)方法相比，更加方便,、快捷,、經(jīng)濟，而且?guī)缀跛谢颊呔梢垣@得檢測標本,，為臨床用藥提供參考,。
廣泛運用受技術與倫理困擾
以遺傳學研究為基礎，探尋腫瘤防治的個性化之路已經(jīng)顯示出巨大的發(fā)展前景,，但要真正在臨床得到更為廣泛的應用,，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。
比如,，對于利用遺傳標記物預測患癌風險的準確性,，業(yè)界尚存爭議。對此,，徐兵河說,，這也需要未來能夠找出更具特異性的遺傳標記物或標記物組合，從而提高風險預測的準確性,。
“廣泛利用遺傳標記物對患癌風險進行預測還為時尚早,。”馬飛強調(diào)說,，目前,，利用遺傳標記物預測患癌風險的技術仍處在研究階段，風險預測主要還是利用數(shù)學模型對于人群整體狀況進行推演,，要真正運用到臨床進行個體的患癌風險預測,，還需要進一步深入研究，以驗證其效果,。另外,，個體患癌風險預測的廣泛應用還面臨著倫理挑戰(zhàn)，比如患癌風險更高的人在未來的生活,、就業(yè),、婚姻等方面是否會因此受到歧視，是否會增加其心理負擔等,。不論是技術還是倫理上的限制,，都需要在未來的研究中尋找到突破口。
“對于腫瘤治療而言,，個體化治療必須有據(jù)可依,，遺傳基礎是其中最為關鍵的依據(jù)?！毙毂诱f,，不同人種的腫瘤遺傳易感性,、對藥物的治療反應和毒性存在差異,，相同人種的不同個體,、同一個體的不同病程階段對藥物的治療反應也可能有所不同，如何找到這些差異的根源,，從而進行有效地個體化治療,，這都是未來的重要研究方向。
“困難在于不同藥物的作用機制千差萬別,，除了DNA損傷修復外,，細胞凋亡通路、細胞周期調(diào)控通路等都可能會影響到藥物療效,?！毙毂优e例說，藥物進入人體后,，首先要找到癌細胞并進入其中,，才能對其進行“打擊”，但有些腫瘤細胞的細胞膜上有一個“耐藥泵”,，直接將治療藥物“拒之門外”,，根本不讓其有損壞腫瘤細胞DNA的機會?！澳壳?，我們研究所找到的這些預測藥物療效的生命密碼，僅僅還是滄海一粟,?！?nbsp;
腫瘤為何在發(fā)病和治療效果上存在如此顯著的個體差異,？近年來,，國內(nèi)外多項研究證實，遺傳因素是導致這種差異發(fā)生的重要原因,?！懊暹z傳基礎信息是實現(xiàn)腫瘤個體化預防和治療的重要依據(jù)，這也是當前和未來腫瘤防治的重點研究領域,?！敝袊t(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授說。
為提前干預提供依據(jù)
“癌變形成與發(fā)展有著極其復雜的機制,，其中,，DNA損傷后的修復與細胞癌變有著密切關聯(lián)?！毙毂诱f,，有毒物質(zhì)、化學因素,、紫外線等很多外界因素都可能造成DNA損傷,，而富含遺傳信息的DNA在修復過程中，有時會發(fā)生錯誤,，從而導致細胞癌變,。如果能夠摸清其遺傳變異機制，找出影響DNA損傷修復的基因,，將為健康人群預測患癌風險提供參考指標,。
在腫瘤預防領域，徐兵河科研團隊在國內(nèi)率先開展針對中國人群腫瘤患病風險的遺傳標記物研究,，發(fā)掘出一批與中國人肺癌或乳腺癌發(fā)病相關的遺傳標記物：遺傳標記物CTLA-449G/A通過影響T淋巴細胞的增殖與活性,，改變肺癌的患病風險；遺傳標記物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通過改變腫瘤浸潤性淋巴細胞的凋亡,，進而影響乳腺癌的發(fā)生,。這些結(jié)果對認識肺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，以及為實現(xiàn)其預防和篩查提供了科學依據(jù),。
“運用這些遺傳標記物,，有望在中國人群中發(fā)現(xiàn)腫瘤的高危人群，以便及時采取改變生活方式等預防舉措,，從而降低腫瘤發(fā)生率,、提高早期診斷率?！眳⑴c該項研究的中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科馬飛副教授說,，比如檢測發(fā)現(xiàn)帶有肺癌易感基因的煙民,，就要盡快戒煙；檢測發(fā)現(xiàn)帶有乳腺癌易感基因的女性,，應盡早懷孕生育,，避免長期補充雌激素。
“腫瘤的發(fā)生受遺傳基因和外界環(huán)境兩方面因素影響,。遺傳因素是不可更改的,，但高危人群可以通過改變生活方式、生活環(huán)境等可變因素,，降低患癌風險,。”馬飛說,。
可用來預測藥物療效
一位患有乳腺癌的中年女性,，在采用兩種化療方案都無效的情況下，通常采用第3種方案的有效性低于10%,。但利用血清基因型檢測后,，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，鉑類藥物可能對該患者有效,。利用鉑類藥物與其他降低毒性的藥物聯(lián)合用藥后,，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。
“鉑類藥物臨床應用廣泛,，但也有嘔吐,、腎損傷等較嚴重的副作用，針對癌癥患者,，利用對遺傳標記物的檢測來預測藥物療效,，可幫助醫(yī)生為不同病人選擇最有效和最低毒的化療方案?！痹隈R飛看來,，這也是遺傳標記物目前大有作為的舞臺。
除了用于治療乳腺癌,，鉑類藥物還是治療肺癌的一線用藥,，但有效率僅為20%?！笆苓z傳變異影響,，不同患者對同一藥物的敏感性、耐藥性差異是先天存在的,。過去醫(yī)生選擇化療方案，都是憑經(jīng)驗,?！毙毂咏榻B，通過對千余位腫瘤病人的化療研究，他們發(fā)現(xiàn)了一批可以預測鉑類化療藥物療效和毒性的遺傳標記物,。
“通過對這些遺傳標記物檢測,，進而采取更有針對性的治療，現(xiàn)在,，我們利用鉑類藥物治療的有效性已經(jīng)提高了1倍,，患者生存期有顯著提升?！毙毂诱f,，這對于提高鉑類藥物在肺癌、乳腺癌,、胃癌,、食管癌等疾病治療中的療效具有重要價值。
在靶向治療這一最新腫瘤治療策略的應用中,，遺傳標記物同樣可以大顯身手,。
EGFR（人表皮生長因子受體）抑制劑吉非替尼是目前治療晚期肺癌的“明星級”靶向藥物，主要針對存在EGFR基因突變的患者,，其治療費用每月高達數(shù)萬元,。患者是否適合使用該藥物,，需要事先提取肺部組織標本進行基因突變檢測,。但晚期肺癌患者大多只能通過支氣管鏡的方式進行活檢，由于操作方式涉及范圍有限,，只有約1/5的患者能夠取得合適標本進行檢測,，醫(yī)生多數(shù)時候是憑經(jīng)驗用藥。
針對這一臨床挑戰(zhàn),，徐兵河科研團隊在國際上率先開展腫瘤靶向治療的藥物遺傳學研究,，在EGFR、FAS,、FASL,、CASP8等基因中發(fā)掘出一批可預測靶向治療藥物療效的遺傳標記物，并且把部分標記物開發(fā)成檢測試劑盒,，有望直接應用于臨床,。
“這可以協(xié)助醫(yī)生為腫瘤病人選擇最可能有效的靶向治療藥物，達到既節(jié)約病人時間和金錢,，又提高治療效果的作用,。”馬飛說,，對這些遺傳標記物的檢測,，只需抽血即可,，與傳統(tǒng)方法相比，更加方便,、快捷,、經(jīng)濟，而且?guī)缀跛谢颊呔梢垣@得檢測標本,，為臨床用藥提供參考,。
廣泛運用受技術與倫理困擾
以遺傳學研究為基礎，探尋腫瘤防治的個性化之路已經(jīng)顯示出巨大的發(fā)展前景,，但要真正在臨床得到更為廣泛的應用,，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。
比如,，對于利用遺傳標記物預測患癌風險的準確性,，業(yè)界尚存爭議。對此,，徐兵河說,，這也需要未來能夠找出更具特異性的遺傳標記物或標記物組合，從而提高風險預測的準確性,。
“廣泛利用遺傳標記物對患癌風險進行預測還為時尚早,。”馬飛強調(diào)說,，目前,，利用遺傳標記物預測患癌風險的技術仍處在研究階段，風險預測主要還是利用數(shù)學模型對于人群整體狀況進行推演,，要真正運用到臨床進行個體的患癌風險預測,，還需要進一步深入研究，以驗證其效果,。另外,，個體患癌風險預測的廣泛應用還面臨著倫理挑戰(zhàn)，比如患癌風險更高的人在未來的生活,、就業(yè),、婚姻等方面是否會因此受到歧視，是否會增加其心理負擔等,。不論是技術還是倫理上的限制,，都需要在未來的研究中尋找到突破口。
“對于腫瘤治療而言,，個體化治療必須有據(jù)可依,，遺傳基礎是其中最為關鍵的依據(jù)?！毙毂诱f,，不同人種的腫瘤遺傳易感性,、對藥物的治療反應和毒性存在差異,，相同人種的不同個體,、同一個體的不同病程階段對藥物的治療反應也可能有所不同，如何找到這些差異的根源,，從而進行有效地個體化治療,，這都是未來的重要研究方向。
“困難在于不同藥物的作用機制千差萬別,，除了DNA損傷修復外,，細胞凋亡通路、細胞周期調(diào)控通路等都可能會影響到藥物療效,?！毙毂优e例說，藥物進入人體后,，首先要找到癌細胞并進入其中,，才能對其進行“打擊”，但有些腫瘤細胞的細胞膜上有一個“耐藥泵”,，直接將治療藥物“拒之門外”,，根本不讓其有損壞腫瘤細胞DNA的機會?！澳壳?，我們研究所找到的這些預測藥物療效的生命密碼，僅僅還是滄海一粟,?！?nbsp;
