生活中，人們常會發(fā)現(xiàn),，有的人“煙齡”不長,、吸煙不多卻早早患了肺癌，但也有很多吸煙數(shù)十年的“老煙槍”沒得肺癌,。在臨床治療中,，醫(yī)生也常會遇到類似情況：同樣的腫瘤，相同病程階段,，采用相同藥物治療,，有的病人能夠康復痊愈，有的病人卻效果不佳,。
腫瘤為何在發(fā)病和治療效果上存在如此顯著的個體差異,？近年來，國內(nèi)外多項研究證實,，遺傳因素是導致這種差異發(fā)生的重要原因,。“摸清遺傳基礎(chǔ)信息是實現(xiàn)腫瘤個體化預防和治療的重要依據(jù),，這也是當前和未來腫瘤防治的重點研究領(lǐng)域,。”中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授說,。
為提前干預提供依據(jù)
“癌變形成與發(fā)展有著極其復雜的機制，其中,，DNA損傷后的修復與細胞癌變有著密切關(guān)聯(lián),。”徐兵河說,，有毒物質(zhì),、化學因素、紫外線等很多外界因素都可能造成DNA損傷,，而富含遺傳信息的DNA在修復過程中,，有時會發(fā)生錯誤，從而導致細胞癌變,。如果能夠摸清其遺傳變異機制,，找出影響DNA損傷修復的基因，將為健康人群預測患癌風險提供參考指標,。
在腫瘤預防領(lǐng)域,，徐兵河科研團隊在國內(nèi)率先開展針對中國人群腫瘤患病風險的遺傳標記物研究，發(fā)掘出一批與中國人肺癌或乳腺癌發(fā)病相關(guān)的遺傳標記物：遺傳標記物CTLA-449G/A通過影響T淋巴細胞的增殖與活性，改變肺癌的患病風險,；遺傳標記物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通過改變腫瘤浸潤性淋巴細胞的凋亡,，進而影響乳腺癌的發(fā)生。這些結(jié)果對認識肺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,，以及為實現(xiàn)其預防和篩查提供了科學依據(jù),。
“運用這些遺傳標記物，有望在中國人群中發(fā)現(xiàn)腫瘤的高危人群,，以便及時采取改變生活方式等預防舉措,，從而降低腫瘤發(fā)生率、提高早期診斷率,?！眳⑴c該項研究的中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科馬飛副教授說，比如檢測發(fā)現(xiàn)帶有肺癌易感基因的煙民,，就要盡快戒煙,；檢測發(fā)現(xiàn)帶有乳腺癌易感基因的女性，應(yīng)盡早懷孕生育,，避免長期補充雌激素,。
“腫瘤的發(fā)生受遺傳基因和外界環(huán)境兩方面因素影響。遺傳因素是不可更改的,，但高危人群可以通過改變生活方式,、生活環(huán)境等可變因素，降低患癌風險,?！瘪R飛說。
可用來預測藥物療效
一位患有乳腺癌的中年女性,，在采用兩種化療方案都無效的情況下,，通常采用第3種方案的有效性低于10%。但利用血清基因型檢測后,，醫(yī)生發(fā)現(xiàn),，鉑類藥物可能對該患者有效。利用鉑類藥物與其他降低毒性的藥物聯(lián)合用藥后,，患者病情明顯好轉(zhuǎn),。
“鉑類藥物臨床應(yīng)用廣泛，但也有嘔吐,、腎損傷等較嚴重的副作用,，針對癌癥患者，利用對遺傳標記物的檢測來預測藥物療效,，可幫助醫(yī)生為不同病人選擇最有效和最低毒的化療方案,?！痹隈R飛看來，這也是遺傳標記物目前大有作為的舞臺,。
除了用于治療乳腺癌,，鉑類藥物還是治療肺癌的一線用藥，但有效率僅為20%,?！笆苓z傳變異影響，不同患者對同一藥物的敏感性,、耐藥性差異是先天存在的,。過去醫(yī)生選擇化療方案，都是憑經(jīng)驗,?！毙毂咏榻B，通過對千余位腫瘤病人的化療研究,，他們發(fā)現(xiàn)了一批可以預測鉑類化療藥物療效和毒性的遺傳標記物,。
“通過對這些遺傳標記物檢測，進而采取更有針對性的治療,，現(xiàn)在,，我們利用鉑類藥物治療的有效性已經(jīng)提高了1倍，患者生存期有顯著提升,?！毙毂诱f，這對于提高鉑類藥物在肺癌,、乳腺癌,、胃癌、食管癌等疾病治療中的療效具有重要價值,。
在靶向治療這一最新腫瘤治療策略的應(yīng)用中,，遺傳標記物同樣可以大顯身手。
EGFR（人表皮生長因子受體）抑制劑吉非替尼是目前治療晚期肺癌的“明星級”靶向藥物,，主要針對存在EGFR基因突變的患者，其治療費用每月高達數(shù)萬元,?；颊呤欠襁m合使用該藥物，需要事先提取肺部組織標本進行基因突變檢測,。但晚期肺癌患者大多只能通過支氣管鏡的方式進行活檢,，由于操作方式涉及范圍有限，只有約1/5的患者能夠取得合適標本進行檢測,，醫(yī)生多數(shù)時候是憑經(jīng)驗用藥,。
針對這一臨床挑戰(zhàn),，徐兵河科研團隊在國際上率先開展腫瘤靶向治療的藥物遺傳學研究，在EGFR,、FAS,、FASL、CASP8等基因中發(fā)掘出一批可預測靶向治療藥物療效的遺傳標記物,，并且把部分標記物開發(fā)成檢測試劑盒,，有望直接應(yīng)用于臨床。
“這可以協(xié)助醫(yī)生為腫瘤病人選擇最可能有效的靶向治療藥物,，達到既節(jié)約病人時間和金錢,，又提高治療效果的作用?！瘪R飛說,，對這些遺傳標記物的檢測，只需抽血即可,，與傳統(tǒng)方法相比,，更加方便、快捷,、經(jīng)濟,，而且?guī)缀跛谢颊呔梢垣@得檢測標本，為臨床用藥提供參考,。
廣泛運用受技術(shù)與倫理困擾
以遺傳學研究為基礎(chǔ),，探尋腫瘤防治的個性化之路已經(jīng)顯示出巨大的發(fā)展前景，但要真正在臨床得到更為廣泛的應(yīng)用,，仍面臨諸多挑戰(zhàn),。
比如，對于利用遺傳標記物預測患癌風險的準確性,，業(yè)界尚存爭議。對此,，徐兵河說,，這也需要未來能夠找出更具特異性的遺傳標記物或標記物組合，從而提高風險預測的準確性,。
“廣泛利用遺傳標記物對患癌風險進行預測還為時尚早,?！瘪R飛強調(diào)說,，目前,，利用遺傳標記物預測患癌風險的技術(shù)仍處在研究階段，風險預測主要還是利用數(shù)學模型對于人群整體狀況進行推演,，要真正運用到臨床進行個體的患癌風險預測,，還需要進一步深入研究，以驗證其效果,。另外,，個體患癌風險預測的廣泛應(yīng)用還面臨著倫理挑戰(zhàn)，比如患癌風險更高的人在未來的生活,、就業(yè)、婚姻等方面是否會因此受到歧視,，是否會增加其心理負擔等,。不論是技術(shù)還是倫理上的限制,，都需要在未來的研究中尋找到突破口。
“對于腫瘤治療而言,，個體化治療必須有據(jù)可依，遺傳基礎(chǔ)是其中最為關(guān)鍵的依據(jù),?！毙毂诱f，不同人種的腫瘤遺傳易感性,、對藥物的治療反應(yīng)和毒性存在差異，相同人種的不同個體,、同一個體的不同病程階段對藥物的治療反應(yīng)也可能有所不同，如何找到這些差異的根源,，從而進行有效地個體化治療,，這都是未來的重要研究方向,。
“困難在于不同藥物的作用機制千差萬別,，除了DNA損傷修復外,，細胞凋亡通路,、細胞周期調(diào)控通路等都可能會影響到藥物療效?！毙毂优e例說,，藥物進入人體后,，首先要找到癌細胞并進入其中，才能對其進行“打擊”,，但有些腫瘤細胞的細胞膜上有一個“耐藥泵”,，直接將治療藥物“拒之門外”，根本不讓其有損壞腫瘤細胞DNA的機會,。“目前,，我們研究所找到的這些預測藥物療效的生命密碼,，僅僅還是滄海一粟,。”
腫瘤為何在發(fā)病和治療效果上存在如此顯著的個體差異,？近年來，國內(nèi)外多項研究證實,，遺傳因素是導致這種差異發(fā)生的重要原因,。“摸清遺傳基礎(chǔ)信息是實現(xiàn)腫瘤個體化預防和治療的重要依據(jù),，這也是當前和未來腫瘤防治的重點研究領(lǐng)域,。”中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授說,。
為提前干預提供依據(jù)
“癌變形成與發(fā)展有著極其復雜的機制，其中,，DNA損傷后的修復與細胞癌變有著密切關(guān)聯(lián),。”徐兵河說,，有毒物質(zhì),、化學因素、紫外線等很多外界因素都可能造成DNA損傷,，而富含遺傳信息的DNA在修復過程中,，有時會發(fā)生錯誤，從而導致細胞癌變,。如果能夠摸清其遺傳變異機制,，找出影響DNA損傷修復的基因，將為健康人群預測患癌風險提供參考指標,。
在腫瘤預防領(lǐng)域,，徐兵河科研團隊在國內(nèi)率先開展針對中國人群腫瘤患病風險的遺傳標記物研究，發(fā)掘出一批與中國人肺癌或乳腺癌發(fā)病相關(guān)的遺傳標記物：遺傳標記物CTLA-449G/A通過影響T淋巴細胞的增殖與活性，改變肺癌的患病風險,；遺傳標記物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通過改變腫瘤浸潤性淋巴細胞的凋亡,，進而影響乳腺癌的發(fā)生。這些結(jié)果對認識肺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,，以及為實現(xiàn)其預防和篩查提供了科學依據(jù),。
“運用這些遺傳標記物，有望在中國人群中發(fā)現(xiàn)腫瘤的高危人群,，以便及時采取改變生活方式等預防舉措,，從而降低腫瘤發(fā)生率、提高早期診斷率,?！眳⑴c該項研究的中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科馬飛副教授說，比如檢測發(fā)現(xiàn)帶有肺癌易感基因的煙民,，就要盡快戒煙,；檢測發(fā)現(xiàn)帶有乳腺癌易感基因的女性，應(yīng)盡早懷孕生育,，避免長期補充雌激素,。
“腫瘤的發(fā)生受遺傳基因和外界環(huán)境兩方面因素影響。遺傳因素是不可更改的,，但高危人群可以通過改變生活方式,、生活環(huán)境等可變因素，降低患癌風險,?！瘪R飛說。
可用來預測藥物療效
一位患有乳腺癌的中年女性,，在采用兩種化療方案都無效的情況下,，通常采用第3種方案的有效性低于10%。但利用血清基因型檢測后,，醫(yī)生發(fā)現(xiàn),，鉑類藥物可能對該患者有效。利用鉑類藥物與其他降低毒性的藥物聯(lián)合用藥后,，患者病情明顯好轉(zhuǎn),。
“鉑類藥物臨床應(yīng)用廣泛，但也有嘔吐,、腎損傷等較嚴重的副作用,，針對癌癥患者，利用對遺傳標記物的檢測來預測藥物療效,，可幫助醫(yī)生為不同病人選擇最有效和最低毒的化療方案,?！痹隈R飛看來，這也是遺傳標記物目前大有作為的舞臺,。
除了用于治療乳腺癌,，鉑類藥物還是治療肺癌的一線用藥，但有效率僅為20%,?！笆苓z傳變異影響，不同患者對同一藥物的敏感性,、耐藥性差異是先天存在的,。過去醫(yī)生選擇化療方案，都是憑經(jīng)驗,?！毙毂咏榻B，通過對千余位腫瘤病人的化療研究,，他們發(fā)現(xiàn)了一批可以預測鉑類化療藥物療效和毒性的遺傳標記物,。
“通過對這些遺傳標記物檢測，進而采取更有針對性的治療,，現(xiàn)在,，我們利用鉑類藥物治療的有效性已經(jīng)提高了1倍，患者生存期有顯著提升,?！毙毂诱f，這對于提高鉑類藥物在肺癌,、乳腺癌,、胃癌、食管癌等疾病治療中的療效具有重要價值,。
在靶向治療這一最新腫瘤治療策略的應(yīng)用中,，遺傳標記物同樣可以大顯身手。
EGFR（人表皮生長因子受體）抑制劑吉非替尼是目前治療晚期肺癌的“明星級”靶向藥物,，主要針對存在EGFR基因突變的患者，其治療費用每月高達數(shù)萬元,?；颊呤欠襁m合使用該藥物，需要事先提取肺部組織標本進行基因突變檢測,。但晚期肺癌患者大多只能通過支氣管鏡的方式進行活檢,，由于操作方式涉及范圍有限，只有約1/5的患者能夠取得合適標本進行檢測,，醫(yī)生多數(shù)時候是憑經(jīng)驗用藥,。
針對這一臨床挑戰(zhàn),，徐兵河科研團隊在國際上率先開展腫瘤靶向治療的藥物遺傳學研究，在EGFR,、FAS,、FASL、CASP8等基因中發(fā)掘出一批可預測靶向治療藥物療效的遺傳標記物,，并且把部分標記物開發(fā)成檢測試劑盒,，有望直接應(yīng)用于臨床。
“這可以協(xié)助醫(yī)生為腫瘤病人選擇最可能有效的靶向治療藥物,，達到既節(jié)約病人時間和金錢,，又提高治療效果的作用?！瘪R飛說,，對這些遺傳標記物的檢測，只需抽血即可,，與傳統(tǒng)方法相比,，更加方便、快捷,、經(jīng)濟,，而且?guī)缀跛谢颊呔梢垣@得檢測標本，為臨床用藥提供參考,。
廣泛運用受技術(shù)與倫理困擾
以遺傳學研究為基礎(chǔ),，探尋腫瘤防治的個性化之路已經(jīng)顯示出巨大的發(fā)展前景，但要真正在臨床得到更為廣泛的應(yīng)用,，仍面臨諸多挑戰(zhàn),。
比如，對于利用遺傳標記物預測患癌風險的準確性,，業(yè)界尚存爭議。對此,，徐兵河說,，這也需要未來能夠找出更具特異性的遺傳標記物或標記物組合，從而提高風險預測的準確性,。
“廣泛利用遺傳標記物對患癌風險進行預測還為時尚早,?！瘪R飛強調(diào)說,，目前,，利用遺傳標記物預測患癌風險的技術(shù)仍處在研究階段，風險預測主要還是利用數(shù)學模型對于人群整體狀況進行推演,，要真正運用到臨床進行個體的患癌風險預測,，還需要進一步深入研究，以驗證其效果,。另外,，個體患癌風險預測的廣泛應(yīng)用還面臨著倫理挑戰(zhàn)，比如患癌風險更高的人在未來的生活,、就業(yè)、婚姻等方面是否會因此受到歧視,，是否會增加其心理負擔等,。不論是技術(shù)還是倫理上的限制,，都需要在未來的研究中尋找到突破口。
“對于腫瘤治療而言,，個體化治療必須有據(jù)可依，遺傳基礎(chǔ)是其中最為關(guān)鍵的依據(jù),?！毙毂诱f，不同人種的腫瘤遺傳易感性,、對藥物的治療反應(yīng)和毒性存在差異，相同人種的不同個體,、同一個體的不同病程階段對藥物的治療反應(yīng)也可能有所不同，如何找到這些差異的根源,，從而進行有效地個體化治療,，這都是未來的重要研究方向,。
“困難在于不同藥物的作用機制千差萬別,，除了DNA損傷修復外,，細胞凋亡通路,、細胞周期調(diào)控通路等都可能會影響到藥物療效?！毙毂优e例說,，藥物進入人體后,，首先要找到癌細胞并進入其中，才能對其進行“打擊”,，但有些腫瘤細胞的細胞膜上有一個“耐藥泵”,，直接將治療藥物“拒之門外”，根本不讓其有損壞腫瘤細胞DNA的機會,。“目前,，我們研究所找到的這些預測藥物療效的生命密碼,，僅僅還是滄海一粟,。”
