瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員7月初發(fā)布信息稱,，他們已經(jīng)開發(fā)出一種新的可與葉酸受體結(jié)合的PET示蹤劑,，有望能夠在未來為醫(yī)生提供更多的腫瘤信息,。事實上,，葉酸受體一直是腫瘤顯像和靶向治療研究領(lǐng)域的熱點,，它有什么神奇之處呢？
新型示蹤劑 即將開始臨床試驗
如今,，成像技術(shù)為癌癥醫(yī)學(xué)所提供的信息早已不再局限于腫瘤的大小和位置,。如正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等方法能利用腫瘤表面的特定分子，準確地標記特征性腫瘤細胞,，這些額外信息成為醫(yī)生判斷腫瘤類型和預(yù)后的關(guān)鍵因素,。不同于CT或磁共振成像等影像技術(shù)的是，PET不是直接觀察可見的身體組織,，而是通過示蹤劑追蹤腫瘤,。
基于“鎖和鑰匙”原則，示蹤劑和細胞表面的特定分子結(jié)合,，隨后通過放射性輻射在PET掃描后告知醫(yī)生腫瘤的信息,。簡單說來,，配體-受體作用機理如鑰匙和鎖一樣,，即配體（鑰匙）只特異性識別對應(yīng)受體（鎖），從而打開（激活）“鎖”啟動作用通路而發(fā)揮效能,。此前臨床應(yīng)用生長抑素受體介導(dǎo)靶向技術(shù),，診斷及治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較為成功，這激勵了大批的研究者投入到其他受體介導(dǎo)靶向技術(shù)的研究中,，而葉酸受體介導(dǎo)靶向技術(shù)被認為是研究較為成功,、具有臨床應(yīng)用前景的靶向技術(shù)之一。
7月初,，蘇黎世藥學(xué)研究所教授Simon和Roger帶領(lǐng)的研究團隊對外宣稱,，他們已經(jīng)在患宮頸癌的小鼠身上成功地測試了他們的新型示蹤劑。下一步,，他們要驗證該示蹤劑在人類身上能否同樣獲得成功,。目前在幾家瑞士醫(yī)院，對卵巢癌,、肺癌和腸癌患者的試驗性研究正在緊張的籌備中,。這將是葉酸受體標記物在PET檢查患者中的第一次臨床試驗,。
葉酸受體 腫瘤細胞的特異標志
自1986年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)葉酸（FA）是由受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進入細胞以來,人們開始對FA作為靶向載體進行深入研究。現(xiàn)已證實在卵巢癌,、子宮內(nèi)膜癌,、間皮組織癌、腎癌,、頭頸部腫瘤,、肺癌、乳腺癌,、結(jié)直腸癌等惡性上皮組織來源腫瘤,、關(guān)節(jié)炎部位有過表達的葉酸受體（FR）。因此,，將FA及其類似物與標記物（如放射性核素,、染料等）偶聯(lián)形成示蹤劑，一旦注入人體內(nèi),，就能與FR特異性結(jié)合,，選擇性濃集于FR表達豐富的組織，即各種腫瘤中,。由于FR在靶組織和非靶組織分布的顯著性差異,，F(xiàn)R介導(dǎo)的顯影劑可獲得靶組織與正常組織高對比度的圖像，故能對病變進行診斷,、定位及治療效果評價,。目前，以葉酸為基礎(chǔ)的顯像劑已經(jīng)被應(yīng)用于SPECT,、PET,、MRI、熒光成像等腫瘤及炎癥顯像中,，其中以前者最為多見,。
PET/CT是近年新近出現(xiàn)的顯像技術(shù)，是PET和CT兩種影像技術(shù)的有機融合,，能體現(xiàn)二者的優(yōu)勢,。一方面，PET顯像反映病變的病理及代謝改變,，具有較高的分辨率,，又能進行腫瘤及器官的吸收定量，具有比SPECT 更好的優(yōu)越性,。另一方面,，CT能顯示良好的解剖結(jié)構(gòu)，能對病灶準確定位,，具有極高的診斷性能,。因此,，PET/CT顯像體現(xiàn)了核醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。蘇黎世大學(xué)研究團隊研制成功的針對FR的PET示蹤劑,，使FR介導(dǎo)靶向PET顯像成為可能,，大大提高了FR陽性病灶的檢出率，能更準確地進行腫瘤診斷,、定位及治療效果評價,。
FR靶向藥 精準打擊腫瘤細胞
目前已經(jīng)有多種化療藥物連接葉酸形成綴合物。如葉酸偶聯(lián)甲氨蝶呤,、鉑類藥物,、紫杉醇以及用于光動力治療的局部光敏劑四苯基卟啉等。這些螯合物的共同特點是與FR有高度親和力,，對FR陽性細胞有選擇性細胞毒作用,，同時遺留在血漿及非靶組織中的剩余部分可快速清除。簡而言之,，這類藥物只在腫瘤局部聚集并殺傷腫瘤細胞,，而在正常組織中分布較少，故少有不良反應(yīng)發(fā)生,。
除化療藥物外,，人們還研制了治療性核素標記的FA類似物，帶著核素的FR找到腫瘤組織后,，核素會發(fā)射出射程很短的β-粒子或α粒子,，對病變部位進行集中照射并在局部產(chǎn)生電離輻射生物學(xué)效應(yīng)，可直接使核酸,、蛋白質(zhì)等生物大分子的化學(xué)鍵斷裂,，導(dǎo)致細胞分子結(jié)構(gòu)和功能改變，造成細胞周期阻滯和細胞凋亡,；同時,，內(nèi)照射可引起水分子的電離和激發(fā),，形成多種活潑的自由基,，導(dǎo)致照射部位神經(jīng)體液失調(diào)、生物膜和血管壁通透性改變等,，這些物理,、化學(xué)和生物學(xué)綜合反應(yīng)最終抑制或破壞病變組織而達到治療目的。由于治療所用射線射程短,、輻射吸收劑量低,，使得鄰近正常組織損傷很小。
應(yīng)用前景 篩選“陪綁者”
盡管基于葉酸受體的治療具有很好的應(yīng)用價值,，但并非所有患者的癌細胞都有葉酸受體,。通常,，它出現(xiàn)在90%的卵巢癌、宮頸癌和腦腫瘤患者中,，75%左右的肺癌和50%左右的乳腺癌患者中,。對于沒有這一受體的患者，上述新式化療是無效的,，也就是說如果讓所有患者都選擇基于葉酸受體的化療,，必然會有部分患者是“陪綁者”。
所以,，此次新的PET示蹤劑問世,，令人期待的用途之一就是它可以預(yù)測患者是否對這種治療有效，同時讓沒有任何葉酸受體的腫瘤患者免于這種治療及帶來的副作用,。當然,，用其觀察腫瘤、監(jiān)測治療進展及腫瘤是否萎縮,，也必然受到臨床醫(yī)生的歡迎,。
值得一提的是，在這次研究中,，蘇黎世同行成功的關(guān)鍵是解決了PET示蹤劑不能被存儲的問題,。此前，因為在研究中使用的放射性同位素氟-18會迅速降解（它有不到兩小時的半衰期）,，必須現(xiàn)做現(xiàn)用的特點使它很難被用于臨床,。因此，研究人員開發(fā)出一種非放射性前體分子,，他們可以在使用前添加放射性氟-18,，隨后立即將最終產(chǎn)品輸送給病人。
新型示蹤劑 即將開始臨床試驗
如今,，成像技術(shù)為癌癥醫(yī)學(xué)所提供的信息早已不再局限于腫瘤的大小和位置,。如正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等方法能利用腫瘤表面的特定分子，準確地標記特征性腫瘤細胞,，這些額外信息成為醫(yī)生判斷腫瘤類型和預(yù)后的關(guān)鍵因素,。不同于CT或磁共振成像等影像技術(shù)的是，PET不是直接觀察可見的身體組織,，而是通過示蹤劑追蹤腫瘤,。
基于“鎖和鑰匙”原則，示蹤劑和細胞表面的特定分子結(jié)合,，隨后通過放射性輻射在PET掃描后告知醫(yī)生腫瘤的信息,。簡單說來,，配體-受體作用機理如鑰匙和鎖一樣,，即配體（鑰匙）只特異性識別對應(yīng)受體（鎖），從而打開（激活）“鎖”啟動作用通路而發(fā)揮效能,。此前臨床應(yīng)用生長抑素受體介導(dǎo)靶向技術(shù),，診斷及治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較為成功，這激勵了大批的研究者投入到其他受體介導(dǎo)靶向技術(shù)的研究中,，而葉酸受體介導(dǎo)靶向技術(shù)被認為是研究較為成功,、具有臨床應(yīng)用前景的靶向技術(shù)之一。
7月初,，蘇黎世藥學(xué)研究所教授Simon和Roger帶領(lǐng)的研究團隊對外宣稱,，他們已經(jīng)在患宮頸癌的小鼠身上成功地測試了他們的新型示蹤劑。下一步,，他們要驗證該示蹤劑在人類身上能否同樣獲得成功,。目前在幾家瑞士醫(yī)院，對卵巢癌,、肺癌和腸癌患者的試驗性研究正在緊張的籌備中,。這將是葉酸受體標記物在PET檢查患者中的第一次臨床試驗,。
葉酸受體 腫瘤細胞的特異標志
自1986年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)葉酸（FA）是由受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進入細胞以來,人們開始對FA作為靶向載體進行深入研究。現(xiàn)已證實在卵巢癌,、子宮內(nèi)膜癌,、間皮組織癌、腎癌,、頭頸部腫瘤,、肺癌、乳腺癌,、結(jié)直腸癌等惡性上皮組織來源腫瘤,、關(guān)節(jié)炎部位有過表達的葉酸受體（FR）。因此,，將FA及其類似物與標記物（如放射性核素,、染料等）偶聯(lián)形成示蹤劑，一旦注入人體內(nèi),，就能與FR特異性結(jié)合,，選擇性濃集于FR表達豐富的組織，即各種腫瘤中,。由于FR在靶組織和非靶組織分布的顯著性差異,，F(xiàn)R介導(dǎo)的顯影劑可獲得靶組織與正常組織高對比度的圖像，故能對病變進行診斷,、定位及治療效果評價,。目前，以葉酸為基礎(chǔ)的顯像劑已經(jīng)被應(yīng)用于SPECT,、PET,、MRI、熒光成像等腫瘤及炎癥顯像中,，其中以前者最為多見,。
PET/CT是近年新近出現(xiàn)的顯像技術(shù)，是PET和CT兩種影像技術(shù)的有機融合,，能體現(xiàn)二者的優(yōu)勢,。一方面，PET顯像反映病變的病理及代謝改變,，具有較高的分辨率,，又能進行腫瘤及器官的吸收定量，具有比SPECT 更好的優(yōu)越性,。另一方面,，CT能顯示良好的解剖結(jié)構(gòu)，能對病灶準確定位,，具有極高的診斷性能,。因此,，PET/CT顯像體現(xiàn)了核醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。蘇黎世大學(xué)研究團隊研制成功的針對FR的PET示蹤劑,，使FR介導(dǎo)靶向PET顯像成為可能,，大大提高了FR陽性病灶的檢出率，能更準確地進行腫瘤診斷,、定位及治療效果評價,。
FR靶向藥 精準打擊腫瘤細胞
目前已經(jīng)有多種化療藥物連接葉酸形成綴合物。如葉酸偶聯(lián)甲氨蝶呤,、鉑類藥物,、紫杉醇以及用于光動力治療的局部光敏劑四苯基卟啉等。這些螯合物的共同特點是與FR有高度親和力,，對FR陽性細胞有選擇性細胞毒作用,，同時遺留在血漿及非靶組織中的剩余部分可快速清除。簡而言之,，這類藥物只在腫瘤局部聚集并殺傷腫瘤細胞,，而在正常組織中分布較少，故少有不良反應(yīng)發(fā)生,。
除化療藥物外,，人們還研制了治療性核素標記的FA類似物，帶著核素的FR找到腫瘤組織后,，核素會發(fā)射出射程很短的β-粒子或α粒子,，對病變部位進行集中照射并在局部產(chǎn)生電離輻射生物學(xué)效應(yīng)，可直接使核酸,、蛋白質(zhì)等生物大分子的化學(xué)鍵斷裂,，導(dǎo)致細胞分子結(jié)構(gòu)和功能改變，造成細胞周期阻滯和細胞凋亡,；同時,，內(nèi)照射可引起水分子的電離和激發(fā),，形成多種活潑的自由基,，導(dǎo)致照射部位神經(jīng)體液失調(diào)、生物膜和血管壁通透性改變等,，這些物理,、化學(xué)和生物學(xué)綜合反應(yīng)最終抑制或破壞病變組織而達到治療目的。由于治療所用射線射程短,、輻射吸收劑量低,，使得鄰近正常組織損傷很小。
應(yīng)用前景 篩選“陪綁者”
盡管基于葉酸受體的治療具有很好的應(yīng)用價值,，但并非所有患者的癌細胞都有葉酸受體,。通常,，它出現(xiàn)在90%的卵巢癌、宮頸癌和腦腫瘤患者中,，75%左右的肺癌和50%左右的乳腺癌患者中,。對于沒有這一受體的患者，上述新式化療是無效的,，也就是說如果讓所有患者都選擇基于葉酸受體的化療,，必然會有部分患者是“陪綁者”。
所以,，此次新的PET示蹤劑問世,，令人期待的用途之一就是它可以預(yù)測患者是否對這種治療有效，同時讓沒有任何葉酸受體的腫瘤患者免于這種治療及帶來的副作用,。當然,，用其觀察腫瘤、監(jiān)測治療進展及腫瘤是否萎縮,，也必然受到臨床醫(yī)生的歡迎,。
值得一提的是，在這次研究中,，蘇黎世同行成功的關(guān)鍵是解決了PET示蹤劑不能被存儲的問題,。此前，因為在研究中使用的放射性同位素氟-18會迅速降解（它有不到兩小時的半衰期）,，必須現(xiàn)做現(xiàn)用的特點使它很難被用于臨床,。因此，研究人員開發(fā)出一種非放射性前體分子,，他們可以在使用前添加放射性氟-18,，隨后立即將最終產(chǎn)品輸送給病人。
