對所有的胖子而言,，運動減肥是一種肯定有效但艱苦的減肥方法,。不過，近日我國學者鄭瑞茂在《美國科學院院報》上發(fā)表的一篇論文中提出,，運動減肥的效果可能是有限的,。
基因敲除小鼠愛運動還超級瘦
在代謝和肥胖研究領域，蛋白激酶A算得上是一個明星,。作為一種重要的細胞信號轉導分子,，其二型調節(jié)Beta亞基有一個非常奇特的特征——專一性地分布在神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪系統(tǒng)。眾所周知,，脂肪組織與肥胖是直接相關的,，而神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有調節(jié)機體代謝的神經(jīng)中樞。因此,，二型調節(jié)Beta亞基到底在蛋白激酶A功能中起怎樣的作用,，是很多代謝與肥胖研究專家關注的話題。人們相信,，從蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基入手進行研究,，不僅可以探索該激酶在代謝中的作用，而且還可能對肥胖研究有所幫助,。
在所有圍繞蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基做研究的專家中,，以美國華盛頓大學醫(yī)學院的斯坦利-麥克奈特教授為主的研究組無疑是最耀眼的，因為他們在世界上率先利用基因操作技術,，構建出了二型調節(jié)Beta亞基敲除模型,，并將論文發(fā)表在國際著名學術期刊《自然》雜志上。
通過他們的研究,，亦如大家所預料的那樣,，這個試驗清晰地表明，蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基,，與機體代謝調控高度相關,。敲除蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基的小鼠，表現(xiàn)出明顯的消瘦,，其脂肪組織大幅度減少,，竟然能驚人地減少到正常動物脂肪組織的50%,。然而，同樣讓人驚訝的是,，這些消瘦的小鼠,，還表現(xiàn)出了比正常小鼠大4~6倍的運動量。盡管有如此驚人的消瘦和巨大的運動量,，這些動物卻有著正常的食量和全面健康的生理指標,，而且這些小鼠還不易罹患糖尿病?？傊?，它們非常健康。
脂肪真是靠運動甩掉的嗎
這些初期的研究,，自然會讓人得到這樣的推測,，即巨大的運動量，可能是造成消瘦的主要原因,。更進一步地說,，蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基通過參與運動量的調節(jié)，使小鼠消耗大量能量,，達到了減肥的目的,。為了對此推測進行科學論證，包括我們在內(nèi)的不少國內(nèi)外學者開始著手做進一步研究,。
如前文所述,，用基因敲除技術去除蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基后，小鼠會表現(xiàn)出消瘦和高運動量,。那么,，到底是脂肪組織和神經(jīng)哪一個缺了蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基造成的這個結果呢？于是,，我們決定將敲除的基因分別表達回脂肪和神經(jīng),。
在這里不得不提到我們運用的一種轉基因分子定位表達技術。轉基因分子定位表達技術,，也稱為基因打靶技術,，是利用CRE/LoxP重組酶系統(tǒng)，將某些分子定向表達到某些組織,、細胞之中,。通過這種方式，可以在被科研人員設定為研究目標的組織或者細胞中,，表達某些特定的分子,，其目的在于探索這些分子在這些組織或細胞中的功能。
將敲除基因分別還原后,，我們發(fā)現(xiàn)脂肪組織,，無論是儲存能量的白色脂肪，還是控制機體熱量產(chǎn)生的褐色脂肪,，均與基因敲除小鼠的消瘦無關,；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)，才是造成巨大運動量和消瘦的主要部位,。
肥胖控制“中樞”在下丘腦
既然蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基發(fā)揮效力的地方是在中樞神經(jīng)系統(tǒng),，那么，具體是顱內(nèi)哪個部位在操縱著小鼠的運動和胖瘦呢,？
為了更具體的定位,，我們在小鼠顱內(nèi)不同位置進行了反復的實驗篩查，最終兩個特殊部位浮出水面——紋狀體和下丘腦,。
當我們把蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基表達回腦內(nèi)的紋狀體結構時,，小鼠的巨大運動量消失了，恢復到了正常的運動水平,。紋狀體屬于腦邊緣系統(tǒng),，是腦內(nèi)控制運動的重要結構，其內(nèi)部的多巴胺神經(jīng)元的功能,，在于調控機體運動能力和技巧性的動作,，而蛋白激酶A 二型調節(jié)Beta亞基也高密度地分布在這些多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)部，以參與運動調控作用,。對此完全符合邏輯推論的研究結果,，我們并不驚訝。但是,，令人非常驚奇和迷惑不解的是,，這些不再高度活動的動物，卻依然保持著苗條,！這意味著在正常飲食的情況下,，每天比正常水平高出4~6倍的運動量，并不是導致消瘦的原因,！那么,，其消瘦到底是怎么來的呢？
在更進一步的篩查中,，我們瞄向了顱內(nèi)重要的調節(jié)飲食和代謝平衡的結構——下丘腦,。這個神經(jīng)區(qū)的功能十分重要，結構也非常復雜,，由很多種不同類型的神經(jīng)細胞組成,；同時，下丘腦也是蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基高密度分布的區(qū)域,。當把二型調節(jié)Beta亞基重新表達回下丘腦時,，消瘦的特征消失了,，機體不僅恢復到了正常體重，脂肪組織也恢復到了正常水平,。進一步的研究證實,，下丘腦內(nèi)部有一組分泌抑制性神經(jīng)遞質GABA的神經(jīng)細胞，這組神經(jīng)細胞通過蛋白激酶A信號通路,，密切調節(jié)機體的能量代謝平衡,，其調節(jié)力度非常巨大，遠遠超過運動所起的作用,。
日前,，我們將這篇文章發(fā)表在《美國科學院院報》上。我們的結論是：機體本身的特點,，也可以說是遺傳的力量,，是導致肥胖或者消瘦的強大力量，而這個強大的力量,，就潛藏在下丘腦的一組神經(jīng)細胞之中,。未來，如果能用藥物控制這些神經(jīng)細胞的蛋白激酶A信號通路,，就很有可能順利減肥和遠離糖尿病,。另外，這個研究還可以引導出這樣的推論：如果有先天的消瘦傾向,，即使不太運動,，也不會肥胖；同理,，對于有先天肥胖傾向的個體,，運動減肥的作用可能就會比較有限。
基因敲除小鼠愛運動還超級瘦
在代謝和肥胖研究領域，蛋白激酶A算得上是一個明星,。作為一種重要的細胞信號轉導分子,，其二型調節(jié)Beta亞基有一個非常奇特的特征——專一性地分布在神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪系統(tǒng)。眾所周知,，脂肪組織與肥胖是直接相關的,，而神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有調節(jié)機體代謝的神經(jīng)中樞。因此,，二型調節(jié)Beta亞基到底在蛋白激酶A功能中起怎樣的作用,，是很多代謝與肥胖研究專家關注的話題。人們相信,，從蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基入手進行研究,，不僅可以探索該激酶在代謝中的作用，而且還可能對肥胖研究有所幫助,。
在所有圍繞蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基做研究的專家中,，以美國華盛頓大學醫(yī)學院的斯坦利-麥克奈特教授為主的研究組無疑是最耀眼的，因為他們在世界上率先利用基因操作技術,，構建出了二型調節(jié)Beta亞基敲除模型,，并將論文發(fā)表在國際著名學術期刊《自然》雜志上。
通過他們的研究,，亦如大家所預料的那樣,，這個試驗清晰地表明，蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基,，與機體代謝調控高度相關,。敲除蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基的小鼠，表現(xiàn)出明顯的消瘦,，其脂肪組織大幅度減少,，竟然能驚人地減少到正常動物脂肪組織的50%,。然而，同樣讓人驚訝的是,，這些消瘦的小鼠,，還表現(xiàn)出了比正常小鼠大4~6倍的運動量。盡管有如此驚人的消瘦和巨大的運動量,，這些動物卻有著正常的食量和全面健康的生理指標,，而且這些小鼠還不易罹患糖尿病?？傊?，它們非常健康。
脂肪真是靠運動甩掉的嗎
這些初期的研究,，自然會讓人得到這樣的推測,，即巨大的運動量，可能是造成消瘦的主要原因,。更進一步地說,，蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基通過參與運動量的調節(jié)，使小鼠消耗大量能量,，達到了減肥的目的,。為了對此推測進行科學論證，包括我們在內(nèi)的不少國內(nèi)外學者開始著手做進一步研究,。
如前文所述,，用基因敲除技術去除蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基后，小鼠會表現(xiàn)出消瘦和高運動量,。那么,，到底是脂肪組織和神經(jīng)哪一個缺了蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基造成的這個結果呢？于是,，我們決定將敲除的基因分別表達回脂肪和神經(jīng),。
在這里不得不提到我們運用的一種轉基因分子定位表達技術。轉基因分子定位表達技術,，也稱為基因打靶技術,，是利用CRE/LoxP重組酶系統(tǒng)，將某些分子定向表達到某些組織,、細胞之中,。通過這種方式，可以在被科研人員設定為研究目標的組織或者細胞中,，表達某些特定的分子,，其目的在于探索這些分子在這些組織或細胞中的功能。
將敲除基因分別還原后,，我們發(fā)現(xiàn)脂肪組織,，無論是儲存能量的白色脂肪，還是控制機體熱量產(chǎn)生的褐色脂肪,，均與基因敲除小鼠的消瘦無關,；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)，才是造成巨大運動量和消瘦的主要部位,。
肥胖控制“中樞”在下丘腦
既然蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基發(fā)揮效力的地方是在中樞神經(jīng)系統(tǒng),，那么，具體是顱內(nèi)哪個部位在操縱著小鼠的運動和胖瘦呢,？
為了更具體的定位,，我們在小鼠顱內(nèi)不同位置進行了反復的實驗篩查，最終兩個特殊部位浮出水面——紋狀體和下丘腦,。
當我們把蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基表達回腦內(nèi)的紋狀體結構時,，小鼠的巨大運動量消失了，恢復到了正常的運動水平,。紋狀體屬于腦邊緣系統(tǒng),，是腦內(nèi)控制運動的重要結構，其內(nèi)部的多巴胺神經(jīng)元的功能,，在于調控機體運動能力和技巧性的動作,，而蛋白激酶A 二型調節(jié)Beta亞基也高密度地分布在這些多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)部，以參與運動調控作用,。對此完全符合邏輯推論的研究結果,，我們并不驚訝。但是,，令人非常驚奇和迷惑不解的是,，這些不再高度活動的動物，卻依然保持著苗條,！這意味著在正常飲食的情況下,，每天比正常水平高出4~6倍的運動量，并不是導致消瘦的原因,！那么,，其消瘦到底是怎么來的呢？
在更進一步的篩查中,，我們瞄向了顱內(nèi)重要的調節(jié)飲食和代謝平衡的結構——下丘腦,。這個神經(jīng)區(qū)的功能十分重要，結構也非常復雜,，由很多種不同類型的神經(jīng)細胞組成,；同時，下丘腦也是蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基高密度分布的區(qū)域,。當把二型調節(jié)Beta亞基重新表達回下丘腦時,，消瘦的特征消失了,，機體不僅恢復到了正常體重，脂肪組織也恢復到了正常水平,。進一步的研究證實,，下丘腦內(nèi)部有一組分泌抑制性神經(jīng)遞質GABA的神經(jīng)細胞，這組神經(jīng)細胞通過蛋白激酶A信號通路,，密切調節(jié)機體的能量代謝平衡,，其調節(jié)力度非常巨大，遠遠超過運動所起的作用,。
日前,，我們將這篇文章發(fā)表在《美國科學院院報》上。我們的結論是：機體本身的特點,，也可以說是遺傳的力量,，是導致肥胖或者消瘦的強大力量，而這個強大的力量,，就潛藏在下丘腦的一組神經(jīng)細胞之中,。未來，如果能用藥物控制這些神經(jīng)細胞的蛋白激酶A信號通路,，就很有可能順利減肥和遠離糖尿病,。另外，這個研究還可以引導出這樣的推論：如果有先天的消瘦傾向,，即使不太運動,，也不會肥胖；同理,，對于有先天肥胖傾向的個體,，運動減肥的作用可能就會比較有限。
