對所有的胖子而言,，運(yùn)動減肥是一種肯定有效但艱苦的減肥方法。不過,，近日我國學(xué)者鄭瑞茂在《美國科學(xué)院院報(bào)》上發(fā)表的一篇論文中提出,，運(yùn)動減肥的效果可能是有限的。
基因敲除小鼠愛運(yùn)動還超級瘦
在代謝和肥胖研究領(lǐng)域,，蛋白激酶A算得上是一個(gè)明星,。作為一種重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其二型調(diào)節(jié)Beta亞基有一個(gè)非常奇特的特征——專一性地分布在神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪系統(tǒng),。眾所周知,，脂肪組織與肥胖是直接相關(guān)的，而神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的神經(jīng)中樞,。因此,，二型調(diào)節(jié)Beta亞基到底在蛋白激酶A功能中起怎樣的作用，是很多代謝與肥胖研究專家關(guān)注的話題,。人們相信,，從蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基入手進(jìn)行研究，不僅可以探索該激酶在代謝中的作用,，而且還可能對肥胖研究有所幫助,。
在所有圍繞蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基做研究的專家中，以美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的斯坦利-麥克奈特教授為主的研究組無疑是最耀眼的,，因?yàn)樗麄冊谑澜缟下氏壤没虿僮骷夹g(shù),，構(gòu)建出了二型調(diào)節(jié)Beta亞基敲除模型，并將論文發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志上,。
通過他們的研究,，亦如大家所預(yù)料的那樣，這個(gè)試驗(yàn)清晰地表明,，蛋白激酶A的二型調(diào)節(jié)Beta亞基,，與機(jī)體代謝調(diào)控高度相關(guān),。敲除蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基的小鼠，表現(xiàn)出明顯的消瘦,，其脂肪組織大幅度減少,，竟然能驚人地減少到正常動物脂肪組織的50%。然而,，同樣讓人驚訝的是,，這些消瘦的小鼠，還表現(xiàn)出了比正常小鼠大4~6倍的運(yùn)動量,。盡管有如此驚人的消瘦和巨大的運(yùn)動量,，這些動物卻有著正常的食量和全面健康的生理指標(biāo)，而且這些小鼠還不易罹患糖尿病,?？傊鼈兎浅＝】?。
脂肪真是靠運(yùn)動甩掉的嗎
這些初期的研究,，自然會讓人得到這樣的推測，即巨大的運(yùn)動量,，可能是造成消瘦的主要原因,。更進(jìn)一步地說，蛋白激酶A的二型調(diào)節(jié)Beta亞基通過參與運(yùn)動量的調(diào)節(jié),，使小鼠消耗大量能量,，達(dá)到了減肥的目的。為了對此推測進(jìn)行科學(xué)論證,，包括我們在內(nèi)的不少國內(nèi)外學(xué)者開始著手做進(jìn)一步研究,。
如前文所述，用基因敲除技術(shù)去除蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基后,，小鼠會表現(xiàn)出消瘦和高運(yùn)動量,。那么，到底是脂肪組織和神經(jīng)哪一個(gè)缺了蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基造成的這個(gè)結(jié)果呢,？于是,，我們決定將敲除的基因分別表達(dá)回脂肪和神經(jīng)。
在這里不得不提到我們運(yùn)用的一種轉(zhuǎn)基因分子定位表達(dá)技術(shù),。轉(zhuǎn)基因分子定位表達(dá)技術(shù),，也稱為基因打靶技術(shù)，是利用CRE/LoxP重組酶系統(tǒng),，將某些分子定向表達(dá)到某些組織,、細(xì)胞之中。通過這種方式,，可以在被科研人員設(shè)定為研究目標(biāo)的組織或者細(xì)胞中,，表達(dá)某些特定的分子,，其目的在于探索這些分子在這些組織或細(xì)胞中的功能。
將敲除基因分別還原后,，我們發(fā)現(xiàn)脂肪組織,，無論是儲存能量的白色脂肪，還是控制機(jī)體熱量產(chǎn)生的褐色脂肪,，均與基因敲除小鼠的消瘦無關(guān),；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)，才是造成巨大運(yùn)動量和消瘦的主要部位,。
肥胖控制“中樞”在下丘腦
既然蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基發(fā)揮效力的地方是在中樞神經(jīng)系統(tǒng),，那么，具體是顱內(nèi)哪個(gè)部位在操縱著小鼠的運(yùn)動和胖瘦呢,？
為了更具體的定位，我們在小鼠顱內(nèi)不同位置進(jìn)行了反復(fù)的實(shí)驗(yàn)篩查,，最終兩個(gè)特殊部位浮出水面——紋狀體和下丘腦,。
當(dāng)我們把蛋白激酶A的二型調(diào)節(jié)Beta亞基表達(dá)回腦內(nèi)的紋狀體結(jié)構(gòu)時(shí)，小鼠的巨大運(yùn)動量消失了,，恢復(fù)到了正常的運(yùn)動水平,。紋狀體屬于腦邊緣系統(tǒng)，是腦內(nèi)控制運(yùn)動的重要結(jié)構(gòu),，其內(nèi)部的多巴胺神經(jīng)元的功能,，在于調(diào)控機(jī)體運(yùn)動能力和技巧性的動作，而蛋白激酶A 二型調(diào)節(jié)Beta亞基也高密度地分布在這些多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)部,，以參與運(yùn)動調(diào)控作用,。對此完全符合邏輯推論的研究結(jié)果，我們并不驚訝,。但是,，令人非常驚奇和迷惑不解的是，這些不再高度活動的動物,，卻依然保持著苗條,！這意味著在正常飲食的情況下，每天比正常水平高出4~6倍的運(yùn)動量,，并不是導(dǎo)致消瘦的原因,！那么，其消瘦到底是怎么來的呢,？
在更進(jìn)一步的篩查中,，我們瞄向了顱內(nèi)重要的調(diào)節(jié)飲食和代謝平衡的結(jié)構(gòu)——下丘腦。這個(gè)神經(jīng)區(qū)的功能十分重要,，結(jié)構(gòu)也非常復(fù)雜,，由很多種不同類型的神經(jīng)細(xì)胞組成,；同時(shí)，下丘腦也是蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基高密度分布的區(qū)域,。當(dāng)把二型調(diào)節(jié)Beta亞基重新表達(dá)回下丘腦時(shí),，消瘦的特征消失了，機(jī)體不僅恢復(fù)到了正常體重,，脂肪組織也恢復(fù)到了正常水平,。進(jìn)一步的研究證實(shí)，下丘腦內(nèi)部有一組分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的神經(jīng)細(xì)胞,，這組神經(jīng)細(xì)胞通過蛋白激酶A信號通路,，密切調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝平衡，其調(diào)節(jié)力度非常巨大,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過運(yùn)動所起的作用,。
日前，我們將這篇文章發(fā)表在《美國科學(xué)院院報(bào)》上,。我們的結(jié)論是：機(jī)體本身的特點(diǎn),，也可以說是遺傳的力量，是導(dǎo)致肥胖或者消瘦的強(qiáng)大力量,，而這個(gè)強(qiáng)大的力量,，就潛藏在下丘腦的一組神經(jīng)細(xì)胞之中。未來,，如果能用藥物控制這些神經(jīng)細(xì)胞的蛋白激酶A信號通路,，就很有可能順利減肥和遠(yuǎn)離糖尿病。另外,，這個(gè)研究還可以引導(dǎo)出這樣的推論：如果有先天的消瘦傾向,，即使不太運(yùn)動，也不會肥胖,；同理,，對于有先天肥胖傾向的個(gè)體，運(yùn)動減肥的作用可能就會比較有限,。
基因敲除小鼠愛運(yùn)動還超級瘦
在代謝和肥胖研究領(lǐng)域,，蛋白激酶A算得上是一個(gè)明星,。作為一種重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其二型調(diào)節(jié)Beta亞基有一個(gè)非常奇特的特征——專一性地分布在神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪系統(tǒng),。眾所周知,，脂肪組織與肥胖是直接相關(guān)的，而神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的神經(jīng)中樞,。因此,，二型調(diào)節(jié)Beta亞基到底在蛋白激酶A功能中起怎樣的作用，是很多代謝與肥胖研究專家關(guān)注的話題,。人們相信,，從蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基入手進(jìn)行研究，不僅可以探索該激酶在代謝中的作用,，而且還可能對肥胖研究有所幫助,。
在所有圍繞蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基做研究的專家中，以美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的斯坦利-麥克奈特教授為主的研究組無疑是最耀眼的,，因?yàn)樗麄冊谑澜缟下氏壤没虿僮骷夹g(shù),，構(gòu)建出了二型調(diào)節(jié)Beta亞基敲除模型，并將論文發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志上,。
通過他們的研究,，亦如大家所預(yù)料的那樣，這個(gè)試驗(yàn)清晰地表明,，蛋白激酶A的二型調(diào)節(jié)Beta亞基,，與機(jī)體代謝調(diào)控高度相關(guān),。敲除蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基的小鼠，表現(xiàn)出明顯的消瘦,，其脂肪組織大幅度減少,，竟然能驚人地減少到正常動物脂肪組織的50%。然而,，同樣讓人驚訝的是,，這些消瘦的小鼠，還表現(xiàn)出了比正常小鼠大4~6倍的運(yùn)動量,。盡管有如此驚人的消瘦和巨大的運(yùn)動量,，這些動物卻有著正常的食量和全面健康的生理指標(biāo)，而且這些小鼠還不易罹患糖尿病,?？傊鼈兎浅＝】?。
脂肪真是靠運(yùn)動甩掉的嗎
這些初期的研究,，自然會讓人得到這樣的推測，即巨大的運(yùn)動量,，可能是造成消瘦的主要原因,。更進(jìn)一步地說，蛋白激酶A的二型調(diào)節(jié)Beta亞基通過參與運(yùn)動量的調(diào)節(jié),，使小鼠消耗大量能量,，達(dá)到了減肥的目的。為了對此推測進(jìn)行科學(xué)論證,，包括我們在內(nèi)的不少國內(nèi)外學(xué)者開始著手做進(jìn)一步研究,。
如前文所述，用基因敲除技術(shù)去除蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基后,，小鼠會表現(xiàn)出消瘦和高運(yùn)動量,。那么，到底是脂肪組織和神經(jīng)哪一個(gè)缺了蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基造成的這個(gè)結(jié)果呢,？于是,，我們決定將敲除的基因分別表達(dá)回脂肪和神經(jīng)。
在這里不得不提到我們運(yùn)用的一種轉(zhuǎn)基因分子定位表達(dá)技術(shù),。轉(zhuǎn)基因分子定位表達(dá)技術(shù),，也稱為基因打靶技術(shù)，是利用CRE/LoxP重組酶系統(tǒng),，將某些分子定向表達(dá)到某些組織,、細(xì)胞之中。通過這種方式,，可以在被科研人員設(shè)定為研究目標(biāo)的組織或者細(xì)胞中,，表達(dá)某些特定的分子,，其目的在于探索這些分子在這些組織或細(xì)胞中的功能。
將敲除基因分別還原后,，我們發(fā)現(xiàn)脂肪組織,，無論是儲存能量的白色脂肪，還是控制機(jī)體熱量產(chǎn)生的褐色脂肪,，均與基因敲除小鼠的消瘦無關(guān),；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)，才是造成巨大運(yùn)動量和消瘦的主要部位,。
肥胖控制“中樞”在下丘腦
既然蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基發(fā)揮效力的地方是在中樞神經(jīng)系統(tǒng),，那么，具體是顱內(nèi)哪個(gè)部位在操縱著小鼠的運(yùn)動和胖瘦呢,？
為了更具體的定位，我們在小鼠顱內(nèi)不同位置進(jìn)行了反復(fù)的實(shí)驗(yàn)篩查,，最終兩個(gè)特殊部位浮出水面——紋狀體和下丘腦,。
當(dāng)我們把蛋白激酶A的二型調(diào)節(jié)Beta亞基表達(dá)回腦內(nèi)的紋狀體結(jié)構(gòu)時(shí)，小鼠的巨大運(yùn)動量消失了,，恢復(fù)到了正常的運(yùn)動水平,。紋狀體屬于腦邊緣系統(tǒng)，是腦內(nèi)控制運(yùn)動的重要結(jié)構(gòu),，其內(nèi)部的多巴胺神經(jīng)元的功能,，在于調(diào)控機(jī)體運(yùn)動能力和技巧性的動作，而蛋白激酶A 二型調(diào)節(jié)Beta亞基也高密度地分布在這些多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)部,，以參與運(yùn)動調(diào)控作用,。對此完全符合邏輯推論的研究結(jié)果，我們并不驚訝,。但是,，令人非常驚奇和迷惑不解的是，這些不再高度活動的動物,，卻依然保持著苗條,！這意味著在正常飲食的情況下，每天比正常水平高出4~6倍的運(yùn)動量,，并不是導(dǎo)致消瘦的原因,！那么，其消瘦到底是怎么來的呢,？
在更進(jìn)一步的篩查中,，我們瞄向了顱內(nèi)重要的調(diào)節(jié)飲食和代謝平衡的結(jié)構(gòu)——下丘腦。這個(gè)神經(jīng)區(qū)的功能十分重要,，結(jié)構(gòu)也非常復(fù)雜,，由很多種不同類型的神經(jīng)細(xì)胞組成,；同時(shí)，下丘腦也是蛋白激酶A二型調(diào)節(jié)Beta亞基高密度分布的區(qū)域,。當(dāng)把二型調(diào)節(jié)Beta亞基重新表達(dá)回下丘腦時(shí),，消瘦的特征消失了，機(jī)體不僅恢復(fù)到了正常體重,，脂肪組織也恢復(fù)到了正常水平,。進(jìn)一步的研究證實(shí)，下丘腦內(nèi)部有一組分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的神經(jīng)細(xì)胞,，這組神經(jīng)細(xì)胞通過蛋白激酶A信號通路,，密切調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝平衡，其調(diào)節(jié)力度非常巨大,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過運(yùn)動所起的作用,。
日前，我們將這篇文章發(fā)表在《美國科學(xué)院院報(bào)》上,。我們的結(jié)論是：機(jī)體本身的特點(diǎn),，也可以說是遺傳的力量，是導(dǎo)致肥胖或者消瘦的強(qiáng)大力量,，而這個(gè)強(qiáng)大的力量,，就潛藏在下丘腦的一組神經(jīng)細(xì)胞之中。未來,，如果能用藥物控制這些神經(jīng)細(xì)胞的蛋白激酶A信號通路,，就很有可能順利減肥和遠(yuǎn)離糖尿病。另外,，這個(gè)研究還可以引導(dǎo)出這樣的推論：如果有先天的消瘦傾向,，即使不太運(yùn)動，也不會肥胖,；同理,，對于有先天肥胖傾向的個(gè)體，運(yùn)動減肥的作用可能就會比較有限,。
