【維生素C可能促使血癌干細(xì)胞死亡】 維生素C可以“告知”骨髓中的有缺陷的干細(xì)胞成熟并正常死亡,，而不是倍增引起血液癌。這是由紐約大學(xué)Langone Health Perlmutter癌癥中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項研究的發(fā)現(xiàn),，并于8月17日在“Cell”雜志上發(fā)表,。
作者說，在許多患有某些白血病的患者中某些遺傳變化已知會降低稱為TET2的酶的能力,，以鼓勵干細(xì)胞成為成熟的血細(xì)胞,，最終死亡。新研究發(fā)現(xiàn)維生素C在缺乏酶的小鼠中能夠活化TET2功能,。
相應(yīng)的研究作者Benjamin G. Neel說：“高劑量維生素C可能成為TET2缺陷性白血病干細(xì)胞引起的血液疾病的安全治療,，最有可能與其他靶向治療相結(jié)合的前景令我們感到興奮。”
在10%的急性骨髓性白血病(AML)患者中發(fā)現(xiàn)了減少TET2功能的遺傳密碼(突變)的變化,，30%的具有稱為骨髓增生異常綜合征的前白血病形式的患者,，以及近50%的患有慢性骨髓單核細(xì)胞白血病,。這樣的癌癥導(dǎo)致貧血，感染風(fēng)險和出血,，因為異常干細(xì)胞在骨髓中繁殖,，直到它們干擾血細(xì)胞生成，隨著人群數(shù)量的增加,，病例數(shù)量增加,。
作者認(rèn)為，隨著這些疾病的發(fā)展,，新的檢測結(jié)果表明,，美國所有癌癥患者中約有2.5%(即每年大約42,500名新患者)可能會出現(xiàn)TET2突變(包括淋巴瘤和實體瘤)。
細(xì)胞死亡開關(guān)
研究結(jié)果圍繞著TET2與胞嘧啶之間的關(guān)系,，四核苷酸是包含基因DNA代碼的四個核酸“字母”之一,。每個細(xì)胞類型具有相同的基因,，但是每個細(xì)胞類型都具有不同的指令,，以僅打開給定細(xì)胞背景中需要的那些。
這些“表觀遺傳學(xué)”調(diào)節(jié)機制包括DNA甲基化,，稱為甲基的小分子與胞嘧啶堿基的連接,，其關(guān)閉含有它們的基因的作用。
甲基的前后連接和除去也可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞中的基因表達(dá),，干細(xì)胞可以成熟,，專門化并繁殖成為肌肉，骨骼,，神經(jīng)或其他細(xì)胞類型,。但是骨髓也將保持干細(xì)胞池成熟，準(zhǔn)備根據(jù)需要成為替代細(xì)胞,。在白血病中,，通常會告訴血液干細(xì)胞成熟的信號，使其不斷繁殖和“自我更新”,，而不是產(chǎn)生與感染相抵消的正常白細(xì)胞,。
在本報告中研究的酶，Tet甲基胞嘧啶雙加氧酶2(TET2)能使甲基的分子結(jié)構(gòu)(氧化)發(fā)生變化,，這些甲基被從胞嘧啶中除去,。這種“去甲基化”導(dǎo)致干細(xì)胞直接成熟的基因，并開始反向自我毀滅作為正常工作的一部分,。 Neel說,，這是一種抗癌安全性機制，在TET2突變的血液癌患者中被破壞,。
為了確定在異常干細(xì)胞中減少TET2功能的突變的影響,，研究小組對小鼠進(jìn)行了遺傳改造,，使得科學(xué)家們可以開啟或關(guān)閉TET2基因。
類似于TET2突變在小鼠或人類中的天然存在的影響,，可以使用分子生物學(xué)技術(shù)來關(guān)閉小鼠中的TET2引起異常的干細(xì)胞行為,。值得注意的是，當(dāng)TET2表達(dá)被遺傳技術(shù)恢復(fù)時,，這些變化是相反的,。以前的工作表明，維生素C可以刺激TET2及其親屬TET1和TET3的活性,。因為每個干細(xì)胞中TET2基因的兩個拷貝中只有一個拷貝通常在TET2突變體血液疾病中受到影響,，所以作者假設(shè)高劑量的維生素C只能靜脈注射，可能會逆轉(zhuǎn)TET2缺陷的作用提高剩余功能基因的作用,。
事實上,，他們發(fā)現(xiàn)維生素C與遺傳上恢復(fù)TET2功能相同。通過促進(jìn)DNA去甲基化,，大劑量維生素C治療誘導(dǎo)干細(xì)胞成熟,，并且還抑制了植入小鼠的人類患者的白血病癌癥干細(xì)胞的生長。
“有趣的是,，我們還發(fā)現(xiàn)維生素C治療對白血病干細(xì)胞具有類似于DNA損傷的作用,，”首席研究人員Luisa Cimmino博士說。 “因此,，我們決定將維生素C與PARP抑制劑(一種已知通過阻斷DNA損傷修復(fù)引起癌細(xì)胞死亡的藥物)相結(jié)合,，并已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療某些卵巢癌患者。”
研究人員發(fā)現(xiàn),，這種組合對白血病干細(xì)胞的作用增強,，進(jìn)一步將其從自我更新轉(zhuǎn)向成熟和細(xì)胞死亡。結(jié)果還表明,，Cimmino說,，維生素C可能驅(qū)動沒有TET2突變的白血病干細(xì)胞死亡，因為它可以使任何TET2活性到位,。
相應(yīng)的作者Iannis Aifantis博士,，紐約大學(xué)蘭貢健康病理學(xué)系教授兼主任說：“我們的團隊正在努力系統(tǒng)地鑒定遺傳變化，從而有助于白血病患者的治療,。 “本研究將異常TET2驅(qū)動的DNA去甲基化的靶點添加到我們潛在的新治療方法列表中,。”
