北京清華長庚醫(yī)院心內(nèi)科主任 博士生導師 主任醫(yī)師 張萍
腦卒中是心房顫動最為嚴重的并發(fā)癥，對于房顫患者卒中的預防性治療一直以來都困擾著臨床醫(yī)生,。盡管多數(shù)臨床醫(yī)生都清楚抗凝治療是預防房顫患者卒中的基石,，但在我國房顫治療的真實世界中由于對華法林的顧慮和患者依從性的影響使抗凝治療大打折扣,。而隨著新型口服抗凝藥帶給我們越來越多的驚喜和證據(jù),，拉開了我國房顫卒中預防性治療的新篇章。
華法林使用率全球最低房顫抗凝現(xiàn)實很骨感
國人的房顫卒中預防差距究竟有多大,？在2014年世界心臟病學術(shù)年會上公布的GLORIA-AF登記研究的首批數(shù)據(jù)中可見一斑,。此項全球性研究預計將在大約50個國家和地區(qū)的2200個研究中心納入多達56,000名新診斷的伴有卒中風險的非瓣膜性房顫患者，本次公布的數(shù)據(jù)源于德國,、西班牙,、荷蘭、克羅地亞,、黎巴嫩,、土耳其、阿聯(lián)酋,、中國和埃及9個國家的共1,063名伴有中度至高度卒中風險,、新診斷為房顫的患者。結(jié)果相當不樂觀1：中國患者的華法林使用率最低,，僅為20.3%,，歐洲則最高，使用率達63.9%,。此外,，多數(shù)中國患者（53.7%）接受了抗血小板治療，這一數(shù)字在歐洲則為27.1%,。而最新的治療指南已明確推薦：卒中高危的房顫患者應該接受華法林或無需頻繁進行凝血監(jiān)測的達比加群酯等新型口服抗凝藥物治療,，而不是效果遜于上述藥物的抗血小板藥物治療，如阿司匹林,。
與歐美國家相比,，在中國有更多房顫患者伴有潛在增高的卒中風險，原因就在于大量患者未接受治療,，或是較少使用有效的抗凝治療藥物,。盡管華法林是臨床證據(jù)最充分、使用最普遍的口服抗凝藥物,，但由于劑量個體差異大,、藥物-藥物/食物相互作用常見，需頻繁監(jiān)測,，加上醫(yī)生和患者對華法林所致出血的過度擔心,，影響了其在國內(nèi)臨床的廣泛應用，這就是為什么在上述研究中中國患者僅1/5應用華法林,，而這20.3%的華法林使用率也主要來自國內(nèi)的大型醫(yī)院,。
房顫患者的卒中發(fā)生率比無房顫者增加近5倍2，房顫相關(guān)缺血性卒中的致死率幾乎是無房顫卒中的2倍3,。但同時,，房顫相關(guān)性卒中也是可以被預防的,，服用抗凝藥物能有效降低房顫患者死亡率?？鼓委煂τ谶@類患者的卒中預防是很關(guān)鍵的,。目前的數(shù)據(jù)顯示華法林難堪此任，臨床上亟需療效可靠,、安全性更優(yōu)的新型口服抗凝藥物,。
而目前達比加群酯（150mg）是全球范圍內(nèi)和華法林相比能夠顯著降低缺血性卒中風險的新型口服抗凝藥物4，是全世界第一個上市,、唯一具有超過6年長期數(shù)據(jù)的新型口服抗凝藥，其臨床應用經(jīng)驗已經(jīng)超過三百萬患者-年,，也是目前在我國唯一有房顫適應癥的新型口服抗凝藥,。由此得到了國內(nèi)外諸多指南的推薦，在預防非瓣膜性房顫患者卒中方面有望取代華法林地位,。
治療新策略終于讓理想豐滿起來
正因為如此,，中國數(shù)百萬房顫患者的抗凝治療策略正在悄然變化，達比加群酯成為了最有希望代替華法林的治療選擇,。2014年10月,，美國食品與藥品管理局（FDA）在《循環(huán)》雜志上發(fā)表了對134,000例房顫患者的醫(yī)療保險數(shù)據(jù)的分析結(jié)果5，這些新診斷的房顫患者接受達比加群酯或華法林治療,。其結(jié)論為：對于老年非瓣膜性房顫患者,，與華法林相比，達比加群酯的治療顯著降低缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血風險,，并有顯著的生存獲益,，但同時發(fā)現(xiàn)胃腸道大出血風險會有所增加。FDA此項來源于真實世界的研究證據(jù)確認了這一抗凝新策略的地位,，也再次確認了使達比加群酯在全球百余國家獲得用于房顫患者預防腦卒中上市許可的RE-LY研究的發(fā)現(xiàn),。
分析的詳細結(jié)果顯示5：與華法林組相比，達比加群酯組因血栓引起的缺血性腦卒中減少20%,，顱內(nèi)出血發(fā)生率降低3倍,，具有更低的死亡率（較華法林組減少14%），大出血以及急性心肌梗死發(fā)生率無差異,。據(jù)此,，美國FDA指出：“當依照指導使用時，達比加群酯可提供重要的健康獲益,。”,。
盡管國內(nèi)目前缺乏類似的達比加群酯的真實世界抗凝效果研究，不過考慮到在臨床試驗中,，對照組都是使用華法林控制良好的房顫患者,，而結(jié)合華法林在國內(nèi)僅1/5的使用率,，可以想象在中國的患者中，華法林的真實抗凝效果不會太樂觀,。而達比加群酯無需監(jiān)測,、安全閾值高、抗凝效果確切,，所以在真實世界應用中,，中國患者的受益完全可以預期。
為此,，由胡大一教授,、馬長生教授等國內(nèi)知名心血管病專家于2014年初撰寫發(fā)表了《達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議》6，提供了適合國情的實用臨床指導方案,，有助于醫(yī)生及時,、正確、規(guī)范使用達比加群酯,，改善房顫患者的遠期預后,。《建議》6明確指出,，達比加群酯可用于CHADS2評分≥1分的非瓣膜病房顫患者的卒中和全身性栓塞的預防,。并引述RE-LY研究7,8（該研究有541例患者來自中國）結(jié)果強調(diào)，達比加群酯較控制良好的華法林組相比,，150毫克組的卒中/全身性栓塞風險顯著降低35％,，缺血性卒中、顱內(nèi)出血和危及生命出血的風險也顯著降低,，大出血風險相當,。
新策略怎樣節(jié)約醫(yī)療資源
在真實世界的應用，新治療策略的抗凝效果及安全性并非唯一指標,，還需要做一些衛(wèi)生經(jīng)濟學的評估,，幫助醫(yī)生與患者更好地認知其價值所在。如一項來自中國臺灣的藥物經(jīng)濟學研究顯示：達比加群酯成本效益更佳,，顯著減少房顫患者負擔,。
眼下還缺乏達比加群酯在內(nèi)地的衛(wèi)生經(jīng)濟學數(shù)據(jù)，但是可以做一些理論上的推導：華法林治療與監(jiān)測消耗了大量的衛(wèi)生人力和資源,，以及高昂的時間成本,，同時對于患者及家庭也是沉重的負擔，這些直接與間接的社會資源耗用都相應推高了抗凝治療的成本,；而且由于治療達標率很低,，患者受益并不明顯，上述這些投入很可能最終淪為無效耗用；另外,，新型口服抗凝藥不像華法林需要定期到醫(yī)院測量INR,，不需要專業(yè)醫(yī)生時常調(diào)整治療劑量，對于整個社會的成本是大為節(jié)約的,，也符合衛(wèi)生經(jīng)濟學原則,，未來如果納入醫(yī)保可能會更有助于發(fā)揮這種優(yōu)勢,，降低患者負擔,。
另外，達比加群酯有110毫克和150毫克兩種劑量,。擔心抗凝可能引發(fā)出血風險的傳統(tǒng)顧慮往往傾向于選擇低劑量的用藥,，但事實上研究已經(jīng)確認，在150毫克劑量下,，達比加群酯與華法林相比,，依然顯示出良好的耐受性與理想的抗凝效果，并有助于增進患者的依從性,，使有效治療延續(xù)下去，在真實世界中的選擇也許更有助于改善抗凝治療效果和患者的整體健康水平,。
參考文獻
1.Huisman M.V. et al.Results of the 1st Phase of the International GLORIA-AF Registry Program: Regional Treatment Differences Before the Era of Novel Anticoagulants. Oral Presentation on Wednesday May 2014 at the World Heart Federation’s World Congress of Cardiology Scientific Sessions 2014, Melbourne, Australia.
2.Wolf PA, Abbott RD, KannelWB. Atrialfibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22(8):983-8.
3.房顫導致的缺血性卒中疾病負擔研究.ISPOR, 2012,USA-Washingtond, D.C
4.EzekowitzMD et al. Am Heart J 2009
5.Graham J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation. 2014. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061 Published online October 30, 2014.
6.中華心血管病雜,2014; 42(3) :188-192
7.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.
8.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876
9.Hijazi Z, et al. Circulation. 2014; 129(9): 961-970
腦卒中是心房顫動最為嚴重的并發(fā)癥，對于房顫患者卒中的預防性治療一直以來都困擾著臨床醫(yī)生,。盡管多數(shù)臨床醫(yī)生都清楚抗凝治療是預防房顫患者卒中的基石,，但在我國房顫治療的真實世界中由于對華法林的顧慮和患者依從性的影響使抗凝治療大打折扣,。而隨著新型口服抗凝藥帶給我們越來越多的驚喜和證據(jù),，拉開了我國房顫卒中預防性治療的新篇章。
華法林使用率全球最低房顫抗凝現(xiàn)實很骨感
國人的房顫卒中預防差距究竟有多大,？在2014年世界心臟病學術(shù)年會上公布的GLORIA-AF登記研究的首批數(shù)據(jù)中可見一斑,。此項全球性研究預計將在大約50個國家和地區(qū)的2200個研究中心納入多達56,000名新診斷的伴有卒中風險的非瓣膜性房顫患者，本次公布的數(shù)據(jù)源于德國,、西班牙,、荷蘭、克羅地亞,、黎巴嫩,、土耳其、阿聯(lián)酋,、中國和埃及9個國家的共1,063名伴有中度至高度卒中風險,、新診斷為房顫的患者。結(jié)果相當不樂觀1：中國患者的華法林使用率最低,，僅為20.3%,，歐洲則最高，使用率達63.9%,。此外,，多數(shù)中國患者（53.7%）接受了抗血小板治療，這一數(shù)字在歐洲則為27.1%,。而最新的治療指南已明確推薦：卒中高危的房顫患者應該接受華法林或無需頻繁進行凝血監(jiān)測的達比加群酯等新型口服抗凝藥物治療,，而不是效果遜于上述藥物的抗血小板藥物治療，如阿司匹林,。
與歐美國家相比,，在中國有更多房顫患者伴有潛在增高的卒中風險，原因就在于大量患者未接受治療,，或是較少使用有效的抗凝治療藥物,。盡管華法林是臨床證據(jù)最充分、使用最普遍的口服抗凝藥物,，但由于劑量個體差異大,、藥物-藥物/食物相互作用常見，需頻繁監(jiān)測,，加上醫(yī)生和患者對華法林所致出血的過度擔心,，影響了其在國內(nèi)臨床的廣泛應用，這就是為什么在上述研究中中國患者僅1/5應用華法林,，而這20.3%的華法林使用率也主要來自國內(nèi)的大型醫(yī)院,。
房顫患者的卒中發(fā)生率比無房顫者增加近5倍2，房顫相關(guān)缺血性卒中的致死率幾乎是無房顫卒中的2倍3,。但同時,，房顫相關(guān)性卒中也是可以被預防的,，服用抗凝藥物能有效降低房顫患者死亡率?？鼓委煂τ谶@類患者的卒中預防是很關(guān)鍵的,。目前的數(shù)據(jù)顯示華法林難堪此任，臨床上亟需療效可靠,、安全性更優(yōu)的新型口服抗凝藥物,。
而目前達比加群酯（150mg）是全球范圍內(nèi)和華法林相比能夠顯著降低缺血性卒中風險的新型口服抗凝藥物4，是全世界第一個上市,、唯一具有超過6年長期數(shù)據(jù)的新型口服抗凝藥，其臨床應用經(jīng)驗已經(jīng)超過三百萬患者-年,，也是目前在我國唯一有房顫適應癥的新型口服抗凝藥,。由此得到了國內(nèi)外諸多指南的推薦，在預防非瓣膜性房顫患者卒中方面有望取代華法林地位,。
治療新策略終于讓理想豐滿起來
正因為如此,，中國數(shù)百萬房顫患者的抗凝治療策略正在悄然變化，達比加群酯成為了最有希望代替華法林的治療選擇,。2014年10月,，美國食品與藥品管理局（FDA）在《循環(huán)》雜志上發(fā)表了對134,000例房顫患者的醫(yī)療保險數(shù)據(jù)的分析結(jié)果5，這些新診斷的房顫患者接受達比加群酯或華法林治療,。其結(jié)論為：對于老年非瓣膜性房顫患者,，與華法林相比，達比加群酯的治療顯著降低缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血風險,，并有顯著的生存獲益,，但同時發(fā)現(xiàn)胃腸道大出血風險會有所增加。FDA此項來源于真實世界的研究證據(jù)確認了這一抗凝新策略的地位,，也再次確認了使達比加群酯在全球百余國家獲得用于房顫患者預防腦卒中上市許可的RE-LY研究的發(fā)現(xiàn),。
分析的詳細結(jié)果顯示5：與華法林組相比，達比加群酯組因血栓引起的缺血性腦卒中減少20%,，顱內(nèi)出血發(fā)生率降低3倍,，具有更低的死亡率（較華法林組減少14%），大出血以及急性心肌梗死發(fā)生率無差異,。據(jù)此,，美國FDA指出：“當依照指導使用時，達比加群酯可提供重要的健康獲益,。”,。
盡管國內(nèi)目前缺乏類似的達比加群酯的真實世界抗凝效果研究，不過考慮到在臨床試驗中,，對照組都是使用華法林控制良好的房顫患者,，而結(jié)合華法林在國內(nèi)僅1/5的使用率,，可以想象在中國的患者中，華法林的真實抗凝效果不會太樂觀,。而達比加群酯無需監(jiān)測,、安全閾值高、抗凝效果確切,，所以在真實世界應用中,，中國患者的受益完全可以預期。
為此,，由胡大一教授,、馬長生教授等國內(nèi)知名心血管病專家于2014年初撰寫發(fā)表了《達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議》6，提供了適合國情的實用臨床指導方案,，有助于醫(yī)生及時,、正確、規(guī)范使用達比加群酯,，改善房顫患者的遠期預后,。《建議》6明確指出,，達比加群酯可用于CHADS2評分≥1分的非瓣膜病房顫患者的卒中和全身性栓塞的預防,。并引述RE-LY研究7,8（該研究有541例患者來自中國）結(jié)果強調(diào)，達比加群酯較控制良好的華法林組相比,，150毫克組的卒中/全身性栓塞風險顯著降低35％,，缺血性卒中、顱內(nèi)出血和危及生命出血的風險也顯著降低,，大出血風險相當,。
新策略怎樣節(jié)約醫(yī)療資源
在真實世界的應用，新治療策略的抗凝效果及安全性并非唯一指標,，還需要做一些衛(wèi)生經(jīng)濟學的評估,，幫助醫(yī)生與患者更好地認知其價值所在。如一項來自中國臺灣的藥物經(jīng)濟學研究顯示：達比加群酯成本效益更佳,，顯著減少房顫患者負擔,。
眼下還缺乏達比加群酯在內(nèi)地的衛(wèi)生經(jīng)濟學數(shù)據(jù)，但是可以做一些理論上的推導：華法林治療與監(jiān)測消耗了大量的衛(wèi)生人力和資源,，以及高昂的時間成本,，同時對于患者及家庭也是沉重的負擔，這些直接與間接的社會資源耗用都相應推高了抗凝治療的成本,；而且由于治療達標率很低,，患者受益并不明顯，上述這些投入很可能最終淪為無效耗用；另外,，新型口服抗凝藥不像華法林需要定期到醫(yī)院測量INR,，不需要專業(yè)醫(yī)生時常調(diào)整治療劑量，對于整個社會的成本是大為節(jié)約的,，也符合衛(wèi)生經(jīng)濟學原則,，未來如果納入醫(yī)保可能會更有助于發(fā)揮這種優(yōu)勢,，降低患者負擔,。
另外，達比加群酯有110毫克和150毫克兩種劑量,。擔心抗凝可能引發(fā)出血風險的傳統(tǒng)顧慮往往傾向于選擇低劑量的用藥,，但事實上研究已經(jīng)確認，在150毫克劑量下,，達比加群酯與華法林相比,，依然顯示出良好的耐受性與理想的抗凝效果，并有助于增進患者的依從性,，使有效治療延續(xù)下去，在真實世界中的選擇也許更有助于改善抗凝治療效果和患者的整體健康水平,。
參考文獻
1.Huisman M.V. et al.Results of the 1st Phase of the International GLORIA-AF Registry Program: Regional Treatment Differences Before the Era of Novel Anticoagulants. Oral Presentation on Wednesday May 2014 at the World Heart Federation’s World Congress of Cardiology Scientific Sessions 2014, Melbourne, Australia.
2.Wolf PA, Abbott RD, KannelWB. Atrialfibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22(8):983-8.
3.房顫導致的缺血性卒中疾病負擔研究.ISPOR, 2012,USA-Washingtond, D.C
4.EzekowitzMD et al. Am Heart J 2009
5.Graham J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation. 2014. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061 Published online October 30, 2014.
6.中華心血管病雜,2014; 42(3) :188-192
7.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.
8.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876
9.Hijazi Z, et al. Circulation. 2014; 129(9): 961-970
