基因檢測目前已經(jīng)成為一些心血管疾病常規(guī)臨床管理實踐中的一部分,。盡管仍未得到廣泛推廣，但基因檢測已在至少4種臨床實踐中顯示出關(guān)鍵作用，包括診斷遺傳性心臟?。ㄈ缧募〔『碗x子通道病）,，診斷純合子及雜合子家族性高膽固醇血癥,，使用氯吡格雷治療支架植入后冠心病，以及評估華法林的起始治療劑量,。
診斷心肌病和離子通道病
基因檢測在2011年被心律學(xué)會和歐洲心律學(xué)會官方推薦（Europace 2011;813:1077-109）用于患有以下一些遺傳性疾病的患者,，包括肥厚型心肌病、擴張型心肌病,、QT間期延長綜合征和Brugada綜合征,。而在歐洲心臟病學(xué)會去年發(fā)布的肥厚型心肌病指南（Eur. Heart J. 2014;35:2733-79）中,，這一特殊類型的心肌病患者及其一級親屬接受基因檢測的推薦水平為IB級。
上述推薦使這些心臟病成為了常規(guī)實踐中的確定分類,。在2015年1月研究者們發(fā)布新證據(jù)進一步闡述了最常見的遺傳性心臟病擴張型心肌病的遺傳基礎(chǔ)后,，這一情況更為確定。
對于心肌病和通道病而言“基因檢測確實有助于危險評估”,，Dr. Ray E. Hershberger在去年11月芝加哥美國心臟學(xué)會科學(xué)大會的一次演講上表示,。“找到一種疾病可信的遺傳原因，為進行更為長期的干預(yù)奠定了基礎(chǔ),，”哥倫布市俄亥俄州立大學(xué)人類遺傳學(xué)主任兼教授Dr. Hershberger表示,。
Dr. Ray E. Hershberger
“在臨床實踐中對擴張型心肌病患者進行基因檢測變得越來越重要。進行基因檢測的條件俱備,、患者可以負擔(dān),、且效果確切，”丹佛市科羅拉多大學(xué)成人醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)項目主任Dr. Luisa Mestroni在AHA會議的一次單獨演講中表示,。她舉例了3種用于擴張型心肌病的市售基因檢測工具,，這3種基因檢測工具可使用新一代測序技術(shù)對數(shù)十個可疑基因進行篩查?；驒z測結(jié)果可在約10周內(nèi)取得,，花費在數(shù)千美元范圍內(nèi)。其他的心肌病和通道病也有類似工具,。Dr. Mestroni和Dr. Hershberger共同表示,，在這些患者中進行基因檢測的最大局限可能是這需要在遺傳咨詢的情況下進行。
Dr. Luisa Mestron
擴張型心肌病基因檢測因為疾病的遺傳異質(zhì)性而應(yīng)用受阻,，但隨著1月份發(fā)表的基因型結(jié)果,，人們對基因圖譜的了解越來越清晰，這些數(shù)據(jù)來源于5 267名表現(xiàn)為出心臟病的受試者,，其中包括接受了全面評估的健康對照者,，3 603名來自Framingham和Jackson心臟研究的未經(jīng)選擇的社區(qū)居民，374名未經(jīng)選擇的擴張型心肌病非臥床患者,，和155名患有重度終末期擴張型心肌病的患者,。這個主要由英國和美國研究者組成的大規(guī)模多中心團隊在另外的163例患有家族性擴張型心臟病的患者中驗證了這些結(jié)果（Sci. Transl. Med. 2015;7:[doi: 10.1126/scitranslmed.3010134]）。
肌聯(lián)蛋白是人體內(nèi)最大的蛋白質(zhì),，也是心肌的關(guān)鍵組成部分,。研究結(jié)果顯示，導(dǎo)致肌聯(lián)蛋白縮短的突變在總?cè)丝谥械陌l(fā)生率約為2%,，在擴張型心肌病非臥床患者中約為13%,，而在終末期DCM患者中則約為20%。此外,，如無臨床疾病者發(fā)生了這一截斷改變,，則可能會影響肌聯(lián)蛋白較小亞型并造成輕度的功能改變,，而重癥疾病患者的肌聯(lián)蛋白截斷突變發(fā)生于最常用的亞型，且位于對功能有嚴(yán)重損害的位點,。
“目前為止，在英國為疑似擴張型心肌病的患者進行基因檢測并非標(biāo)準(zhǔn)護理程序,，除非患者有明確的家族史或具有一些表型指征,，但我們相信，在肌聯(lián)蛋白截斷突變[以及其他更為少見的已知突變方面的獲益,，足以將基因檢測納入患者的病情檢查,，”新報道的聯(lián)合作者、倫敦帝國理工學(xué)院的心血管專家Dr. James S. Ware在1月份的新聞發(fā)布會上稱,。
“美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會的心肌病管理指南表示,，對于心肌病患者的一級親屬進行長期臨床隨訪是至關(guān)重要的。但長期臨床篩查的花費巨大,，且對接受篩查的家族成員帶來了不便?，F(xiàn)在，基因檢測可以分辨出哪些家族成員真正需要進行臨床隨訪,，哪些并不需要” ,，新的肌聯(lián)蛋白遺傳學(xué)報告的 聯(lián)合作者、哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)教授Dr. Cristine E. Seidman說道,。
診斷家族性高膽固醇血癥
家族性高膽固醇血癥（FH）的常規(guī)篩查并未獲得廣泛贊同,，但確實有人對此表示支持。證據(jù)表明,，這一方法成本收益比較高,。在某種程度上來說，那是因為無論是雜合子還是純合子FH都比此前所認為的要更為常見,。近期研究的結(jié)果記錄的患病率比此前估算的數(shù)值要高約3倍,。
例如，去年發(fā)表的一項在104 000名荷蘭居民中進行的研究記錄,，純合子FH的患病為1/300 000（Eur. Heart J. 2014 [doi.org/10.1093/eurheartj/ehu058]）,。2012年一項在69 000名丹麥居民中進行的研究結(jié)果證實患有雜合子FH的個體比例為1/137（J. Clin. Endocrinol. metab. 2012;97:3956-64）。
哥本哈根大學(xué)醫(yī)院臨床生物化學(xué)教授,、主任醫(yī)師Dr. Anne Tybjaerg-Hansen在去年11月的AHA大會上發(fā)表演講稱：“由于使用了基因檢測技術(shù)后,，我們能在出現(xiàn)FH癥狀前發(fā)現(xiàn)患者，之后能對這些患者進行治療并改善其長期預(yù)后,，因而基因檢測改善了個體FH患者的護理” ,，她引用了去年來自澳大利亞的一篇報道，報道稱使用模型證實了在確診FH的先證患者的一級親屬中該檢測具有較高的成本收益,，這即為級聯(lián)篩查（J. Clin. Lipidology 2014;8:390-400）,。
去年,，歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會的專家組建議，在對懷疑患有FH的先證病例進行診斷檢查及對確診病例的一級親屬進行級聯(lián)篩查時“應(yīng)該考慮”進行基因檢測（Eur. Heart J. 2014;35:2146-57）,。歐洲專家組提出,，基因檢測或許不僅在確定臨床診斷方面有用，而且可更好地區(qū)分雜合子與純合子FH,。去年的專家組報道支持了新的認識——每200人中約有1人發(fā)生雜合子FH,，而每160 000-300 000人中有1例純合子FH。
盡管患病率較高,，F(xiàn)H不幸仍診斷不足,。2013年歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會的報告引用的近期數(shù)據(jù)顯示，在患有FH的美國居民中,，目前獲得診斷的不足1%（Eur. Heart J. 2013;34:3478-90）,。同一篇報告表示，出荷蘭外,，根據(jù)所報道的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù),，全球范圍內(nèi)各國獲得診斷的所有FH患者數(shù)量不到半數(shù)，而據(jù)估算荷蘭對于任意類型的FH診斷率為71%,，在世界范圍內(nèi)位列第一,。
預(yù)測氯吡格雷的治療反應(yīng)
幾年前，研究者們發(fā)現(xiàn)約30%的患者不能將抗血小板藥物氯吡格雷充分代謝成為其活性成分,，這一發(fā)現(xiàn)迫使美國FDA在2010在氯吡格雷標(biāo)簽上添加黑框警告,。細胞色素P450（CYP）2C19基因復(fù)制編碼激活氯吡格雷的酶，警告指出這一值得注意的少數(shù)人群攜帶CYP 2C19等位基因,，這使得他們對氯匹格雷的代謝較差,，因而臨床醫(yī)師應(yīng)考慮使用“其他的治療策略”。通常情況下,，這意味著需要使用普拉格雷或替格瑞洛進行治療,，這兩種噻吩并吡啶類藥物能達到氯吡格雷的療效，但無需代謝轉(zhuǎn)化,，因而在代謝功能較差的患者中也能發(fā)揮療效,。
但這一問題被記錄和發(fā)現(xiàn)后，而且在氯吡格雷盲法給藥首次出現(xiàn)之后的幾年,，很多醫(yī)師仍不清楚要如何處理這一問題以及如何使用基因檢測明確個體患者所面臨的風(fēng)險,。
“有關(guān)CYP2C19的證據(jù)非常確鑿，但由于尚未就基因型導(dǎo)向的抗血小板藥物測定進行前瞻性隨機臨床試驗,，使用基因型導(dǎo)向的治療仍有很大阻力,，”Dr. Alan R. Shuldiner在11月AHA大會的一場演講中說道。2011年底發(fā)表的一篇社論將氯吡格雷相關(guān)的帶框警告稱作“非理性繁榮”（JAMA 2011;306:2727-8）,。Dr. Shuldiner與其他學(xué)者主張,，現(xiàn)有的總體證據(jù)支持在開始氯吡格雷治療前需進行CYP2C19基因篩查,，盡管他承認使用這一檢測手段的最佳臨床方案尚未設(shè)計完成，且篩查所需的花費仍是個問題,。
盡管受到這些局限,，Dr. Shuldiner與來自美國的一些同事仍在2013年代表藥物遺傳學(xué)應(yīng)用協(xié)會針對在患者中實施CYP2C19基因檢測的問題發(fā)布了推薦規(guī)范（Clin. Pharmacol. Ther. 2013;94:317-23）。2013年2月,，來自巴爾的摩市馬里蘭大學(xué)的臨床醫(yī)師們作為參加PGRN轉(zhuǎn)化藥物遺傳學(xué)項目的8家美國機構(gòu)之一,，開始實施這些規(guī)范。
“我們花費了18個月才解決了如何在cath實驗室中進行藥物遺傳學(xué)實驗,，”馬里蘭大學(xué)個性化與基因組治療項目前主任、現(xiàn)任紐約柏油村再生元制藥公司基因組轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副主席的Dr. Shuldiner稱,。
2013年2月-2014年8月,，馬里蘭大學(xué)對常規(guī)接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的557例患者進行了篩查，記錄了5小時周轉(zhuǎn)時間的結(jié)果——項目納入了446例受試者,，發(fā)現(xiàn)67例攜帶“可行動”基因型的患者,，37例患者由于這一基因型而確實使用了其他治療方法。Dr. Shuldiner說,，由于禁忌癥的緣故,，患者通常都未接受基因組導(dǎo)向的治療。他總結(jié)道,，馬里蘭的經(jīng)驗顯示常規(guī)篩查是可行的,，其可靠的證據(jù)基礎(chǔ)支持其應(yīng)用于所有導(dǎo)管實驗室。
蓋恩斯維爾佛羅里達大學(xué)的PCI患者目前也是常規(guī)接受基因組評估,，AHA大會中的一節(jié)提到,。“醫(yī)師們近期開始使用替格瑞洛對他們的急性冠脈綜合征（ACS）患者進行治療，之后如果他們得知了患者的基因型,，了解到患者攜帶的等位基因與良好的代謝有關(guān),，且患者不能負擔(dān)替格瑞洛，則需轉(zhuǎn)換為氯吡格雷治療,，我們知道這是可行的,。那就是我們處理延時獲得基因組檢測結(jié)果的方法。至少我們知道,，患者在真正緊迫的時期內(nèi)得到了替格瑞洛保護” ,，佛羅里達大學(xué)藥物遺傳學(xué)中心主任Dr. Cavallari表示。
Dr. Larisa H. Cavallari
“對于ACS患者而言,，如果你使用普拉格雷或替格瑞洛進行治療,，則你已經(jīng)大致掃清了障礙，但對于接受氯吡格雷治療的患者而言,，我認為進行基因檢測或血小板活性測試是非常有必要的,，尤其是對于左冠脈主干植入支架的患者而言,，”Dr. Jessica L. Mega在大會的小組討論上與Dr. Cavallari說。“我們有相當(dāng)充分的數(shù)據(jù)提示,，至少在為*2等位基因為純合子的外周PCI患者[氯吡格雷的代謝最低]中,，不應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷” 。
Dr. Mega
與其他支持基因檢測的學(xué)者們觀點一致,，這些學(xué)者發(fā)現(xiàn)這類檢測具有雙重標(biāo)準(zhǔn),。“我認為還有一些例外，人們覺得使用基因組技術(shù)與使用其他的生物標(biāo)志物不同,。我們有充分的數(shù)據(jù),，我們僅需要付諸行動，”波士頓Brigham女子醫(yī)院的心血管病專家Dr. Mega表示,。“如果你發(fā)生了一次ACS事件,，冠脈的左前降支內(nèi)植入了支架，且已知攜帶*2等位基因或治療時血小板活性較高,，你愿意回家后每天使用75 mg的氯吡格雷進行治療嗎,？”Dr. Mega在大會的一次演講中問道。
評估華法林的起始給藥劑量
證據(jù)顯示CYP2C9和VKORC1這兩個在華法林代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用的基因具有多態(tài)性,，這意味著確定患者這兩個基因的等位基因特征可幫助需口服抗血栓藥物治療的患者更快找到最佳的華法林劑量方案,，以使其達到國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的目標(biāo)水平。
2013年年底,，研究者們匯報了兩項重要的前瞻性試驗的結(jié)果,，這兩項試驗的目的是測定對這兩個基因進行基因分析的有效性。研究結(jié)果是不一致的,。歐洲抗凝治療藥物遺傳學(xué)（EU-PACT）試驗涉及了應(yīng)該與瑞典的455例患者,，結(jié)果顯示，基于基因型的給藥劑量在華法林治療開始時使治療范圍內(nèi)時間這一主要終點增加了7%,，并減少了抗凝過度的發(fā)生率,、縮短了達到治療性INR所需的時間及達到穩(wěn)定劑量所需時間、并減少了華法林的劑量調(diào)整次數(shù)（N. Engl. J. Med. 2013;369:2294-303）,。但在美國18家醫(yī)療中心1015例患者中進行的“利用遺傳學(xué)定位最佳抗凝治療（COAG）”試驗的結(jié)果則表示,，在基于基因分型的華法林劑量方案使用4周后，兩組受試者治療范圍內(nèi)的平均時間比例并無顯著差異（N. Engl. J. Med. 2013;369:2283-93）,。研究結(jié)果的不一致性,，尤其是COAG研究未能顯示基因分析為改善華法林劑量選擇帶來了獲益，這使得人們對基因檢測的“臨床應(yīng)用產(chǎn)生了質(zhì)疑”,，Dr. Cavallari以聯(lián)合作者的身份在去年7月的一片評論中寫道（Clin. Pharmacol. Ther. 2014;96:22-4）,。
但近期來自Dr. Cavallari研究組的數(shù)據(jù)則提示，基因檢測對于開始華法林治療者的意義或許因為COAG研究中非裔美國人的比例較高而被掩蓋了，這類患者在受試者中占比27%,，研究團隊還發(fā)現(xiàn),，這些患者因為其所攜帶的頻率最高的等位基因并未包含在此次研究的基因檢測范圍內(nèi)，因而結(jié)果數(shù)據(jù)較差,。
在Dr. Cavallari搬至蓋恩斯維爾前,，她曾在芝加哥伊利諾伊大學(xué)任職，她和她之前的同事自2012年8月起開始在開始華法林治療前為患者常規(guī)進行基因分型,，并使用分型信息知道初始給藥劑量,。他們進行的分析包括對非裔美國人去的常見等位基因進行檢測，他們在這個項目中篩查了389例患者,，其中約2/3為非裔美國人,。
擴增檢測范圍對檢測效果有重要影響。在去年11月的AHA大會上,，Dr. Cavallari的團隊展示的研究結(jié)果表示,，在開始華法林治療后的極短時間內(nèi)，未在治療范圍內(nèi)的INR比例為42%,，這與開始常規(guī)基因分型前1年中308例組織學(xué)對照者的65%相比，有顯著改善（Circulation 2014;130A:16119）,。研究結(jié)果顯示,，患者INR測量值首次達到治療范圍的平均天數(shù)由開始進行基因分型前的11天降至4天，距離需使用低分子肝素——達到治療水平INR前的過渡療法——的平均天數(shù)由組織學(xué)對照組的10天降至平均2天,。在對多重變量進行校準(zhǔn)并使用傾向性評分進行分析后,，所有三個指標(biāo)的組間差異均達到了統(tǒng)計學(xué)意義，Dr. Cacallari表示,。但盡管在開始使用華法林前進行基因分型“可行且合理,，但在納入醫(yī)保前，這項檢查仍很難實施,，”Dr. Cavallari 在11月份的演講中承認,。盡管以華法林為導(dǎo)向的基因檢測或許在伊利諾斯大學(xué)能常規(guī)進行，但其他醫(yī)院的醫(yī)師卻很猶豫,，醫(yī)保報銷問題是其中部分原因,，此外“他們想要看到更多的患者結(jié)局證據(jù)，”斯托爾斯康涅狄格大學(xué)的心血管藥理學(xué)研究者Pharm.D.稱,。就像很多人想看到在心血管科學(xué)中常規(guī)進行基因檢測的證據(jù)一樣,，他們“想要在將這項檢測應(yīng)用于其自身實踐前看到確切不同的臨床結(jié)局，”Dr. Baker表示,。
Dr. Hershberger,、Dr. Mestroni、Dr. Ware, Dr. Seidman,、Dr. Tybjaerg-Hansen和Dr. Cavallari未發(fā)表利益聲明,。Dr. Shuldiner受雇于再生元公司,。Dr. Mega是Janssen公司、Boehinger Ingelheim公司,、American Genomics公司,、Bayer公司和Portola公司的顧問，并接受了8家企業(yè)的研究基金,。Dr. Baker受到了Gilead公司的研究贊助,。
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