1.標(biāo)準化治療方案
慢性丙型肝炎的抗病毒治療經(jīng)過了單用干擾素和普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒的兩個階段,，也經(jīng)歷過很多臨床失敗,，單用普通干擾素的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)為10%-30%,，單用PEG-IFNa2a的SVR率也不超過40%,，目前以聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林為標(biāo)準治療方案(Standard-of-care,SOC),。盡管歐洲肝臟病協(xié)會推薦聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林和蛋白酶抑制劑的三聯(lián)新標(biāo)準用于治療基因1型丙型肝炎,，但因直接抗病毒藥物尚未在國內(nèi)上市，國內(nèi)對DAAs的研究尚處于臨床試驗階段,，在應(yīng)用于臨床之前,，我國仍以二聯(lián)治療的標(biāo)準方案為主。
PEG-IFNa2a聯(lián)合利巴韋林與PEG-IFNa2b聯(lián)合利巴韋林均為指南推薦,，且IDEAL研究指出PEG-IFNa2a180dig+RBV1000一1200mg/d組,、標(biāo)準劑量PEG-IFNa2b每周1.5},g/kg+RBV800一1400mg/d組和低劑量PEG-IFNa2b每周1.0wg/kg+RBV800一1400m郭d組三組間的SVR分別為40.9%,39.8%,38.0%，標(biāo)準劑量PEG-IFNa2b組與低劑量PEG-IFNa2b組和PEG-IFNa2a組之間的SVR均無統(tǒng)計學(xué)差異,。但一項臨床薈萃分析結(jié)果顯示,，PEG-IFNa2a的SVR為47%,PEG-IFNa2b的SVR為41%，兩者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,。Jebsen等研究結(jié)果表明將PEG-IFNa2a由lsowg增加到360wg,，高劑量維持能獲得更高的SVR率,。利巴韋林的療效是劑量依賴性的，有效劑量為10.6mg"kg,，但為了降低復(fù)發(fā)多數(shù)學(xué)者傾向于使用13一15mg"kg.
2.個性化治療方案
2.1基線指導(dǎo)治療
2.1.1病毒基因型:SVR率為40%一50%通過標(biāo)準治療方案,，HCV基因i型的，基因2,3,5,6型的SVR接近80%,，基因2型的SVR率又高于基因)B,V,VI型,，基因W型的SVR率近似于或稍高于基因I型。美國2011年肝病實踐指南指出,，基因I,N,V,VI型和基因II,)B型的療程分別為48周和24周,。基因II型對干擾素的應(yīng)答率比基因I型高,?；騃d型感染者肝臟疾病發(fā)展較快，可能與其具有更高的脂肪肝和胰島素抵抗發(fā)生有關(guān),，他們治療的療程可能需要延長至48周,。病毒基因型主要影響病毒的持續(xù)應(yīng)答率，也可影響治療后的病毒復(fù)發(fā)率.
2.1.2病毒載量:Poynard等提出基線病毒載量小于3.5x1擴拷貝/ml是預(yù)測SVR的五個獨立因素之一〔Ismail研究顯示基線低病毒載量是慢性丙型肝炎SVR的獨立預(yù)測因子之一,，單變量logisti,。回歸分析示HCVRNA<500000IU/L可獨立預(yù)測SVR(P=0.078).
2.1.3肝硬化:肝硬化為抗病毒治療的陰性預(yù)測因子,。從三項隨機的,、多國間的、含大量樣本的研究中得出結(jié)果如下:基因1/4型的SVR在沒有進展性肝纖維化者為60%,，橋接纖維化者SVR降至51%,，而肝硬化組SVR降至33%，基因II/IQ型的SVR率在以上三個階段相應(yīng)的分別為76%,62%,57%,。肝硬化患者的抗病治療遇到挑戰(zhàn)的可能原因:(I)各種伴發(fā)疾病影響抗病毒治療的療程;(2)與治療有關(guān)的各種嚴重不良反應(yīng);(3)對IFNa反應(yīng)性低,，確切機制尚不明確。
2.1.4年齡和性別:當(dāng)患者為男性,、年齡>40歲時,，進行抗病毒治療的影響因素不能單純考慮病毒基因型及病毒載量。 2.1.5高體重指數(shù):以前研究顯示肥胖(BMI>30kg/m2)是抗病毒治療無應(yīng)答的危險因子,，Ismail等通過研究后并沒有將其定義為獨立的基線預(yù)測因子,。高體重者若用藥量僅為常規(guī)劑量，將顯著影響SVRo
2.1.6IL-28B:IFNIII由IFN-}1(IL-29),、IFN-}2(IL-28A),、IFN-A3(IL-28B)組成，來自全基因組關(guān)聯(lián)研究的報告顯示宿主IL28B附近的單核昔酸多態(tài)性(SNPs)與聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的SVR明顯相關(guān),。盡管IFN-a和IFN一入3均上調(diào)干擾素刺激基因(ISGs)的表達,，但上調(diào)這些基因的時間依賴性不同,，尤其是IFN-}3延長了ISGs的表達，從而二者發(fā)揮協(xié)同作用[8j,。應(yīng)答良好的CC型IL28B與改善病毒動力學(xué),、提高RVR,cEVR和治療結(jié)束時的應(yīng)答率以及減少復(fù)發(fā)相關(guān)，即使未獲得RVR,CC型IL28B也與SVR率的升高有關(guān),。故有人提出感染HCV-1型的患者將來在接受標(biāo)準治療方案前,，測定IL28BSNP基因型可作為一種臨床評估手段[fez。中國人群IL-28BCC型流行率高達80%以上,，這可以解釋我國CHC患者抗病毒療效高于歐美國家,。
2.2應(yīng)答指導(dǎo)治療丙型肝炎抗病毒過程中可出現(xiàn)不同的應(yīng)答狀況，既往研究表明,，不同的應(yīng)答狀況可以預(yù)測患者將來的SVR率,，同時根據(jù)應(yīng)答狀況停藥或及時調(diào)整治療方案可提高SVR率，應(yīng)答指導(dǎo)治療應(yīng)運而生,。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustainedvirologicalresponse,SVR)指治療(responseguidetherapy,RGT)結(jié)束后24周HCVRNA仍在檢測線以下(蕊50IU/ml);快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapidvirologicalresponse,RVR)指治療4周HCVRNA達到檢測線以下(蕊50IU/ml),，并維持到治療結(jié)束;早期病毒學(xué)應(yīng)答(earlyvirologicalresponse,EVR)指治療4周HCVRNA仍可檢出，但12周達到檢測線以下并維持到治療結(jié)束;延遲病毒學(xué)應(yīng)答(delayedvirologiealresponse,DVR)指下降幅度>21og,，且12周仍為陽性,，而24周達到檢測線以下并維持至治療結(jié)束;無應(yīng)答(miUresponse)指與基線比，治療12周HCVRNA下降<21og;部分應(yīng)答(partialresponse,PR)指與基線比,，治療12周HCVRNA下降每周21og,，但12周和24周HCVRNA均為陽性;突破(breakthrough,BT)指在獲得病毒學(xué)應(yīng)答后，在治療過程中HCVRNA再次出現(xiàn),。
目前基因I型CHC患者的RGT原則如下:聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得RVR后，應(yīng)維持HCVRNA陰性48周;獲得FVR者應(yīng)維持HCVRNA陰性60周;獲得DVR者應(yīng)維持HCVRNA陰性72周;部分應(yīng)答和無應(yīng)答者停止治療,?；騃I/>fI型CHC患者RGT原則如下:聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得RVR者療程為12一16周，但由于高復(fù)發(fā)率,，因此療效不明顯,，特別是對于基因3型高病毒載量(600000IU/ml)的患者，甚至將維持HCVRNA陰性時間延長至48周;獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答和延遲應(yīng)答者療程為48周,，無應(yīng)答和部分應(yīng)答者停止治療川,。肝硬化患者應(yīng)答差，對干擾素及利巴韋林耐受性差,，藥物劑量的提高受限,，研究發(fā)現(xiàn)對延遲應(yīng)答者延長療程可提高SVR}9伙在患者耐受的情況下，盡可能延長HCVRNA陰性時間,，越容易獲得SVR.
2.3強化治療用干擾素和利巴韋林標(biāo)準劑量抗病毒治療無應(yīng)答者和部分應(yīng)答者,，按照RGT原則將結(jié)束治療,，但由于J漫性丙型肝炎的干擾素抗病毒治療需要獲得SVR才能獲得長久的利益，因此,，對于具有難治性臨床特點的患者在治療初期應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者對藥物的耐受情況或在有效處理藥物不良反應(yīng)的情況下給予足夠的干擾素和利巴韋林,，這種根據(jù)患者臨床特點給予高劑量的方案被認為是強化治療(intensiveregimen)方案。既往報道的具體強化治療方案如下:用標(biāo)準干擾素,。10MU隔日一次或聚乙二醇干擾素,。2a(PRG-IFNa2a)360}x,g每周一次聯(lián)合利巴韋林15mg/(kg"d)，若HCVRNA24周內(nèi)轉(zhuǎn)陰,，然后繼續(xù)上述強化治療劑量維持HCVRNA陰性時間48周,，再將標(biāo)準干擾素。減為5MU隔日一次或聚乙二醇干擾素,。2a(PRG-IFNa2a)180}i,g每周一次,，利巴韋林劑量不變，維持24周后停藥,，研究顯示,，強化劑量的干擾素和利巴韋林可使多數(shù)的既往常規(guī)藥物劑量抗病毒治療無應(yīng)答、部分應(yīng)答的難治性慢性丙型肝炎患者獲得SVR(12/18),。
3.肝硬化患者的治療
3.1代償期的治療由于感染HCV后,，病毒在肝臟中的活動隱匿，人體的免疫系統(tǒng)難以察覺并清除之,，感染者很難自行恢復(fù),，75%一85%的患者急性感染后將轉(zhuǎn)為慢性丙型肝炎，同時也很難通過臨床表現(xiàn)及時發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎,，若未進行有效的抗病毒治療,，研究發(fā)現(xiàn)約20%一30%慢性丙型肝炎患者經(jīng)過10-20年后發(fā)展為肝硬化，肝硬化代償期患者尚可耐受干擾素及利巴韋林,，其治療方案可參照慢性丙型肝炎,。此外，肝硬化為HCV感染抗病毒療效的陰性預(yù)測因子,，研究發(fā)現(xiàn)延長療程和增加劑量可以提高肝硬化患者的SVR率,。
3.2肝硬化移植前后的抗病毒治療研究發(fā)現(xiàn)約5%10%慢性丙型肝炎患者經(jīng)過10-20年后進展到終末期肝病，一旦發(fā)展到肝硬化,，肝癌發(fā)生率大大增加,，可達1%-7%。肝硬化失代償期是肝移植的指征,，但有報道顯示即使有條件進行肝移植,，也受益很少，如果移植前未抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，移植后也會復(fù)發(fā),，30%受體再次發(fā)生肝硬化,，肝移植后的5年生存率下降。肝硬化失代償期患者在進行抗病毒治療時應(yīng)該充分評估患者的耐受性和依存性,，保證足療程,，如治療食道胃底靜脈曲張、腹水,、肝性腦病等,，血紅蛋白低于10g/dl或較基線下降3g/dl，利巴韋林應(yīng)以200mg/d的速度逐漸減量,，但不低于600mg/d,，若血紅蛋白低于8.5g/dl應(yīng)停藥，同時可以予促紅細胞生成素治療貧血,。中性粒細胞低于750/司,，血小板低于50000/閃時，應(yīng)PEG-IFN,。減量,，并分別予粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子和IL-11。嚴密監(jiān)測并及時處理各種不良反應(yīng),、維持治療的繼續(xù)對肝硬化患者獲得SVR尤為重要,。
4.低劑量干擾素長期維持治療
既往研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化之后抗病毒治療，如果未獲得SVR進行干擾素低劑量長期治療,，在肝組織惡化,、肝癌發(fā)生率方面，未能使患者受益,。雖然聚乙二醇化干擾素維持治療可以降低HCVRNA載量,、ALT水平和組織學(xué)炎癥評分，但并沒有降低臨床事件的發(fā)生和肝臟纖維化的進展,。有報道如下,，對慢性丙型肝炎患者進行以干擾素為基礎(chǔ)的方案抗病毒治療，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者可減少肝癌的發(fā)生,。但HALT-C試驗和DiBisceglie等證實，對進展期肝纖維化和持續(xù)病毒血癥的患者進行聚乙二醇化干擾素維持治療并不能降低肝癌的發(fā)生此外進行干擾素低劑量治療仍有不良反應(yīng)的發(fā)生,，HALT-C試驗中能將起始劑量(PEG-IFNa2a,90wg/周)維持至3.5年隨訪結(jié)束者只有59%fialo故目前對不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者不建議進行低劑量干擾素長期維持治療,。
