1.標(biāo)準(zhǔn)化治療方案
慢性丙型肝炎的抗病毒治療經(jīng)過(guò)了單用干擾素和普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒的兩個(gè)階段,，也經(jīng)歷過(guò)很多臨床失敗，單用普通干擾素的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)為10%-30%，單用PEG-IFNa2a的SVR率也不超過(guò)40%，目前以聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林為標(biāo)準(zhǔn)治療方案(Standard-of-care,SOC),。盡管歐洲肝臟病協(xié)會(huì)推薦聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林和蛋白酶抑制劑的三聯(lián)新標(biāo)準(zhǔn)用于治療基因1型丙型肝炎，但因直接抗病毒藥物尚未在國(guó)內(nèi)上市,，國(guó)內(nèi)對(duì)DAAs的研究尚處于臨床試驗(yàn)階段,，在應(yīng)用于臨床之前,，我國(guó)仍以二聯(lián)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為主。
PEG-IFNa2a聯(lián)合利巴韋林與PEG-IFNa2b聯(lián)合利巴韋林均為指南推薦,，且IDEAL研究指出PEG-IFNa2a180dig+RBV1000一1200mg/d組,、標(biāo)準(zhǔn)劑量PEG-IFNa2b每周1.5},g/kg+RBV800一1400mg/d組和低劑量PEG-IFNa2b每周1.0wg/kg+RBV800一1400m郭d組三組間的SVR分別為40.9%,39.8%,38.0%，標(biāo)準(zhǔn)劑量PEG-IFNa2b組與低劑量PEG-IFNa2b組和PEG-IFNa2a組之間的SVR均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。但一項(xiàng)臨床薈萃分析結(jié)果顯示,，PEG-IFNa2a的SVR為47%,PEG-IFNa2b的SVR為41%，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。Jebsen等研究結(jié)果表明將PEG-IFNa2a由lsowg增加到360wg,，高劑量維持能獲得更高的SVR率,。利巴韋林的療效是劑量依賴(lài)性的,，有效劑量為10.6mg"kg，但為了降低復(fù)發(fā)多數(shù)學(xué)者傾向于使用13一15mg"kg.
2.個(gè)性化治療方案
2.1基線指導(dǎo)治療
2.1.1病毒基因型:SVR率為40%一50%通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，HCV基因i型的,，基因2,3,5,6型的SVR接近80%，基因2型的SVR率又高于基因)B,V,VI型,，基因W型的SVR率近似于或稍高于基因I型,。美國(guó)2011年肝病實(shí)踐指南指出，基因I,N,V,VI型和基因II,)B型的療程分別為48周和24周,?；騃I型對(duì)干擾素的應(yīng)答率比基因I型高?；騃d型感染者肝臟疾病發(fā)展較快,，可能與其具有更高的脂肪肝和胰島素抵抗發(fā)生有關(guān)，他們治療的療程可能需要延長(zhǎng)至48周,。病毒基因型主要影響病毒的持續(xù)應(yīng)答率,，也可影響治療后的病毒復(fù)發(fā)率.
2.1.2病毒載量:Poynard等提出基線病毒載量小于3.5x1擴(kuò)拷貝/ml是預(yù)測(cè)SVR的五個(gè)獨(dú)立因素之一〔Ismail研究顯示基線低病毒載量是慢性丙型肝炎SVR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，單變量logisti,?；貧w分析示HCVRNA<500000IU/L可獨(dú)立預(yù)測(cè)SVR(P=0.078).
2.1.3肝硬化:肝硬化為抗病毒治療的陰性預(yù)測(cè)因子。從三項(xiàng)隨機(jī)的,、多國(guó)間的,、含大量樣本的研究中得出結(jié)果如下:基因1/4型的SVR在沒(méi)有進(jìn)展性肝纖維化者為60%，橋接纖維化者SVR降至51%,，而肝硬化組SVR降至33%,，基因II/IQ型的SVR率在以上三個(gè)階段相應(yīng)的分別為76%,62%,57%。肝硬化患者的抗病治療遇到挑戰(zhàn)的可能原因:(I)各種伴發(fā)疾病影響抗病毒治療的療程;(2)與治療有關(guān)的各種嚴(yán)重不良反應(yīng);(3)對(duì)IFNa反應(yīng)性低,，確切機(jī)制尚不明確,。
2.1.4年齡和性別:當(dāng)患者為男性,、年齡>40歲時(shí)，進(jìn)行抗病毒治療的影響因素不能單純考慮病毒基因型及病毒載量,。 2.1.5高體重指數(shù):以前研究顯示肥胖(BMI>30kg/m2)是抗病毒治療無(wú)應(yīng)答的危險(xiǎn)因子,，Ismail等通過(guò)研究后并沒(méi)有將其定義為獨(dú)立的基線預(yù)測(cè)因子。高體重者若用藥量?jī)H為常規(guī)劑量,，將顯著影響SVRo
2.1.6IL-28B:IFNIII由IFN-}1(IL-29),、IFN-}2(IL-28A)、IFN-A3(IL-28B)組成,，來(lái)自全基因組關(guān)聯(lián)研究的報(bào)告顯示宿主IL28B附近的單核昔酸多態(tài)性(SNPs)與聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的SVR明顯相關(guān),。盡管IFN-a和IFN一入3均上調(diào)干擾素刺激基因(ISGs)的表達(dá)，但上調(diào)這些基因的時(shí)間依賴(lài)性不同,，尤其是IFN-}3延長(zhǎng)了ISGs的表達(dá),，從而二者發(fā)揮協(xié)同作用[8j。應(yīng)答良好的CC型IL28B與改善病毒動(dòng)力學(xué),、提高RVR,cEVR和治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答率以及減少?gòu)?fù)發(fā)相關(guān),，即使未獲得RVR,CC型IL28B也與SVR率的升高有關(guān)。故有人提出感染HCV-1型的患者將來(lái)在接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案前,，測(cè)定IL28BSNP基因型可作為一種臨床評(píng)估手段[fez,。中國(guó)人群IL-28BCC型流行率高達(dá)80%以上，這可以解釋我國(guó)CHC患者抗病毒療效高于歐美國(guó)家,。
2.2應(yīng)答指導(dǎo)治療丙型肝炎抗病毒過(guò)程中可出現(xiàn)不同的應(yīng)答狀況,，既往研究表明，不同的應(yīng)答狀況可以預(yù)測(cè)患者將來(lái)的SVR率,，同時(shí)根據(jù)應(yīng)答狀況停藥或及時(shí)調(diào)整治療方案可提高SVR率,，應(yīng)答指導(dǎo)治療應(yīng)運(yùn)而生。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustainedvirologicalresponse,SVR)指治療(responseguidetherapy,RGT)結(jié)束后24周HCVRNA仍在檢測(cè)線以下(蕊50IU/ml);快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapidvirologicalresponse,RVR)指治療4周HCVRNA達(dá)到檢測(cè)線以下(蕊50IU/ml),，并維持到治療結(jié)束;早期病毒學(xué)應(yīng)答(earlyvirologicalresponse,EVR)指治療4周HCVRNA仍可檢出,，但12周達(dá)到檢測(cè)線以下并維持到治療結(jié)束;延遲病毒學(xué)應(yīng)答(delayedvirologiealresponse,DVR)指下降幅度>21og，且12周仍為陽(yáng)性,，而24周達(dá)到檢測(cè)線以下并維持至治療結(jié)束;無(wú)應(yīng)答(miUresponse)指與基線比,，治療12周HCVRNA下降<21og;部分應(yīng)答(partialresponse,PR)指與基線比，治療12周HCVRNA下降每周21og,，但12周和24周HCVRNA均為陽(yáng)性;突破(breakthrough,BT)指在獲得病毒學(xué)應(yīng)答后,，在治療過(guò)程中HCVRNA再次出現(xiàn)。
目前基因I型CHC患者的RGT原則如下:聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得RVR后,，應(yīng)維持HCVRNA陰性48周;獲得FVR者應(yīng)維持HCVRNA陰性60周;獲得DVR者應(yīng)維持HCVRNA陰性72周;部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答者停止治療,。基因II/>fI型CHC患者RGT原則如下:聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得RVR者療程為12一16周，但由于高復(fù)發(fā)率,，因此療效不明顯,，特別是對(duì)于基因3型高病毒載量(600000IU/ml)的患者，甚至將維持HCVRNA陰性時(shí)間延長(zhǎng)至48周;獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答和延遲應(yīng)答者療程為48周,，無(wú)應(yīng)答和部分應(yīng)答者停止治療川,。肝硬化患者應(yīng)答差，對(duì)干擾素及利巴韋林耐受性差,，藥物劑量的提高受限,，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)延遲應(yīng)答者延長(zhǎng)療程可提高SVR}9伙在患者耐受的情況下，盡可能延長(zhǎng)HCVRNA陰性時(shí)間,，越容易獲得SVR.
2.3強(qiáng)化治療用干擾素和利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)劑量抗病毒治療無(wú)應(yīng)答者和部分應(yīng)答者,，按照RGT原則將結(jié)束治療，但由于J漫性丙型肝炎的干擾素抗病毒治療需要獲得SVR才能獲得長(zhǎng)久的利益,，因此,，對(duì)于具有難治性臨床特點(diǎn)的患者在治療初期應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受情況或在有效處理藥物不良反應(yīng)的情況下給予足夠的干擾素和利巴韋林，這種根據(jù)患者臨床特點(diǎn)給予高劑量的方案被認(rèn)為是強(qiáng)化治療(intensiveregimen)方案,。既往報(bào)道的具體強(qiáng)化治療方案如下:用標(biāo)準(zhǔn)干擾素,。10MU隔日一次或聚乙二醇干擾素,。2a(PRG-IFNa2a)360}x,g每周一次聯(lián)合利巴韋林15mg/(kg"d),，若HCVRNA24周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，然后繼續(xù)上述強(qiáng)化治療劑量維持HCVRNA陰性時(shí)間48周,，再將標(biāo)準(zhǔn)干擾素,。減為5MU隔日一次或聚乙二醇干擾素。2a(PRG-IFNa2a)180}i,g每周一次,，利巴韋林劑量不變,，維持24周后停藥，研究顯示,，強(qiáng)化劑量的干擾素和利巴韋林可使多數(shù)的既往常規(guī)藥物劑量抗病毒治療無(wú)應(yīng)答,、部分應(yīng)答的難治性慢性丙型肝炎患者獲得SVR(12/18)。
3.肝硬化患者的治療
3.1代償期的治療由于感染HCV后,，病毒在肝臟中的活動(dòng)隱匿,，人體的免疫系統(tǒng)難以察覺(jué)并清除之，感染者很難自行恢復(fù),，75%一85%的患者急性感染后將轉(zhuǎn)為慢性丙型肝炎,，同時(shí)也很難通過(guò)臨床表現(xiàn)及時(shí)發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎，若未進(jìn)行有效的抗病毒治療,，研究發(fā)現(xiàn)約20%一30%慢性丙型肝炎患者經(jīng)過(guò)10-20年后發(fā)展為肝硬化,，肝硬化代償期患者尚可耐受干擾素及利巴韋林，其治療方案可參照慢性丙型肝炎。此外,，肝硬化為HCV感染抗病毒療效的陰性預(yù)測(cè)因子,，研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)療程和增加劑量可以提高肝硬化患者的SVR率。
3.2肝硬化移植前后的抗病毒治療研究發(fā)現(xiàn)約5%10%慢性丙型肝炎患者經(jīng)過(guò)10-20年后進(jìn)展到終末期肝病,，一旦發(fā)展到肝硬化,，肝癌發(fā)生率大大增加，可達(dá)1%-7%,。肝硬化失代償期是肝移植的指征,，但有報(bào)道顯示即使有條件進(jìn)行肝移植，也受益很少,，如果移植前未抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率,，移植后也會(huì)復(fù)發(fā)，30%受體再次發(fā)生肝硬化,，肝移植后的5年生存率下降,。肝硬化失代償期患者在進(jìn)行抗病毒治療時(shí)應(yīng)該充分評(píng)估患者的耐受性和依存性，保證足療程,，如治療食道胃底靜脈曲張,、腹水、肝性腦病等,，血紅蛋白低于10g/dl或較基線下降3g/dl,，利巴韋林應(yīng)以200mg/d的速度逐漸減量，但不低于600mg/d,，若血紅蛋白低于8.5g/dl應(yīng)停藥,，同時(shí)可以予促紅細(xì)胞生成素治療貧血。中性粒細(xì)胞低于750/司,，血小板低于50000/閃時(shí),，應(yīng)PEG-IFN。減量,，并分別予粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-11,。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理各種不良反應(yīng)、維持治療的繼續(xù)對(duì)肝硬化患者獲得SVR尤為重要,。
4.低劑量干擾素長(zhǎng)期維持治療
既往研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化之后抗病毒治療,，如果未獲得SVR進(jìn)行干擾素低劑量長(zhǎng)期治療，在肝組織惡化,、肝癌發(fā)生率方面,，未能使患者受益。雖然聚乙二醇化干擾素維持治療可以降低HCVRNA載量,、ALT水平和組織學(xué)炎癥評(píng)分,，但并沒(méi)有降低臨床事件的發(fā)生和肝臟纖維化的進(jìn)展。有報(bào)道如下，對(duì)慢性丙型肝炎患者進(jìn)行以干擾素為基礎(chǔ)的方案抗病毒治療,，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者可減少肝癌的發(fā)生,。但HALT-C試驗(yàn)和DiBisceglie等證實(shí)，對(duì)進(jìn)展期肝纖維化和持續(xù)病毒血癥的患者進(jìn)行聚乙二醇化干擾素維持治療并不能降低肝癌的發(fā)生此外進(jìn)行干擾素低劑量治療仍有不良反應(yīng)的發(fā)生,，HALT-C試驗(yàn)中能將起始劑量(PEG-IFNa2a,90wg/周)維持至3.5年隨訪結(jié)束者只有59%fialo故目前對(duì)不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者不建議進(jìn)行低劑量干擾素長(zhǎng)期維持治療,。
