有研究結(jié)果表明星形細(xì)胞上調(diào)基因一I(AF'G-1)是在人類胚胎星形膠質(zhì)細(xì)胞由人類免疫缺陷病毒(HIV)-1或者腫瘤壞死因子(Tl}'F)一.誘導(dǎo)而生成的特殊蛋白u(yù).它的異常表達(dá)在許多人類腫瘤中都被證實(shí).新生血管生長(zhǎng)并進(jìn)人腫瘤,為腫瘤提供必要的營(yíng)養(yǎng)和氧氣,還可作為腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑.AEG-I在腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展,、轉(zhuǎn)移和血管生成中起重要作用〔5,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)也參與了這個(gè)過(guò)程6〕,我們通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)手術(shù)切除膽管癌組織中BEG-1與VEGF的表達(dá)水平,探討它們與膽管癌細(xì)胞惡性程度,、病理分期的相關(guān)性.
材料與方法
1一般資料:隨機(jī)選取哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2000年I月至2011年12月在普通外科手術(shù)切除并經(jīng)病理診斷證實(shí)的原發(fā)性膽管癌組織標(biāo)本112例,年齡34一68歲,平均53歲,臨床資料完整,所有病例術(shù)前均未接受放、化療及免疫治療.病理類型;112例膽管癌患者病理診斷腺癌95例,其他類型17例.
TNM分期:I一fl期76例,111一Na期36例.病理分級(jí):112例膽管癌中高分化22例,、中分化37例,、低分化53例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移76例取癌旁正常膽管組織作陰性對(duì)照.膽管癌的組織臨床分期參照}%HO2000年制定的標(biāo)準(zhǔn),病理組織學(xué)分級(jí)根據(jù)1}HO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn).主要試劑:兔抗人AEG-1蛋白的單克隆抗體(Abcam)購(gòu)自晶美生物工程有限公司免疫組織化學(xué)超敏鑄霉菌杭牛物素蛋自一過(guò)氧化物酶(sP}試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)有限公司.二氨基聯(lián)苯胺(n}B)顯色劑盒(z1,T-9o31)購(gòu)自中杉金橋生物技術(shù)公司.
2.標(biāo)本制備及免疫組織化學(xué)sP法:_}EG-I抗體用磷酸鹽緩沖液(PBS)1:500稀釋為工作液病理標(biāo)本均經(jīng)10%福馬林固定,常規(guī)石蠟包埋,厚4} i,m連續(xù)切片,5片蠟片薄膜貼于涂有多聚賴氨酸的載玻片上切片染色前常規(guī)脫蠟、水化,修復(fù)抗原,0.30}oH,0,溶液阻斷內(nèi)源性的過(guò)氧化物酶,全部操作過(guò)程按SP試劑盒說(shuō)明完成.用已知的陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照,用PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照每次試驗(yàn)均設(shè)置陰性對(duì)照組.
3.結(jié)果判定:以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈棕黃色細(xì)顆粒狀著色為AEG-1和VEGF蛋自表達(dá)陽(yáng)性二參照綜合染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(占總細(xì)胞數(shù)的百分比)來(lái)進(jìn)行半定量處理.(1)染色強(qiáng)度按下列評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分:細(xì)胞無(wú)顯色者為0分,細(xì)胞呈淺黃色者為1分,細(xì)胞呈棕黃色者2分,細(xì)胞呈棕褐色者為3分;(2)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)評(píng)分方法:陽(yáng)性細(xì)胞占總細(xì)胞的0}7r一10}r者為0分,10}1}}50%者為1分,51%--800h者為2分,>80r'r者為3分上述兩項(xiàng)評(píng)分(1)+(2),,4分者為高表達(dá),<4分者為低表達(dá).
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方一法:應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,采用Fishers精確檢驗(yàn)及獷檢驗(yàn)二分析BEG-1-ECF表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系.
結(jié)果
1.AEG-1在膽管癌及正常組織中的表達(dá):在29例癌旁正常組織中,AEG-1均為低表達(dá)(圖1_1),表達(dá)陽(yáng)性率0%.而在112例膽管癌標(biāo)本中,.BEG-1低表達(dá)32例(圖1B),、高表達(dá)80例(圖1C,表達(dá);日性率71.40I0}AEG-1在膽管癌組織中的表達(dá)明顯高于正常膽管組織(P<0.01,表1,、AEG-1的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)(高分化45.5%、中分化64.9%,、低分化86.8070),臨床分期(I一II期61.8%,III一I`'a期91.7%),、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移61.8%、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移91.7%)呈正相關(guān)(P<0.05),而與患者年齡,、血清GA-199水平,、病理類型、腫瘤大小無(wú)明顯相關(guān)(P>0.O5表2).
2.VEGF在膽管癌及正常組織中的表達(dá):在29例癌旁正常組織中,VEGF均為低表達(dá)(圖1D),表達(dá)陽(yáng)性率為O}}c-112例膽管癌組織中,VEGF低表達(dá)33例(圖1E),高表達(dá)79例(圖1F),表達(dá)陽(yáng)性率為70.5%,、E(;F在膽管癌組織中的表達(dá)也明顯高于正常組織(P<0.01,表1)此外,膽管癌組織中AEG-1表達(dá)與VEGF表達(dá)也呈密切正相關(guān).
討論
國(guó)內(nèi)外膽管癌組織中AE和VEGF表達(dá)水平的相關(guān)報(bào)道尚少.我們收集112例膽管癌標(biāo)本,通過(guò)免疫組織化學(xué)法發(fā)現(xiàn)膽管癌組織中AEG-1的表達(dá)比癌旁正常膽管組織上調(diào),與國(guó)內(nèi)外學(xué)者在其他惡性腫瘤中的報(bào)道一致二該結(jié)果提示AEG-1的表達(dá)可能參與了膽管癌的發(fā)生,、發(fā)展過(guò)程,但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究在肝細(xì)胞癌中,AEG-1通過(guò)活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)激活}'nt通路,促進(jìn)肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng).前列腺癌中,抑制_4EG-1表達(dá)可正調(diào)控叉頭框蛋白03a(FOX03a),同時(shí)負(fù)調(diào)控蛋白激酶B(Akt)的激活,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡過(guò)程的進(jìn)行H伙AEG-1對(duì)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著重要的作用,有望成為腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)AEG-1允許癌細(xì)胞緊密貼在血管上,從而到達(dá)其他遠(yuǎn)處的器官另外,有研究結(jié)果顯示這種基因使得癌細(xì)胞更加抗拒化療藥物L(fēng)g一,AEG-1能幫助腫瘤細(xì)胞緊貼上遠(yuǎn)距離的血管,因此對(duì)于癌癥的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移意義重大,并且這種基因也導(dǎo)致了部分腫瘤對(duì)目前治療惡性乳腺癌化療藥物的抗藥性.
我們對(duì)膽管癌標(biāo)本相關(guān)臨床病理特征與AEG-I表達(dá)水平的關(guān)系進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,可見(jiàn)AEG-1表達(dá)與膽管癌組織分級(jí)、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈密切正相關(guān),而與患者年齡,、血清CA-I99水平,、病理類型,、腫瘤大小無(wú)明顯相關(guān),提示AEG-1與膽管癌預(yù)后有關(guān),可作為膽管癌預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo).其機(jī)制可能是因?yàn)锳EG-I表達(dá)可激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)-Akt及核因子KB(NF-KB信號(hào)傳導(dǎo)通路,上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2及MMP-9表達(dá)和下調(diào)E一鈣豁蛋自(E-cadherin)表達(dá),促進(jìn)癌組織的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移.
本研究結(jié)果顯示,在膽管癌組織中,AEG-1的表達(dá)和V'EGF的表達(dá)呈密切正相關(guān),提示兩者可協(xié)同調(diào)控膽管癌等惡性腫瘤發(fā)生,、發(fā)展的過(guò)程,并存在一定的相互作用有研究結(jié)果顯示,AEG-I可誘導(dǎo)}-EGF表達(dá)同時(shí)AEG-I激活PI3K-Akt通路,增加缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)表達(dá),HIFI又可促進(jìn)、ECF的轉(zhuǎn)錄AEG-I可促進(jìn)腫瘤的血管形成,并使血管形成相關(guān)因子如HIF1,Ang1和MMP-2表達(dá)上調(diào),當(dāng)人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)AEG-I時(shí),脈管形成會(huì)明顯增強(qiáng).相反,如經(jīng)小十?dāng)_RNA(aiRN.A)敲除后,將明顯抑制VEGF誘導(dǎo)脈管形成二國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道,EG-1能夠使VEGF高表達(dá),VEGF在很多腫瘤轉(zhuǎn)移灶中過(guò)表達(dá)同時(shí)促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng).VEGF作為特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素,能夠刺激體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂和遷移,作用于體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖,誘導(dǎo)血管形成,是目前已知的作用最強(qiáng)的促血管生成因子VEGF是血管生成過(guò)程最重要的正向調(diào)控因子,與多種腫瘤的生長(zhǎng),、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān).VEGF表達(dá)的上調(diào)將使腫瘤細(xì)胞侵襲,、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)因此AEG-I與VEGF協(xié)同促進(jìn)血管生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移.隨著腫瘤血管生成及有關(guān)血管生長(zhǎng)因子的作用機(jī)制的研究的進(jìn)一步深人,可能通過(guò)抗體或基因水平干預(yù)VEGF及其受體的作用,可以抑制血管生成,從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成和生長(zhǎng)的目的.
本研究結(jié)果表明,AEG-1表達(dá)與膽管癌組織的臨床病理特征呈明顯相關(guān),提示預(yù)后較差,其作為血管發(fā)生的重要調(diào)控因子與VEGF協(xié)同參與膽管癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散,但兩者的相互作用及具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究(本文圖1見(jiàn)封四).
參考文獻(xiàn)
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材料與方法
1一般資料:隨機(jī)選取哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2000年I月至2011年12月在普通外科手術(shù)切除并經(jīng)病理診斷證實(shí)的原發(fā)性膽管癌組織標(biāo)本112例,年齡34一68歲,平均53歲,臨床資料完整,所有病例術(shù)前均未接受放、化療及免疫治療.病理類型;112例膽管癌患者病理診斷腺癌95例,其他類型17例.
TNM分期:I一fl期76例,111一Na期36例.病理分級(jí):112例膽管癌中高分化22例,、中分化37例,、低分化53例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移76例取癌旁正常膽管組織作陰性對(duì)照.膽管癌的組織臨床分期參照}%HO2000年制定的標(biāo)準(zhǔn),病理組織學(xué)分級(jí)根據(jù)1}HO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn).主要試劑:兔抗人AEG-1蛋白的單克隆抗體(Abcam)購(gòu)自晶美生物工程有限公司免疫組織化學(xué)超敏鑄霉菌杭牛物素蛋自一過(guò)氧化物酶(sP}試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)有限公司.二氨基聯(lián)苯胺(n}B)顯色劑盒(z1,T-9o31)購(gòu)自中杉金橋生物技術(shù)公司.
2.標(biāo)本制備及免疫組織化學(xué)sP法:_}EG-I抗體用磷酸鹽緩沖液(PBS)1:500稀釋為工作液病理標(biāo)本均經(jīng)10%福馬林固定,常規(guī)石蠟包埋,厚4} i,m連續(xù)切片,5片蠟片薄膜貼于涂有多聚賴氨酸的載玻片上切片染色前常規(guī)脫蠟、水化,修復(fù)抗原,0.30}oH,0,溶液阻斷內(nèi)源性的過(guò)氧化物酶,全部操作過(guò)程按SP試劑盒說(shuō)明完成.用已知的陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照,用PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照每次試驗(yàn)均設(shè)置陰性對(duì)照組.
3.結(jié)果判定:以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈棕黃色細(xì)顆粒狀著色為AEG-1和VEGF蛋自表達(dá)陽(yáng)性二參照綜合染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(占總細(xì)胞數(shù)的百分比)來(lái)進(jìn)行半定量處理.(1)染色強(qiáng)度按下列評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分:細(xì)胞無(wú)顯色者為0分,細(xì)胞呈淺黃色者為1分,細(xì)胞呈棕黃色者2分,細(xì)胞呈棕褐色者為3分;(2)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)評(píng)分方法:陽(yáng)性細(xì)胞占總細(xì)胞的0}7r一10}r者為0分,10}1}}50%者為1分,51%--800h者為2分,>80r'r者為3分上述兩項(xiàng)評(píng)分(1)+(2),,4分者為高表達(dá),<4分者為低表達(dá).
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方一法:應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,采用Fishers精確檢驗(yàn)及獷檢驗(yàn)二分析BEG-1-ECF表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系.
結(jié)果
1.AEG-1在膽管癌及正常組織中的表達(dá):在29例癌旁正常組織中,AEG-1均為低表達(dá)(圖1_1),表達(dá)陽(yáng)性率0%.而在112例膽管癌標(biāo)本中,.BEG-1低表達(dá)32例(圖1B),、高表達(dá)80例(圖1C,表達(dá);日性率71.40I0}AEG-1在膽管癌組織中的表達(dá)明顯高于正常膽管組織(P<0.01,表1,、AEG-1的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)(高分化45.5%、中分化64.9%,、低分化86.8070),臨床分期(I一II期61.8%,III一I`'a期91.7%),、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移61.8%、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移91.7%)呈正相關(guān)(P<0.05),而與患者年齡,、血清GA-199水平,、病理類型、腫瘤大小無(wú)明顯相關(guān)(P>0.O5表2).
2.VEGF在膽管癌及正常組織中的表達(dá):在29例癌旁正常組織中,VEGF均為低表達(dá)(圖1D),表達(dá)陽(yáng)性率為O}}c-112例膽管癌組織中,VEGF低表達(dá)33例(圖1E),高表達(dá)79例(圖1F),表達(dá)陽(yáng)性率為70.5%,、E(;F在膽管癌組織中的表達(dá)也明顯高于正常組織(P<0.01,表1)此外,膽管癌組織中AEG-1表達(dá)與VEGF表達(dá)也呈密切正相關(guān).
討論
國(guó)內(nèi)外膽管癌組織中AE和VEGF表達(dá)水平的相關(guān)報(bào)道尚少.我們收集112例膽管癌標(biāo)本,通過(guò)免疫組織化學(xué)法發(fā)現(xiàn)膽管癌組織中AEG-1的表達(dá)比癌旁正常膽管組織上調(diào),與國(guó)內(nèi)外學(xué)者在其他惡性腫瘤中的報(bào)道一致二該結(jié)果提示AEG-1的表達(dá)可能參與了膽管癌的發(fā)生,、發(fā)展過(guò)程,但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究在肝細(xì)胞癌中,AEG-1通過(guò)活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)激活}'nt通路,促進(jìn)肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng).前列腺癌中,抑制_4EG-1表達(dá)可正調(diào)控叉頭框蛋白03a(FOX03a),同時(shí)負(fù)調(diào)控蛋白激酶B(Akt)的激活,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡過(guò)程的進(jìn)行H伙AEG-1對(duì)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著重要的作用,有望成為腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)AEG-1允許癌細(xì)胞緊密貼在血管上,從而到達(dá)其他遠(yuǎn)處的器官另外,有研究結(jié)果顯示這種基因使得癌細(xì)胞更加抗拒化療藥物L(fēng)g一,AEG-1能幫助腫瘤細(xì)胞緊貼上遠(yuǎn)距離的血管,因此對(duì)于癌癥的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移意義重大,并且這種基因也導(dǎo)致了部分腫瘤對(duì)目前治療惡性乳腺癌化療藥物的抗藥性.
我們對(duì)膽管癌標(biāo)本相關(guān)臨床病理特征與AEG-I表達(dá)水平的關(guān)系進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,可見(jiàn)AEG-1表達(dá)與膽管癌組織分級(jí)、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈密切正相關(guān),而與患者年齡,、血清CA-I99水平,、病理類型,、腫瘤大小無(wú)明顯相關(guān),提示AEG-1與膽管癌預(yù)后有關(guān),可作為膽管癌預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo).其機(jī)制可能是因?yàn)锳EG-I表達(dá)可激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)-Akt及核因子KB(NF-KB信號(hào)傳導(dǎo)通路,上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2及MMP-9表達(dá)和下調(diào)E一鈣豁蛋自(E-cadherin)表達(dá),促進(jìn)癌組織的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移.
本研究結(jié)果顯示,在膽管癌組織中,AEG-1的表達(dá)和V'EGF的表達(dá)呈密切正相關(guān),提示兩者可協(xié)同調(diào)控膽管癌等惡性腫瘤發(fā)生,、發(fā)展的過(guò)程,并存在一定的相互作用有研究結(jié)果顯示,AEG-I可誘導(dǎo)}-EGF表達(dá)同時(shí)AEG-I激活PI3K-Akt通路,增加缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)表達(dá),HIFI又可促進(jìn)、ECF的轉(zhuǎn)錄AEG-I可促進(jìn)腫瘤的血管形成,并使血管形成相關(guān)因子如HIF1,Ang1和MMP-2表達(dá)上調(diào),當(dāng)人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)AEG-I時(shí),脈管形成會(huì)明顯增強(qiáng).相反,如經(jīng)小十?dāng)_RNA(aiRN.A)敲除后,將明顯抑制VEGF誘導(dǎo)脈管形成二國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道,EG-1能夠使VEGF高表達(dá),VEGF在很多腫瘤轉(zhuǎn)移灶中過(guò)表達(dá)同時(shí)促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng).VEGF作為特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素,能夠刺激體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂和遷移,作用于體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖,誘導(dǎo)血管形成,是目前已知的作用最強(qiáng)的促血管生成因子VEGF是血管生成過(guò)程最重要的正向調(diào)控因子,與多種腫瘤的生長(zhǎng),、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān).VEGF表達(dá)的上調(diào)將使腫瘤細(xì)胞侵襲,、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)因此AEG-I與VEGF協(xié)同促進(jìn)血管生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移.隨著腫瘤血管生成及有關(guān)血管生長(zhǎng)因子的作用機(jī)制的研究的進(jìn)一步深人,可能通過(guò)抗體或基因水平干預(yù)VEGF及其受體的作用,可以抑制血管生成,從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成和生長(zhǎng)的目的.
本研究結(jié)果表明,AEG-1表達(dá)與膽管癌組織的臨床病理特征呈明顯相關(guān),提示預(yù)后較差,其作為血管發(fā)生的重要調(diào)控因子與VEGF協(xié)同參與膽管癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散,但兩者的相互作用及具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究(本文圖1見(jiàn)封四).
參考文獻(xiàn)
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