結(jié)直腸癌(colorectalcarcinoma,CRC)是常見的惡性腫瘤之一,，在我國發(fā)病率有逐年上升的趨勢肝臟是結(jié)直腸癌重要的轉(zhuǎn)移部位。而肝轉(zhuǎn)移又是結(jié)直腸癌患者死亡的重要原因,，僅10%～15%的肝轉(zhuǎn)移癌符合手術(shù)切除,。射波刀具有使腫瘤局部劑量高而其周圍正常組織受量低的特點，廣泛應(yīng)用在體部腫瘤治療中,。其對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療也取得了令人鼓舞的療效?，F(xiàn)回顧分析天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料，現(xiàn)將初步結(jié)果報道如下,。
1 材料與方法
1.1 一般資料
自2006年10月至2012年5月收治的22例患者,，共32個肝轉(zhuǎn)移灶。其中男15例,，女7例;年齡46～85歲(中位年齡59歲),。所有患者KPS評分70分二肝轉(zhuǎn)移同時合并肝外轉(zhuǎn)移2例所有患者均經(jīng)影像學(xué)資料及血液學(xué)檢測結(jié)果確診為肝轉(zhuǎn)移。 1.2 治療方法
所有患者均采用射波刀(Cyberknife,CK)立體定向放射外科手術(shù)平臺治療,，并用Svnchronv呼吸追蹤系統(tǒng)實時對腫瘤進行追蹤放療二放療定位前一周在B超或CT引導(dǎo)下穿刺植人3～5mm長的金標(biāo)于腫瘤內(nèi)或腫瘤周圍2cm以內(nèi)的位置,，植人金標(biāo)數(shù)1～4枚。金標(biāo)植人1周后用真空氣墊固定患者于治療體位,，并行層厚為1mm的強化CT模擬定位圖像掃描二若患者定位前行MRI檢查,，可與強化CT圖像融合后進行靶區(qū)勾畫。其中有定位前MRI圖像共17例,，余單獨根據(jù)CT定位圖像勾畫靶區(qū),。腫瘤靶區(qū)(grosstu-morvolume,GTV)為影像資料顯示的肝轉(zhuǎn)移灶;計劃靶區(qū)(planningtargetvolume,PTV)為GTV外擴0.5cm。正常組織劑量限值:胃V<5cm',，最大劑量點<30Gy;十二指腸V,5<5mL,，最大劑量點<24Gy;脊髓最大劑量<22Gy;雙側(cè)腎臟總的V<33%。
1.3 臨床評價及隨訪
根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對肝轉(zhuǎn)移灶局部反應(yīng)情況進行評價,。1)局部控制(localcontrol,LC):局控時間為自放療開始至腫瘤局部進展,，即使新出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移，放療病灶未進展則計算局控時間;2)生存期(overallsurvival,OS):自放療開始至隨訪截止日期或患者死亡日期;3)無進展生存期(progres-sion-freesurvival,PFS):自放療開始至出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或新轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移的時間,。副反應(yīng)根據(jù)NCICT-CAE3.0進行評估二所有患者在隨訪中行上腹部CT或MRI檢查,，放療后1個月,、3個月及6個月各隨訪1次，此后根據(jù)患者治療效果具體情況進行隨訪,。
1.4 統(tǒng)計學(xué)分析
采用SPSS16.0軟件行Kaplan-Meier法計算生存率并Log-rank法檢驗和單因素預(yù)后分析,。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 局部控制情況
所有患者肝轉(zhuǎn)移灶均進行局部療效評價:CR19個,，PR11個,，SD及PD各1個全部病灶1年及截止隨訪日期的局部控制率為86.2%。局部控制單因素分析顯示,，射波刀治療前14例曾行全身治療(化療或生物治療)的患者肝轉(zhuǎn)移局部控制率較好,，結(jié)果接近有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)。其他統(tǒng)計因素未發(fā)現(xiàn)對局部控制有影響,。
2.2 生存情況
截止2012年8月所有患者無失訪,。全組22例的中位生存期為50個月;中位無進展生存期(PFS)為28個月。射波刀治療后肝內(nèi)出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶2例,，肝外其他部位現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶5例,。療后接受化療9例，生物治療5例,，肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療2例,。隨訪截止共4例死亡，其中2例肺轉(zhuǎn)移,，1例肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例肝內(nèi)及肝外同時出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,。
2.3 治療相關(guān)不良反應(yīng)情況
所有患者對射波刀治療耐受良好,，均順利完成全程放療。常見的急性不良反應(yīng)為I一II級的惡心,、嘔吐及乏力,，給予對癥或支持治療后均緩解。未出現(xiàn)III級以上的急性期不良反應(yīng)和晚期不良反應(yīng),。
3 討論
在過去的二十多年局部治療已成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的常規(guī)方法,。兩項回顧性研究結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療結(jié)果顯示，其5年生存率為28%～37%,。在這兩項研究中,，有不良預(yù)后因素的肝轉(zhuǎn)移患者(如切緣陽性、合并肝外轉(zhuǎn)移,、淋巴結(jié)陽性等)其5年生存率為14%,。因此手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶一直被認(rèn)為是首選的局部治療手段:但由于肝轉(zhuǎn)移灶的大小及所在位置的影響，有80%～90%肝轉(zhuǎn)移患者不能手術(shù)切除,，新輔助化療僅能使10%～30%患者降期繼而接受手術(shù)治療,。因此,，其他局部治療方法如冷凍療法(Cryotherapy)、激光熱療(laser-inducedthermo-therapy,LITT)及射頻消融(radiofrequencyablation,RFA)逐漸應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌治療中,。放療作為局部治療手段也逐漸應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌的治療,，但上個世紀(jì)八九十年代很多研究結(jié)果推薦的全肝放療因可導(dǎo)致放射性肝疾病的嚴(yán)重風(fēng)險，限制了放療劑量的提高而達不到滿意的腫瘤控制
立體定向放療因為具有腫瘤靶區(qū)劑量分布集中,、靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大及靶區(qū)周邊正常組織受照劑量較小等特點,，自1995年第一篇文獻報道以來逐漸應(yīng)用于體部腫瘤的放射治療。射波刀治療肝轉(zhuǎn)移癌時通過追蹤植人的金標(biāo)及呼吸同步技術(shù),，真正的達到了圖像引導(dǎo)的立體定向放療,。本研究中患者均接受射波刀治療，全部肝轉(zhuǎn)移灶1年及以上的局部控制率為86.2%,，僅1例出現(xiàn)放療病灶局部進展,。本研究發(fā)現(xiàn)放療前接受全身治療的患者局部控制較好，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義可能與樣本量較少有關(guān),。Chang等報道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,、肺轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移采用15Gyx3次立體定向放療，共141個轉(zhuǎn)移灶的總體2年局部控制率為79%,，新輔助化療能提高局部控制率,。總體局部控制率與文獻報道肝轉(zhuǎn)移癌立體定向放療后的2年局控率66%一92%,。射頻消融在肝轉(zhuǎn)移癌中應(yīng)用較其他局部治療應(yīng)用廣泛,，最近Otto等報道28例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受RFA治療后的累積局部失敗率為32%,1年的局部控制率為58%，而在1年內(nèi)33%的患者肝轉(zhuǎn)移灶再次接受局部治療,。 本組研究全組病例的3年生存率為72.5%,，尚無5年生存率結(jié)果，但與手術(shù)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的3年生存率相比很接近,。手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移癌往往對患者有很嚴(yán)格的選擇條件,，而接受立體定向放療的患者很大部分已經(jīng)接受了化療等全身治療或其他局部治療，這些患者與接受手術(shù)患者相比較其預(yù)后相對較差二很多研究結(jié)果報道RFA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的3年生存率為30%～46%,，與立體定向放療及手術(shù)比較相對較低,，原因可能是RFA治療后局部復(fù)發(fā)率高導(dǎo)致。因為結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移是主要的死亡原因之一,，所以治療肝轉(zhuǎn)移灶達到局部治愈至關(guān)重要射波刀能獲得與手術(shù)相近的生存率可能與其較高的局部控制率有關(guān),，并且在放療轉(zhuǎn)移灶時對其周圍可能存在的亞臨床病灶也給予了一定的劑量照射，更好的降低了肝內(nèi)復(fù)發(fā)的可能,。
同時射波刀治療肝轉(zhuǎn)移腫瘤并不受其所處的位置影響,，根據(jù)腫瘤部位可以調(diào)整單次放療劑量及總劑量達到安全治療的目的在本組病例中并未出現(xiàn)IQ級以上放療相關(guān)的急性及晚期不良反應(yīng)，本研究結(jié)果與文獻報道相符,。Rusthoven等報道的一項多中心立體定向放療肝轉(zhuǎn)移癌I/II期臨床研究結(jié)果顯示,，47例有1一3個肝轉(zhuǎn)移灶的患者中1例放療后出現(xiàn)了3級胸壁軟組織潰瘍的不良反應(yīng),。Vautraver等比較40Gy/4次與45Gy/3次的立體定向放療對肝轉(zhuǎn)移癌療效研究中，42例患者中1例出現(xiàn)了3級表皮炎癥的不良反應(yīng),。肝轉(zhuǎn)移癌其他局部治療方法的副反應(yīng)文獻也有報道,。Ng等采用Cryotherap州臺療219例患者，其中1例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡并27.6%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,。Eickmeyer等報道LITT治療2131例原發(fā)或肝轉(zhuǎn)移癌患者中,，3例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。Curley等報道采用RFA治療608例患者出現(xiàn)3例治療相關(guān)死亡,，治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為9.5%而立體定向放療在肝轉(zhuǎn)移癌治療中未見治療相關(guān)死亡報道,，本組結(jié)果表明立體定向放療治療肝轉(zhuǎn)移癌安全可靠。
綜上所述,，射波刀立體定向放療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移獲得很好的局部控制,，這可使其生存期顯著延長，且對不能手術(shù)或存在其他局部治療禁忌的患者提供了一種很好的治療選擇,。聯(lián)合全身治療可能提高射波刀治療的療效,，這還需要更長時間更多樣本的研究。
1 材料與方法
1.1 一般資料
自2006年10月至2012年5月收治的22例患者,，共32個肝轉(zhuǎn)移灶。其中男15例,，女7例;年齡46～85歲(中位年齡59歲),。所有患者KPS評分70分二肝轉(zhuǎn)移同時合并肝外轉(zhuǎn)移2例所有患者均經(jīng)影像學(xué)資料及血液學(xué)檢測結(jié)果確診為肝轉(zhuǎn)移。 1.2 治療方法
所有患者均采用射波刀(Cyberknife,CK)立體定向放射外科手術(shù)平臺治療,，并用Svnchronv呼吸追蹤系統(tǒng)實時對腫瘤進行追蹤放療二放療定位前一周在B超或CT引導(dǎo)下穿刺植人3～5mm長的金標(biāo)于腫瘤內(nèi)或腫瘤周圍2cm以內(nèi)的位置,，植人金標(biāo)數(shù)1～4枚。金標(biāo)植人1周后用真空氣墊固定患者于治療體位,，并行層厚為1mm的強化CT模擬定位圖像掃描二若患者定位前行MRI檢查,，可與強化CT圖像融合后進行靶區(qū)勾畫。其中有定位前MRI圖像共17例,，余單獨根據(jù)CT定位圖像勾畫靶區(qū),。腫瘤靶區(qū)(grosstu-morvolume,GTV)為影像資料顯示的肝轉(zhuǎn)移灶;計劃靶區(qū)(planningtargetvolume,PTV)為GTV外擴0.5cm。正常組織劑量限值:胃V<5cm',，最大劑量點<30Gy;十二指腸V,5<5mL,，最大劑量點<24Gy;脊髓最大劑量<22Gy;雙側(cè)腎臟總的V<33%。
1.3 臨床評價及隨訪
根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對肝轉(zhuǎn)移灶局部反應(yīng)情況進行評價,。1)局部控制(localcontrol,LC):局控時間為自放療開始至腫瘤局部進展,，即使新出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移，放療病灶未進展則計算局控時間;2)生存期(overallsurvival,OS):自放療開始至隨訪截止日期或患者死亡日期;3)無進展生存期(progres-sion-freesurvival,PFS):自放療開始至出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或新轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移的時間,。副反應(yīng)根據(jù)NCICT-CAE3.0進行評估二所有患者在隨訪中行上腹部CT或MRI檢查,，放療后1個月,、3個月及6個月各隨訪1次，此后根據(jù)患者治療效果具體情況進行隨訪,。
1.4 統(tǒng)計學(xué)分析
采用SPSS16.0軟件行Kaplan-Meier法計算生存率并Log-rank法檢驗和單因素預(yù)后分析,。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 局部控制情況
所有患者肝轉(zhuǎn)移灶均進行局部療效評價:CR19個,，PR11個,，SD及PD各1個全部病灶1年及截止隨訪日期的局部控制率為86.2%。局部控制單因素分析顯示,，射波刀治療前14例曾行全身治療(化療或生物治療)的患者肝轉(zhuǎn)移局部控制率較好,，結(jié)果接近有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)。其他統(tǒng)計因素未發(fā)現(xiàn)對局部控制有影響,。
2.2 生存情況
截止2012年8月所有患者無失訪,。全組22例的中位生存期為50個月;中位無進展生存期(PFS)為28個月。射波刀治療后肝內(nèi)出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶2例,，肝外其他部位現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶5例,。療后接受化療9例，生物治療5例,，肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療2例,。隨訪截止共4例死亡，其中2例肺轉(zhuǎn)移,，1例肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例肝內(nèi)及肝外同時出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,。
2.3 治療相關(guān)不良反應(yīng)情況
所有患者對射波刀治療耐受良好,，均順利完成全程放療。常見的急性不良反應(yīng)為I一II級的惡心,、嘔吐及乏力,，給予對癥或支持治療后均緩解。未出現(xiàn)III級以上的急性期不良反應(yīng)和晚期不良反應(yīng),。
3 討論
在過去的二十多年局部治療已成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的常規(guī)方法,。兩項回顧性研究結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療結(jié)果顯示，其5年生存率為28%～37%,。在這兩項研究中,，有不良預(yù)后因素的肝轉(zhuǎn)移患者(如切緣陽性、合并肝外轉(zhuǎn)移,、淋巴結(jié)陽性等)其5年生存率為14%,。因此手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶一直被認(rèn)為是首選的局部治療手段:但由于肝轉(zhuǎn)移灶的大小及所在位置的影響，有80%～90%肝轉(zhuǎn)移患者不能手術(shù)切除,，新輔助化療僅能使10%～30%患者降期繼而接受手術(shù)治療,。因此,，其他局部治療方法如冷凍療法(Cryotherapy)、激光熱療(laser-inducedthermo-therapy,LITT)及射頻消融(radiofrequencyablation,RFA)逐漸應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌治療中,。放療作為局部治療手段也逐漸應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌的治療,，但上個世紀(jì)八九十年代很多研究結(jié)果推薦的全肝放療因可導(dǎo)致放射性肝疾病的嚴(yán)重風(fēng)險，限制了放療劑量的提高而達不到滿意的腫瘤控制
立體定向放療因為具有腫瘤靶區(qū)劑量分布集中,、靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大及靶區(qū)周邊正常組織受照劑量較小等特點,，自1995年第一篇文獻報道以來逐漸應(yīng)用于體部腫瘤的放射治療。射波刀治療肝轉(zhuǎn)移癌時通過追蹤植人的金標(biāo)及呼吸同步技術(shù),，真正的達到了圖像引導(dǎo)的立體定向放療,。本研究中患者均接受射波刀治療，全部肝轉(zhuǎn)移灶1年及以上的局部控制率為86.2%,，僅1例出現(xiàn)放療病灶局部進展,。本研究發(fā)現(xiàn)放療前接受全身治療的患者局部控制較好，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義可能與樣本量較少有關(guān),。Chang等報道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,、肺轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移采用15Gyx3次立體定向放療，共141個轉(zhuǎn)移灶的總體2年局部控制率為79%,，新輔助化療能提高局部控制率,。總體局部控制率與文獻報道肝轉(zhuǎn)移癌立體定向放療后的2年局控率66%一92%,。射頻消融在肝轉(zhuǎn)移癌中應(yīng)用較其他局部治療應(yīng)用廣泛,，最近Otto等報道28例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受RFA治療后的累積局部失敗率為32%,1年的局部控制率為58%，而在1年內(nèi)33%的患者肝轉(zhuǎn)移灶再次接受局部治療,。 本組研究全組病例的3年生存率為72.5%,，尚無5年生存率結(jié)果，但與手術(shù)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的3年生存率相比很接近,。手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移癌往往對患者有很嚴(yán)格的選擇條件,，而接受立體定向放療的患者很大部分已經(jīng)接受了化療等全身治療或其他局部治療，這些患者與接受手術(shù)患者相比較其預(yù)后相對較差二很多研究結(jié)果報道RFA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的3年生存率為30%～46%,，與立體定向放療及手術(shù)比較相對較低,，原因可能是RFA治療后局部復(fù)發(fā)率高導(dǎo)致。因為結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移是主要的死亡原因之一,，所以治療肝轉(zhuǎn)移灶達到局部治愈至關(guān)重要射波刀能獲得與手術(shù)相近的生存率可能與其較高的局部控制率有關(guān),，并且在放療轉(zhuǎn)移灶時對其周圍可能存在的亞臨床病灶也給予了一定的劑量照射，更好的降低了肝內(nèi)復(fù)發(fā)的可能,。
同時射波刀治療肝轉(zhuǎn)移腫瘤并不受其所處的位置影響,，根據(jù)腫瘤部位可以調(diào)整單次放療劑量及總劑量達到安全治療的目的在本組病例中并未出現(xiàn)IQ級以上放療相關(guān)的急性及晚期不良反應(yīng)，本研究結(jié)果與文獻報道相符,。Rusthoven等報道的一項多中心立體定向放療肝轉(zhuǎn)移癌I/II期臨床研究結(jié)果顯示,，47例有1一3個肝轉(zhuǎn)移灶的患者中1例放療后出現(xiàn)了3級胸壁軟組織潰瘍的不良反應(yīng),。Vautraver等比較40Gy/4次與45Gy/3次的立體定向放療對肝轉(zhuǎn)移癌療效研究中，42例患者中1例出現(xiàn)了3級表皮炎癥的不良反應(yīng),。肝轉(zhuǎn)移癌其他局部治療方法的副反應(yīng)文獻也有報道,。Ng等采用Cryotherap州臺療219例患者，其中1例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡并27.6%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,。Eickmeyer等報道LITT治療2131例原發(fā)或肝轉(zhuǎn)移癌患者中,，3例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。Curley等報道采用RFA治療608例患者出現(xiàn)3例治療相關(guān)死亡,，治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為9.5%而立體定向放療在肝轉(zhuǎn)移癌治療中未見治療相關(guān)死亡報道,，本組結(jié)果表明立體定向放療治療肝轉(zhuǎn)移癌安全可靠。
綜上所述,，射波刀立體定向放療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移獲得很好的局部控制,，這可使其生存期顯著延長，且對不能手術(shù)或存在其他局部治療禁忌的患者提供了一種很好的治療選擇,。聯(lián)合全身治療可能提高射波刀治療的療效,，這還需要更長時間更多樣本的研究。
