流行病學(xué)
多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種罕見病,。平均發(fā)病率約為 0.6-0.7/10 萬(wàn)人年,，患病率約為 3.4-4.9/10 萬(wàn)人,，在 40 歲以上人群中這一數(shù)值增加至 7.8/10 萬(wàn)人。帕金森綜合征亞型（P-MSA）與小腦亞型（C-MSA）患者比例約為 2:1-4:1,?；颊咄ǔＴ?60 歲以后發(fā)病，無(wú)性別差異,，發(fā)病后平均生存期為 6-10 年,，極少患者生存期可超過(guò) 15 年。
病因,、病理及病理機(jī)制
尚未明確環(huán)境因素可導(dǎo)致 MSA,，但與帕金森病（PD）類似,，吸煙,、喝酒為可能的保護(hù)性因素。一般認(rèn)為 MSA 是一種散發(fā)性疾病,，然而近期研究顯示遺傳因素在 MSA 發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了一定作用,。可能參與 MSA 發(fā)病的基因包括：編碼輔酶 Q10 的基因 COQ2,、SHC2,、SNCA 等，其可發(fā)生不同類型的突變,，但這些結(jié)果仍待進(jìn)一步研究證實(shí),。
MSA 患者尸檢可見不同程度的橄欖體腦橋小腦萎縮以及紋狀體黑質(zhì)變性；此外,，神經(jīng)變性還會(huì)累及中樞性自主神經(jīng)系統(tǒng),，長(zhǎng)期病程中還會(huì)出現(xiàn)額葉萎縮。蛋白性少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體（也稱 Papp-Lantos 小體）是 MSA 最主要的組織學(xué)標(biāo)志物,，包涵體的密度反映了 MSA 患者腦內(nèi)神經(jīng)變性的嚴(yán)重程度,，其主要組成成分為錯(cuò)誤折疊的α突觸核蛋白，因此,，MSA 也被認(rèn)為是一種少突膠質(zhì)細(xì)胞α突觸核蛋白病,。
大量臨床前和尸檢研究均提示少突膠質(zhì)細(xì)胞病變是 MSA 最主要的發(fā)病機(jī)制。正常情況下維持髓鞘完整性的主要成分 p25α進(jìn)入少突膠質(zhì)細(xì)胞胞體內(nèi)可能發(fā)生于α突觸核蛋白聚集之前,，隨后才出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞腫脹以及α突觸核蛋白過(guò)表達(dá)，形成胞漿包涵體,。包涵體形成后反過(guò)來(lái)影響神經(jīng)元功能,，并釋放α突觸核蛋白進(jìn)入細(xì)胞間隙內(nèi)，導(dǎo)致形成神經(jīng)元性的胞漿包涵體,。這種朊病毒樣的α突觸核蛋白傳播方式最終導(dǎo)致患者多系統(tǒng)受累,。
臨床表現(xiàn)
與 PD 類似,，大約有 20%-75% 的 MSA 患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)前期癥狀，包括性功能障礙,、尿急,、尿失禁或尿潴留、體位性低血壓,、吸氣性喘鳴以及快速眼動(dòng)期睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀,。
1、運(yùn)動(dòng)癥狀
動(dòng)作遲緩,、強(qiáng)直,、易摔倒等是帕金森綜合征亞型（P-MSA）患者的主要表現(xiàn)，“搓丸樣”震顫少見,，但約有 50% 的患者會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則的姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫,；對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)差，這也是很可能 P-MSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,，但也有 40% 左右的患者左旋多巴治療短暫有效,。
小腦性共濟(jì)失調(diào)是小腦亞型（C-MSA）患者的主要特征，包括寬基底步態(tài),、肢體動(dòng)作不協(xié)調(diào),、動(dòng)作性震顫以及自發(fā)性凝視觸發(fā)性眼震。16%-42% 的 MSA 患者會(huì)出現(xiàn)異常的姿勢(shì),，包括脊柱彎曲,、嚴(yán)重的頸部前屈、手足肌張力障礙等,。反復(fù)的跌倒,、發(fā)音障礙、構(gòu)音障礙,、流涎以及吞咽障礙是晚期 MSA 患者的表現(xiàn),。
2、非運(yùn)動(dòng)癥狀
早期出現(xiàn)且嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能衰竭是 MSA 的關(guān)鍵性特征,，最常受累的包括泌尿生殖系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng),。男性會(huì)出現(xiàn)勃起功能障礙，女性會(huì)出現(xiàn)外生殖器敏感性降低,；泌尿功能障礙的表現(xiàn)包括尿急,、尿頻、尿失禁,、夜尿以及膀胱排空障礙,。
心血管系統(tǒng)受累表現(xiàn)為體位性低血壓，即體位改變（從臥位到立位）3 分鐘內(nèi)收縮壓下降 30mmHg 或舒張壓下降 15mmHg 以上,?；颊呖沙霈F(xiàn)反復(fù)暈厥,、眩暈、頭痛等,。一半患者會(huì)伴有餐后低血壓,，或仰臥位、夜間高血壓,。
呼吸系統(tǒng)功能紊亂也是 MSA 的特征之一,；多達(dá) 50% 的患者會(huì)出現(xiàn)夜間吸氣性喘鳴，晚期患者更常見,，40% 的患者會(huì)出現(xiàn)呼吸睡眠暫停,。MSA 其他自主神經(jīng)功能癥狀還包括便秘、瞳孔運(yùn)動(dòng)異常以及泌汗和皮膚調(diào)節(jié)功能異常,。1/3 的 MSA 患者會(huì)出現(xiàn)額葉功能障礙和注意力缺陷,、情緒失控以及行為異常，包括抑郁,、焦慮,、驚恐發(fā)作等也會(huì)在出現(xiàn)。
MSA 多系統(tǒng)受累表現(xiàn)見圖 1 所示：
圖 1. MSA 患者多系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)
3,、疾病進(jìn)展及預(yù)后
MSA 的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)在 10 年內(nèi)進(jìn)行性加重,，而發(fā)病初期進(jìn)展更明顯。大約 50% 的患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)后的 3 年內(nèi)行走需要幫助,，60% 患者 5 年后需要輪椅,，6-8 年后患者通常完全臥床（圖 2）。
圖 2. MSA 疾病自然史,。MSA 運(yùn)動(dòng)前期可持續(xù)數(shù)月 - 數(shù)年,。0 年表示運(yùn)動(dòng)癥狀開始出現(xiàn)的時(shí)間?？隙ǖ?MSA 診斷可能直到尸檢之后才能明確,。
患者的死亡原因包括支氣管肺炎、尿膿毒血癥或猝死,。發(fā)病年齡較晚,、P 亞型以及早期出現(xiàn)嚴(yán)重自主神經(jīng)功能衰竭提示預(yù)后較差；而 C 亞型及自主神經(jīng)功能衰竭出現(xiàn)較晚提示預(yù)后較好,。
診斷
由于 MSA 多種多樣的臨床表現(xiàn),，其很容易被誤診。自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者需要與單純自主神經(jīng)功能衰竭,、及伴有自主神經(jīng)癥狀的 PD 相鑒別,；小腦癥狀患者需要與晚發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào),、晚發(fā)性 Friedreich 共濟(jì)失調(diào)以及由于其他藥物所致的共濟(jì)失調(diào)相鑒別,。
目前指南定義了 3 種不同程度的 MSA 診斷：肯定 MSA、很可能 MSA 以及可能 MSA,?？隙?MSA 診斷需經(jīng)病理證實(shí)存在α突觸核蛋白陽(yáng)性的膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體，以及橄欖體腦橋小腦萎縮或紋狀體黑質(zhì)變性,。
很可能 MSA 定義為：發(fā)病年齡 >30 歲,，散發(fā)性、進(jìn)展性疾病,，伴有嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙,，外加左旋多巴治療效果不佳的帕金森綜合征或小腦共濟(jì)失調(diào)?？赡艿?MSA 定義為：散發(fā)性,、進(jìn)展性疾病，伴有帕金森綜合征或小腦共濟(jì)失調(diào),，外加一項(xiàng)提示自主神經(jīng)功能衰竭的癥狀,。MSA 的診斷主要基于病史和神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查；其他的輔助檢查僅用于輔助診斷,。
治療
目前 MSA 的治療僅為癥狀性治療,，包括藥物治療和非藥物治療，大部分藥物為適應(yīng)癥外使用,。
1,、運(yùn)動(dòng)癥狀治療
在帕金森綜合征亞型患者中，左旋多巴的劑量需要緩慢增加,，最大程度的減緩體位性低血壓,、水腫、惡心等癥狀的加重,。多巴胺能受體激動(dòng)劑不太可能改善運(yùn)動(dòng)癥狀,，但可嘗試用于左旋多巴誘導(dǎo)的肌張力障礙；金剛烷胺的療效不明,，可嘗試治療,，但如癥狀無(wú)緩解應(yīng)立刻停藥。局部肉毒毒素治療可能有助于改善手足部肌張力障礙,。
小腦性癥狀的治療無(wú)特異,。氯硝西泮可能有助于緩解肌陣攣或動(dòng)作性震顫。某些病例報(bào)道顯示加巴噴丁以及丁螺環(huán)酮治療可能有效,。輔助性神經(jīng)康復(fù)治療,，包括職業(yè)治療、物理療法以及言語(yǔ)治療可能有所幫助,。
2,、非運(yùn)動(dòng)癥狀治療
伴神經(jīng)源性膀胱癥狀的 MSA 患者需常規(guī)篩查泌尿系感染,。由于逼尿肌過(guò)度活躍導(dǎo)致的尿急、尿失禁可采用抗毒蕈堿藥物治療,；藥物治療無(wú)效的患者可嘗試使用逼尿肌肉毒素注射療法,。間斷置管治療是殘余尿量 >100ml 尿潴留患者的一線療法。西地那非可治療男性勃起功能障礙,，也可采用鞘內(nèi)注射血管舒張性前列腺素治療,。
體位性低血壓患者應(yīng)給與生活指導(dǎo)，包括避免觸發(fā)因素（快速體位改變,、飽食,、用力活動(dòng)、暴露于過(guò)熱的環(huán)境等）,、增加水鹽攝入,、睡覺(jué)時(shí)保持高頭位、使用彈力襪等,。嚴(yán)重體位性低血壓患者需考慮藥物治療,，包括 FDA 目前批準(zhǔn)的米多君和屈昔多巴；適應(yīng)癥外氫氟可的松治療可能有效,。臥位高血壓是治療的常見不良反應(yīng),，因此應(yīng)對(duì)患者臥位血壓進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
持續(xù)正壓通氣或雙向正壓通氣治療是伴有孤立性吸氣性喘鳴或呼吸睡眠暫停 MSA 患者的一線治療選擇,，嚴(yán)重者也可考慮雙側(cè)聲帶肉毒毒素注射治療,。口服胃長(zhǎng)寧或唾液腺肉毒毒素注射治療可能有助于緩解晚期患者因吞咽困難導(dǎo)致的流涎,。睡前服用小劑量氯硝西泮可用于治療嚴(yán)重快速眼動(dòng)期睡眠障礙,。
MSA 伴認(rèn)知功能障礙通常無(wú)需治療，但對(duì)于伴有嚴(yán)重抑郁,、焦慮或情緒失控的患者需要藥物干預(yù),。選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥，前者療效更強(qiáng),，且不太可能加重體位性低血壓和尿潴留,。
疾病修飾療法展望
將來(lái)需要開發(fā)多系統(tǒng)萎縮特異性生物標(biāo)志物以幫助早期診斷及招募患者進(jìn)行疾病修飾藥物研究。而血和腦脊液α突觸核蛋白對(duì) MSA 診斷既不特異也不敏感,，磷酸化寡聚體α突觸核蛋白或其他標(biāo)志物可能為未來(lái)進(jìn)一步探索的方向,。初步研究顯示采用α突觸核蛋白配體苯并惡唑可用于活體檢測(cè)腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞包涵體的密度。
盡管目前一些臨床前研究顯示神經(jīng)保護(hù)性藥物具有一定療效,，但迄今為止,，利魯唑、米諾環(huán)素、利福平,、雷沙吉蘭等藥物并沒(méi)有顯示臨床獲益,。加速干預(yù)靶點(diǎn)的開發(fā)、生物標(biāo)志物研究以及早期患者招募將有利于未來(lái)進(jìn)一步研究,。為此,，一項(xiàng)全球性的 MSA 登記研究（GLOMSAR）正在進(jìn)行中。
