近期 JAMA Neurology 雜志發(fā)表了一篇綜述,，回顧了采用 DBS 治療肌張力障礙的最新進展。
簡介
肌張力障礙是一種以持續(xù)性或間斷性肌肉收縮導(dǎo)致異常運動和 / 或姿勢的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。目前治療藥物包括抗膽堿能藥物,、多巴胺、苯二氮卓類,、四苯喹嗪,、巴氯芬等。針對靶點肌肉的肉毒毒素注射也可緩解癥狀,。外科干預(yù)手段包括針對嚴重頸部肌張力障礙的神經(jīng)根切斷術(shù),，針對更廣泛性肌張力障礙的丘腦和基底節(jié)消融術(shù)。
腦深部電刺激術(shù)（DBS）已經(jīng)成為藥物難治性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙（扭轉(zhuǎn)痙攣）的外科干預(yù)方法之一,，其優(yōu)點包括刺激效應(yīng)可逆,，可根據(jù)需要進行調(diào)節(jié)，并且安全性相對較好,。2003 年美國 FDA 批準了 DBS 在原發(fā)性全身性,、節(jié)段性或頸部肌張力障礙的治療。
選擇患者
考慮到疾病的異質(zhì)性,，以及不同類型的肌張力障礙對刺激的反應(yīng)各異,，DBS 治療患者的選擇十分復(fù)雜。目前 DBS 僅被批準用于原發(fā)性全身性,、節(jié)段性或頸部肌張力障礙,，其他類型的肌張力障礙采用 DBS 治療均為適應(yīng)證外使用。
對考慮采用 DBS 治療的患者應(yīng)進行以下幾方面的評估：（1）排除對無創(chuàng)治療效果較好的患者,；（2）明確預(yù)測刺激治療陽性和陰性反應(yīng)的相關(guān)因素,。需進行左旋多巴試驗排除左旋多巴反應(yīng)性肌張力障礙。對肉毒毒素治療效果不佳的患者需再次確認其治療靶點和劑量是否合適,。心因性肌張力障礙患者通常藥物治療反應(yīng)較差,，應(yīng)轉(zhuǎn)診進行 DBS 治療。
評估患者骨骼畸形,、痙攣以及是否存在脊髓病變十分重要,，這些均可減少其對 DBS 的反應(yīng)。術(shù)前檢查還包括核磁共振檢查,，以排除可能導(dǎo)致繼發(fā)性肌張力障礙的結(jié)構(gòu)異常,。最后,，還需要對精神癥狀或認知功能障礙進行篩選。
進行 DBS 手術(shù)治療的合適時間仍是一個有爭議的問題,。一般來說,，一旦確定患者對內(nèi)科治療無效就可考慮進行 DBS 手術(shù)，且需在復(fù)雜骨骼畸形或頸部脊髓病變出現(xiàn)之前就進行手術(shù),。盡管 2011 年 MDS 不推薦早期進行手術(shù)干預(yù),，但許多證據(jù)顯示越早干預(yù)，預(yù)后越好,，尤其是由于 DYT1 基因突變導(dǎo)致的全身性肌張力障礙,。
手術(shù)過程
DBS 裝置包括 3 個主要部分：刺激電極、延長電線以及程控脈沖信號發(fā)生器（PG）（圖 1）,。該裝置的植入包括 2 個階段,，第一個階段，立體定向引導(dǎo)下,，在特定的治療靶點植入單側(cè)或雙側(cè)電極,。最常用的靶點為內(nèi)側(cè)蒼白球（GPi），其他靶點還有下丘腦核團,。第二個階段,，可能在同一天或幾天后進行，即將 PG 植入前胸壁或腹壁皮下,，并通過延長電線與刺激電極相連,。
圖 1. 雙側(cè)植入 DBS 裝置示意圖
當電極植入完成后即開始評估實驗性刺激的急性效果。但肌張力障礙患者對 DBS 的臨床反應(yīng)需要數(shù)天或數(shù)周才能看到,，因此實驗性刺激的目的在于評估不良反應(yīng),，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，需要重新安置電極,。在電極植入后還需要進行 CT 或 MRI 檢查以排除腦出血,。
DBS 手術(shù)的第二階段可以在電極植入當天進行,，但一般都會在 1-2 周后進行,。對于需要雙側(cè)刺激的患者，重要的問題之一在于是采用單個刺激器驅(qū)動雙側(cè)電極還是兩個刺激器分別驅(qū)動雙側(cè)電極,。盡管兩個刺激器創(chuàng)口更多,，所需時間更長，但可以有更多的安全保障以防其中一個刺激器突然停止工作,。
DBS 程序設(shè)定
在電極植入后短時間內(nèi),，患者會出現(xiàn)短暫的肌張力障礙癥狀改善，稱之為「微毀損效應(yīng)」,。出現(xiàn)「微毀損效應(yīng)」通常預(yù)示著患者對刺激治療反應(yīng)良好,。一般需要等到這段時間結(jié)束后才開始程序設(shè)定,。在程序設(shè)定期間，臨床醫(yī)生會控制幅度,、脈沖寬度,、頻率等相關(guān)因素。其最終目標是改善運動功能,，并減少疼痛,，無不良反應(yīng)。
此外,，有關(guān)達到最佳設(shè)定條件的最有效方法目前尚無共識,。一般來說是通過緩慢增加刺激幅度來明確發(fā)生不良反應(yīng)的閾值。許多神經(jīng)科醫(yī)生治療肌張力障礙初始會采用相對較高的電壓,，略低于不良反應(yīng)發(fā)生閾值,，一旦達到臨床獲益之后再降低電壓?；谝延械难芯?，最常用的刺激設(shè)定為頻率 130-180 Hz；脈沖寬度 60-210 ms,；幅度 2-5 V,。
患者在初次設(shè)定后的前幾個月應(yīng)該每隔幾周進行再次評估以及調(diào)整程序設(shè)定，在前 1-2 年每隔 3-6 個月進行再次評估和調(diào)整,。一般采用標準化量表對患者的治療反應(yīng)進行評估,，包括 Burke-Fahn-Marsden 肌張力障礙評分量表或者 Toronto 西部痙攣性斜頸量表評分。
臨床研究
圖 2 總結(jié)了 DBS 治療肌張力障礙臨床研究的結(jié)果,。與評估臨床結(jié)果相關(guān)的因素包括臨床獲益的程度,、研究患者例數(shù)以及研究證據(jù)的級別。前瞻性隨機雙盲對照臨床研究顯示 GPi DBS 治療優(yōu)于假手術(shù)治療,，DYT1 基因突變患者療效更佳,。頸部肌張力障礙患者 DBS 治療后嚴重程度評分改善不如全身性肌張力障礙，但包括疼痛在內(nèi)的其他臨床癥狀改善更加明顯,。
圖 2. DBS 治療肌張力障礙療效的證據(jù)
在肌陣攣性肌張力障礙患者中,，肌陣攣的改善顯著優(yōu)于肌張力障礙的改善。DBS 治療在緩解帕金森病相關(guān)的肌張力障礙,、遲發(fā)性肌張力障礙和書寫痙攣方面療效明顯,。繼發(fā)性肌張力障礙，尤其是靜態(tài)腦病,，對 DBS 治療反應(yīng)良好,，但與原發(fā)性肌張力障礙相比并發(fā)癥發(fā)生更多。在治療靶點的比較性研究中證實 GPi 仍然是更好的選擇,。
周期性肌張力障礙動作的改善早于肌張力障礙姿勢的改善,。頸部肌張力障礙中,，疼痛癥狀首先改善，其次是頭部位置的改變,。長期的隨訪研究證實持續(xù)的獲益可達 5 年,，甚至 10 年。
風險
腦深部電刺激術(shù)治療存在 3 種風險：手術(shù)相關(guān)風險,、刺激相關(guān)風險以及硬件相關(guān)風險,。研究報道，對于所有接受 DBS 治療的患者,，顱內(nèi)出血的風險約為 3%,，永久神經(jīng)系統(tǒng)合并癥發(fā)生風險約為 1%，手術(shù) 30 天內(nèi)死亡風險為 0.4%,。硬件功能障礙或感染發(fā)生率存在差異,，但有時可高達 10%。與刺激相關(guān)的不良事件包括言語不清,、帕金森綜合征等,，通常在停止治療或更改設(shè)置后可緩解。
在所有 DBS 相關(guān)的潛在并發(fā)癥中,，感染是最常見的,。小于 15 歲的兒童更容易發(fā)生感染。由于大部分感染發(fā)生在胸壁,，快速移除刺激器和延長電線,，輔以積極的抗生素治療，可最小化再次移植的風險和困難,。
其他治療選擇
與 DBS 相比無創(chuàng)性腦部刺激以及硬膜外皮層刺激治療的患者例數(shù)更少,，其效應(yīng)值也更低。治療靶點包括前運動皮層,、主要運動皮層以及補充運動區(qū),。可在靜息狀態(tài)和特定任務(wù)時實施刺激,。一項隨機臨床研究評估了經(jīng)顱磁刺激對前扣帶回 / 補充運動皮層區(qū)治療眼瞼痙攣的效果,。無創(chuàng)腦刺激治療靶點目前是研究熱點之一（圖 3）。
圖 3. 肌張力障礙中有創(chuàng)和無創(chuàng)性腦刺激治療靶點定位和功能的關(guān)系,。A 圖紅色顯示為內(nèi)側(cè)蒼白球致密部,，是肌張力障礙 DBS 治療最主要的靶點；B 圖為靜息態(tài)功能連接成像,，明確了可能作為無創(chuàng)性腦刺激治療靶點陽性和陰性的相關(guān)性。主要運動皮層（M1）,、背側(cè)前運動皮層（PMd）以及補充運動皮層（SMA）,。
機制及未來研究方向
目前尚不清楚腦深部電刺激治療如何為肌張力障礙患者提供治療獲益的,。DBS 治療的臨床反應(yīng)可能會延遲數(shù)天或數(shù)周，接受數(shù)年治療的患者如果停止刺激其癥狀也不會復(fù)發(fā),，這表明 DBS 治療可能誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的改變,。越來越多的研究表明，肌張力障礙可能是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)障礙性疾病,，腦刺激是一種基于網(wǎng)絡(luò)的治療,。
近期首個應(yīng)答式神經(jīng)刺激裝置獲批用于治療難治性癲癇，這提示將來可能開發(fā)閉環(huán)式 DBS 治療系統(tǒng)治療包括肌張力障礙在內(nèi)的其他疾病,。與應(yīng)答式心臟起搏器類似,，這些裝置僅當出現(xiàn)異常心律時才會產(chǎn)生治療性脈沖刺激。
盡管對于無創(chuàng)性刺激的研究越來越多,，然而在真正實施之前還需要許多額外的研究,。影響在肌張力障礙患者中實施這些無創(chuàng)性刺激的因素包括：（1）目前只有針對皮層的靶點，而不像 DBS 的靶點是皮層下結(jié)構(gòu),；（2）這些無創(chuàng)性的技術(shù)提供間斷的刺激,，可能并不足以產(chǎn)生足夠的臨床應(yīng)答。
有關(guān)腦連接的研究可能有助于確定與腦深部結(jié)構(gòu)相關(guān)的無創(chuàng)性靶點,。此外,，無創(chuàng)性治療與特定的體育鍛煉相結(jié)合可有助于誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性。無創(chuàng)性治療技術(shù)與功能性影像研究相結(jié)合也有助于揭示新的感興趣皮層區(qū),。
總結(jié)
采用標準藥物治療療效不佳的患者應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診進行 DBS 治療,，尤其是對于全身性、節(jié)段性或頸部肌張力障礙的患者,。DBS 治療對其他肌張力綜合征患者也可能提供獲益,，包括遲發(fā)性肌張力障礙、書寫痙攣,、頭部肌張力障礙,、肌陣攣性肌張力障礙以及與帕金森病相關(guān)的「關(guān)」期肌張力障礙。
