比利時哈塞爾特大學(xué) Reyskens 等報道了一例散發(fā)的,、由繼發(fā)性 Fanconi 綜合征起的成年型低磷酸鹽軟骨病,而多發(fā)性骨髓瘤(MM)致單克隆輕鏈蛋白 -κ累積是其主要病因,,該文近期發(fā)表在 Osteoporos Int 雜志上,。
病例概況
首次入院:
1、 患者男,75 歲,,因慢性后背疼痛,,伴堿性磷酸酶升高就診。后背疼痛以脊柱為中心,,放射至胸部,。體檢示脊柱高度后凸及運動受限。
2,、 實驗室檢查示:血清肌酐 1.55 mg/dL,,eGFR44 ml/min/1.73m2,尿酸 1.0 mg/dL,,堿性磷酸酶 891U/L,,血清磷 0.46 mmol/L,,蛋白電泳正常,。
3、 胸部和腰椎 CT 示第 7,、8,、9、10 肋骨折呈部分愈合,,橫突 L3 陳舊性骨折,。骨盆 MRI 示:右骶骨非特異性骨重建和骨水腫。
4,、 初步診斷為 Paget 骨病,,予靜脈注射唑來磷酸 5 mg,同時補充鈣和維生素 D,。
再次入院:
1,、隨后患者因彌漫性疼痛加劇、運動受限程度增加而再次就診,。此外,,患者出現(xiàn)肩部、髖部嚴(yán)重肌無力,,表現(xiàn)為不能脫衣和起立,。
2、實驗室檢查示:堿性磷酸酶增加為 171U/L,,骨分?jǐn)?shù) 46%,,低磷酸鹽血癥(0.40),eGFR 47 ml/min/1.73m2,;其余如鈣,、PTH、25(OH)2D3、前列腺特異性抗原,、蛋白電泳,、TSH 均正常。
3,、放射性核素骨顯像示多個吸收區(qū),,包括肋骨、椎骨(D6,、7,、8、10),、右股骨頸,、左髖骨、左髕骨,、右脛骨平臺,、近側(cè)左腓骨、遠(yuǎn)端脛骨和左跟骨,。X 線示以上部位多發(fā)性應(yīng)力性骨折,,但未發(fā)現(xiàn)溶骨區(qū)。脊椎 MRI 示椎骨 D7,、8,、10 骨折,未發(fā)現(xiàn)溶骨區(qū),。骨密度低,,脊椎 T 值為 -3.6,全髖 T 值為 -2.5,。進(jìn)一步檢查示:磷酸鹽重吸收率降低(僅 49%),;PET 成像未發(fā)現(xiàn)腫瘤及活躍性肉芽病,;FGF-23 正常,。排外腫瘤誘發(fā)性軟骨病(TIO),。
4,、診斷為成年型低磷酸鹽軟骨病。予磷酸鹽,、骨化三醇,、鈣治療,肌無力癥狀明顯改善,,血磷,、堿性磷酸酶均恢復(fù)正常,;第 6 個月的 X 線示應(yīng)力性骨折出現(xiàn)愈合,第 18 個月 BMD 值增加,,脊椎為 30%,,全髖為 9%,(T 值分別為 -1.5 和 -2.0),。
診療經(jīng)過
1,、由于患者腎功能惡化,無 TIO,,尿檢示蛋白尿,、糖尿,于腎??凭驮\,。結(jié)果示:尿液單克隆輕鏈蛋白 -κ陽性;低尿酸血癥(1.23 mg/dl),;腎性糖尿(696 mg/dl),;近端腎小管酸中毒(尿 PH 為 7,血清碳酸氫鹽 18.3meq/l),,提示近端腎小管細(xì)胞損傷,,伴 Fanconi 綜合征,。此外,,血清單克隆輕鏈蛋白 -κ為 401 mg/l。腎活檢示:腎小球正常,、腎小管嗜酸性粒細(xì)胞管型,、腎小管上皮細(xì)胞損傷。
2,、考慮為骨髓瘤性腎病,。骨髓活檢確診為多發(fā)性骨髓瘤(MM)。
3,、給予硼替佐米,、地塞米松聯(lián)合化療,療程為 8 個循環(huán),;同時補充磷酸鹽,、鈣和維生素 D。第 3 循環(huán)化療后,,腎功能逐漸穩(wěn)定,,eGFR 為 43。骨髓活檢免疫分型示單克隆漿細(xì)胞陰性,;然而血清單克隆輕鏈蛋白 -κ為 102 mg/l,,腎輕鏈蛋白 -κ為 150 mg/l,;伴管型蛋白尿和 TRP 降低。經(jīng)治療,,患者目前臨床癥狀完全緩解,,無疼痛及肌無力表現(xiàn);但仍需接受鈣,、磷補充治療,,需定期回腫瘤科隨訪。
軟骨病
成年人患軟骨病常表現(xiàn)為骨痛,、肌無力,,常見病因是維生素 D 缺乏,其他還包括吸收不良性疾?。ㄈ缛槊訛a,、克羅恩病、胃切除術(shù)后,、腸切除術(shù)后后,、胰腺炎)、維生素 D 羥基化障礙性疾?。ㄈ鐕?yán)重慢性肝病,、腎性骨營養(yǎng)不良)、抗驚厥治療,,及腫瘤性軟骨病或 Fanconi 綜合征引起的的低磷酸鹽軟骨病,。
多發(fā)性骨髓瘤
據(jù)報道,約 1/2 患者都出現(xiàn)彌漫性骨痛,。骨髓瘤漿細(xì)胞能產(chǎn)生 RANKL,、IL-6 和巨噬細(xì)胞炎癥因子蛋白 -1α、DKK1,、IL-3,、IL-7、肝細(xì)胞生長因子(HGF),、sFRP,、硬化蛋白、TNFα及激活因子 A,,這些物質(zhì)都能作用于骨細(xì)胞,,使不明原因性丙種球蛋白病(MGUS)患者增加椎骨骨折及未溶骨區(qū)的病理性骨折風(fēng)險,。約 20%-40% 患者出現(xiàn)腎功能損傷,,主要是蛋白質(zhì)超負(fù)荷、脫水,、高鈣血癥,、腎毒性藥物等引起的直接性 - 腎小管損傷,。
病例分析
繼發(fā)性 Fanconi 綜合征引起的低磷酸鹽軟骨病幾乎均與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)。該病的病理過程與典型溶骨病變完全不同,,主要是κ- 單克隆輕鏈蛋白與 Tamm-Horsfall 糖蛋白結(jié)合,,然后沉淀在近端腎小管區(qū),致腎磷酸鹽消耗性 Fanconi 綜合征,,最終引發(fā)伴壓力性骨折的低磷酸鹽軟骨病,,及代謝下降所致的肌無力。
臨床啟示
該病例建議,,在尋找散發(fā),、成年型軟骨病的病因時,若未發(fā)現(xiàn) TIO,,那么多發(fā)性骨髓瘤需考慮為原因之一,,即使骨痛和肌無力癥狀能經(jīng)骨化三醇和磷酸鹽治療而緩解。