每一款療法在獲批上市的時(shí)候一定是因?yàn)椤坝写_切療效且療效收益大于副作用”,，的確，沒有什么療法是完美無缺的,，都會(huì)有潛在的副作用,，即使是最基礎(chǔ)的外科手術(shù)。
癌癥領(lǐng)域更不例外,，不管是用了一個(gè)世紀(jì)之久的化療,，還是剛剛獲批不到一年的CAR-T，可是手術(shù)切除腫瘤能有什么副作用呢,？實(shí)際上,，轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)就一直被認(rèn)為是手術(shù)的副作用，但爭(zhēng)議也不是不存在的,，支持者認(rèn)為是手術(shù)使得癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán),，導(dǎo)致了即使腫瘤全部切除也仍然會(huì)在其他部位復(fù)發(fā)。而反對(duì)者則認(rèn)為,，這本就是癌癥的正常進(jìn)展,，可能在手術(shù)前就已經(jīng)有少量癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移了，并不是手術(shù)的問題,。
這個(gè)問題一直沒有一個(gè)明確的答案,，在最新的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上,，美國(guó)懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所Robert A. Weinberg教授的團(tuán)隊(duì)給出了新想法和證據(jù)。他們利用乳腺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn),，不是手術(shù)本身,，而是手術(shù)帶來的傷口在愈合過程中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),，從而促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。
癌癥術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)之謎終被解開了,？
Weinberg教授目前也在MIT任教職,，他是懷特海德研究所的創(chuàng)始人之一，是癌癥研究領(lǐng)域的先驅(qū),，以發(fā)現(xiàn)了人類第一個(gè)癌基因Ras和第一個(gè)腫瘤抑制基因Rb而“留名”,。
對(duì)于很多醫(yī)生來說，告知患者“癌癥復(fù)發(fā)了”甚至比告知患者診斷為癌癥要困難和沉重得多,，即使是乳腺癌這種臨床預(yù)后比較理想的癌癥,，而一旦復(fù)發(fā)，治療難度將成倍增加,，大多數(shù)乳腺癌患者都是死于復(fù)發(fā),。
早在十年前就有研究人員發(fā)現(xiàn)，那些在早期被檢查出來的,，只觀察到局部腫瘤的乳腺癌患者其實(shí)癌細(xì)胞早就已經(jīng)悄悄擴(kuò)散到遠(yuǎn)處了[3],。不過數(shù)量少，也沒有腫瘤微環(huán)境的支持,，不成氣候，只能悄悄的蟄伏,，勉強(qiáng)可以算是“無害”[4],。關(guān)于這點(diǎn)還有一些更“極端”的發(fā)現(xiàn)，比如其實(shí)在原發(fā)腫瘤尚未成型前,，癌細(xì)胞就已經(jīng)進(jìn)行了超早期轉(zhuǎn)移了[5,6],，今年年初還有研究為此提供了證據(jù)，同樣是在乳腺癌小鼠中,，研究人員表明這種現(xiàn)象是由巨噬細(xì)胞一手策劃的[7],。
也就是說，沉睡的種子早就被埋下了,，如果解決不了這個(gè),，那我們能做的就是不去刺激它們，讓它們“長(zhǎng)睡不復(fù)醒”,。其實(shí)免疫系統(tǒng)也是這么想的,，Weinberg教授就發(fā)現(xiàn)，在小鼠中,，免疫系統(tǒng),，更準(zhǔn)確的說是T細(xì)胞的存在可以壓制這些散裝癌細(xì)胞向腫瘤發(fā)展。
給小鼠注射少量的乳腺癌細(xì)胞,，比如2.5×104個(gè),，如果是免疫系統(tǒng)完整的小鼠,，那只有1%會(huì)出現(xiàn)腫瘤。即使把癌細(xì)胞數(shù)量再提升一個(gè)數(shù)量級(jí)（1×105）,，也只有30%,，但對(duì)于免疫缺陷小鼠來說就是100%了。而沒有了T細(xì)胞的小鼠,，只需要20天,，腫瘤的直徑就能長(zhǎng)到12mm。
注射不同數(shù)量的癌細(xì)胞后腫瘤的發(fā)生率,，從2.5×104到1×105
既然即使不施加任何外力,，T細(xì)胞對(duì)它們的控制效果就很強(qiáng)，那到底是哪個(gè)不長(zhǎng)眼的刺激了蟄伏的癌細(xì)胞呢,？好吧,，其實(shí)這都是炎癥的錯(cuò)。首先我們要明確,，這個(gè)炎癥來自于手術(shù)的切口,，它們伴隨正常的炎癥反應(yīng)，作為傷口,，它發(fā)紅,、發(fā)熱、充血腫脹,，這些都是炎癥來過的痕跡,。
Weinberg教授查閱過去的臨床研究發(fā)現(xiàn)，乳腺腫瘤切除術(shù)后,，傷口愈合慢的出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大一些[8],，而在圍手術(shù)期使用非甾體抗炎藥物酮咯酸則能夠降低患者的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。這在包括阿片類藥物在內(nèi)的另外三種不同類型癌癥鎮(zhèn)痛藥物種是都沒有發(fā)現(xiàn)的,。
Weinberg教授團(tuán)隊(duì)自己的實(shí)驗(yàn)也觀察到,，模擬了手術(shù)傷口的小鼠與沒有傷口的相比，腫瘤的發(fā)生率更高,，體積也明顯更大,。
研究人員對(duì)這些小鼠的血液進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)炎性單核細(xì)胞的水平大幅度增加,，而非炎性單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的水平則沒有什么變化,。單核細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，是體積最大的一類白細(xì)胞,，也是免疫反應(yīng)的重要參與者,，在有炎癥時(shí)水平升高，而且它屬于未成熟細(xì)胞，可以繼續(xù)分化成巨噬細(xì)胞,。
有傷口小鼠（藍(lán)）和無傷口小鼠（灰）血液中炎性單核細(xì)胞在第1,、第3和第7天時(shí)占白細(xì)胞的比例，在第7天顯著增加
咦,？巨噬細(xì)胞,？這不是癌癥領(lǐng)域著名的墻頭草嗎？是了,，這次的研究也發(fā)現(xiàn),，由癌細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子CCL2作用于炎性單核細(xì)胞，讓它們分化成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,，看來又被策反了......
雖然傷口是不能避免的,，但是抑制炎癥我們有辦法啊，研究人員給小鼠服用了非甾體抗炎藥物美洛昔康,，抑制了炎癥反應(yīng)后,，傷口愈合的速度不會(huì)受到影響，而且和不服藥的小鼠相比,，即使長(zhǎng)出了腫瘤,，體積也要小得多，一部分免疫能力強(qiáng)的小鼠甚至還能將小腫瘤消滅掉,。
這是第一個(gè)關(guān)于腫瘤切除術(shù)副作用的系統(tǒng)性證據(jù),，Weinberg教授也表示，他們邁出的是重要的第一步,，未來可能會(huì)使用像非甾體抗炎藥物之類的作為聯(lián)合治療,，以控制手術(shù)帶來的副作用
