2018 年 12 月 21 日-22 日,，由中國優(yōu)生科學協(xié)會主辦的 2018 圍產(chǎn)醫(yī)學論壇暨圍產(chǎn)保健與優(yōu)生學習班暨子癇前期標志物臨床應用專題討論會在北京圓滿收官,，本次大會由首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院張為遠教授主持。北京大學第三醫(yī)院楊孜教授對目前國內(nèi)外子癇前期相關(guān)的指南和臨床研究做了深刻的解讀,，深圳市婦幼保健院牛建民教授對于血清標記物在子癇前期臨床管理中的醫(yī)學價值做了精彩的報告,，各位與會專家對子癇前期的相關(guān)問題展開了深入的學術(shù)討論。
圖1：首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院張為遠教授
子癇前期 (Preeclampsia, PE) 是妊娠期特有的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為所有妊娠的 3-5%,，PE 可導致 15% 的早產(chǎn)和 42% 的孕婦死亡?[1],。子癇前期一經(jīng)診斷，就要注意預防重度子癇前期和子癇的發(fā)生,，避免包括重度高血壓不可控制,、高血壓腦病和腦血管意外、子癇,、心功能衰竭,、肺水腫、完全性和部分性 HELLP 綜合征,、DIC,、胎盤早剝和胎死宮內(nèi)等在內(nèi)的嚴重并發(fā)癥。2015 年,，我國妊娠期高血壓疾病診治指南?[2]?對 PE 的判定依據(jù)為：
妊娠 20 周后出現(xiàn)收縮壓 ≥ 140 mmHg 和（或）舒張壓 ≥ 90 mmHg,，且伴有下列任一項：
尿蛋白量 ≥ 0.3 g/24 h
或尿蛋白量/肌酐值比值 ≥ 0.3
或隨機尿蛋白檢查陽性（僅用于無法進行尿蛋白量定量時）
尿蛋白檢查陰性，但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累,，如心,、肺、肝,、腎等重要器官,，或血液、消化和神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變,，或胎盤—胎兒受到累及等,。
血壓和（或）尿蛋白水平持續(xù)升高，發(fā)生母體器官功能受損或胎盤-胎兒并發(fā)癥是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn),。
圖2：深圳市婦幼保健院牛建民教授
子癇前期,，臨床診療決策十分棘手
據(jù)統(tǒng)計，約有 80% 疑似 PE 的孕婦并不會發(fā)展為 PE,，造成很多孕婦被過度診療,；與此同時，約有 38% 的子癇是突然發(fā)生的,，患者之前并無高血壓或蛋白尿的臨床記錄?[3],。血壓和尿蛋白這兩項指標對于預后的敏感性、特異性低,，無法對 PE 做出及時,、準確的風險預估。
進行母體-胎兒病情程度分析和個案評估是臨床難點,，需要醫(yī)生對病情進行個案性地全面分析和評估,。在臨床上大體存在幾種不同程度的重度子癇前期表現(xiàn)形式: 一種是單純的血壓或蛋白尿達到重度標準,，伴或不伴胎兒生長受限；另一種是存在血壓或蛋白尿以外其他系統(tǒng)或重要器官受到累及,；還有一種是子癇前期伴發(fā)嚴重并發(fā)癥?[2],。
如果是晚發(fā)子癇前期孕婦出現(xiàn)上述 3 種情形，做出適時終止妊娠的決策不難,；但對于早發(fā)子癇前期孕婦,，第一種情形是期待治療可供選擇的病例，第二種情形有必要在短時間嚴密監(jiān)測下行促胎肺成熟后終止妊娠,，而第三種情形的孕婦則需要在 24 小時內(nèi)或 48 小時內(nèi)盡快終止妊娠?[2],。
PE 危害諸多，產(chǎn)科醫(yī)師該怎么辦,？
近年來,，可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1, sFlt-1）、胎盤生長因子（placental growth factor, PlGF）吸引了許多研究者的目光,。2004 年《新英格蘭雜志》發(fā)表文章首次提出增加的 sFlt-1 水平和降低的 PlGF 水平可以預測隨后 PE 的發(fā)展?[4],。2018 年最新的一項研究提示：sFlt-1/PlGF 可做為診斷和預測 PE 的一項有效參數(shù)。sFlt-1/PlGF 的增加與臨床需要分娩密切相關(guān),。sFlt-1/PlGF 適用于高風險子癇前期患者的密切監(jiān)測,，幫助臨床決策。[5]
2016 年發(fā)表的 PROGNOSIS 研究?[3]——一項多中心,、前瞻性,、觀察性研究共在全球 14 個國家招募了 1050 例疑似 PE 的孕婦，使用 sFlt-1/PlGF 比值來預測短期內(nèi)是否會發(fā)生 PE,。在包含 500 例受試者的隊列中,，研究者確定了 38 為截斷值；之后,，在包含 550 例受試者的驗證隊列中,，研究者發(fā)現(xiàn)，可達到 99.3%（95% CI: 97.9% ～ 99.9%）的可靠性預測孕婦在一周內(nèi)不會發(fā)生 PE,，意味著孕婦可以安全回家,；使用 sFlt-1/PlGF 比值＞38 來預測 4 周內(nèi)發(fā)生 PE 可能性的預測值為 36.7%（95% CI: 28.4% ～ 45.7%），其準確性約為現(xiàn)有檢測方法的兩倍,，這些孕婦需特別注意,，以確保及時治療。本研究確定并驗證了截斷值評估 sFlt-1/PlGF 比例為 38,，使用 Elecsys sFlt-1 和 PlGF 進行分析,，可作為短期內(nèi)有效預測排除單胎妊娠患者子癇前期的風險和臨床疑似子癇前期患者。
sFlt-1/PlGF,，近年來權(quán)威指南怎么說,？
2016 年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所 (NICE) 發(fā)布的 PE 相關(guān)指南?[6]?明確推薦使用基于 PlGF 水平的檢測用于 PE 的臨床管理：通過 Elecsys sFlt-1/PlGF（比值）電化學發(fā)光免疫分析法，結(jié)合臨床評估及后續(xù)隨訪,，幫助排除妊娠 20～34+6 周的疑似 PE 孕婦,。sFlt-1/PlGF 比值的截斷值和應用，檢測平臺具體的推薦如下（表 1）：
?
表 1?（*排除 1w 發(fā)生 PE? **診斷 4w 發(fā)生 PE）
與此同時,，2014 年德國「妊娠期高血壓病的診斷與治療」指南 [7] 推薦使用 sFlt-1/PlGF比值輔助診斷和短期預測 PE,。指南提及：在妊娠早期篩查和妊娠中期篩查及預測中，從母體特征（年齡,，體重,，病史，種族）與一些生物物理指數(shù)（子宮動脈搏動指數(shù),，PAPP-A,，PIGF）先行評估 PE 的個體風險，尤其是早發(fā)型 PE 的風險評估,；而 sFlt-1 和 PlGF 的血清水平在 PE 出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前幾周已經(jīng)發(fā)生改變,，使用 sFlt-1/PlGF 可確認或排除 PE 的懷疑，指南同時提出了 sFlt-1/PlGF 可做為住院治療的適應癥和 PE 患者穩(wěn)定后的檢測及預后評估,。
2015 年國際婦產(chǎn)科超聲學會于則發(fā)表了關(guān)于 sFlt-1/PlGF 比值用于單胎妊娠 PE 預測和診斷的解讀 [6],，sFlt1/PlGF 在胎盤相關(guān)疾病風險的患者中，（即 PE,，HELLP 綜合征,，IUGR 和死產(chǎn)）已經(jīng)凸顯出其診斷和預測的醫(yī)學價值，在最近的研究提及 sFlt-1 / PlGF 已成為管理 PE 的一個額外臨床工具,，其中指出：
sFlt-1/PlGF 比值<38：至少 1 周內(nèi)不會發(fā)生 PE,，且與孕期無關(guān);
sFlt-1/PlGF 比值> 85（<34w）或> 110（≥ 34w）：很可能發(fā)生 PE 或其他原因的胎盤功能不全，可結(jié)合臨床 2-4 天復測;
sFlt-1/PlGF 比值 38-85（<34w）或 38-110（≥ 34w）：這些女性暫不能診斷為 PE,，但很可能在 4 周內(nèi)發(fā)生 PE,，可結(jié)合臨床 1-2w 復測。
2018 年 3 月 1 日捷克?GPS ?LS JEP 委員會批準了「妊娠期高血壓疾病」推薦程序的修訂版 [9],，建議在妊娠 20 周至 36+6 周之間,，對懷疑 PE 的女性檢測 sFlt-1/PlGF 比值。此次修訂提及在 PE 的亞臨床階段,，PlGF 水平顯著降低,，sFlt-1 顯著增加，通過對疾病亞臨床階段的識別能做到早期診斷,，并從妊娠期高血壓中區(qū)分出進展中的 PE,，對與高血壓和/或蛋白尿相關(guān)的疾病，例如腎,，肝相關(guān)疾病和自身免疫疾病做鑒別診斷,。
2018 年丹麥婦產(chǎn)科學會（DSOG）對現(xiàn)在的包括使用 sFlt-1/PlGF 比值作為 PE 診斷和治療進行補充 [10],，建議在妊娠 37 周之前懷疑 PE 的女性檢測 sFlt-1/PlGF 比值，可用于改善和提高預測有跡象或癥狀的疑似診斷 PE 的患者,。sFlt-1/PlGF 比值優(yōu)于單獨使用 PlGF 用于預測子癇前期和及其并發(fā)癥,。由于陰性預測值高，sFlt-1/PlGF 比值特別適用于排除有癥狀的 PE 患者,。
2018 年最新公布的 ESC 妊娠期心血管疾病指南?[11]也提及：除需考慮基礎(chǔ)實驗室檢測外,，還可進行如下檢查，若 sFlt1/PIGF 比值≦38,，臨床上可用于排除一周內(nèi)臨床懷疑子癇前期的發(fā)展,。
2018 年 8 月同期，新西蘭衛(wèi)生部也公布了妊娠期高血壓和子癇前期的診斷和治療指南 [12],，因為證據(jù)級別低,，推薦級別為弱：PE 的發(fā)病機制是由于抗原調(diào)節(jié)因子與氧化應激標記物的不平衡所導致的內(nèi)皮細胞功能障礙, 這一假說導致研究一些血清生物標記物以指導 PE 的診斷，例如：PIGF,；sFlt-1,；PAPP-A；PP-13 等,。指南中列舉了一項納入 103 項觀察性研究的系統(tǒng)評價（入組 432621 名孕婦）來評估血清標記物的準確性,，雖然整體預測精確度低，但是表明了 PIGF 是最好的預測因子：PlGF 的截斷值為 LR + 4.01（95%CI 3.74-4.28）和 LR-0.67（95%CI 0.64-0.69）,，匯總靈敏度為 0.56（95%CI 0.52-0.61）,，匯總特異度為 0.91（95%CI 0.89-0.92）[13]
同時在這一指南里，也提到了一個研究結(jié)論 [14]：
在妊娠早期（20-33 周）,，s-Flt-1：PlGF 比率 ≥ 85,，靈敏度為 88%，特異性為 99.5%,。
妊娠超過 20 周時,，檢測的敏感性為 76%，特異性為 95%,。
妊娠晚期（≥34周）,，s-Flt-1：PlGF比率≥110的敏感性為58％，特異性為95％,。
指南里的另一項研究 [15] 觀察到 s-Flt-1/PlGF 比率也可用于預測有 PE 風險患者的不良妊娠結(jié)果（OR 9.5,95%CI 6.1-15,，s-Flt-1/PlGF 比率> 39.2），女性低于妊娠 34 周（OR 47.8,95%CI 14.6-156.5）,。該指南主推 PROGNOSIS 研究的結(jié)論,。s-Flt-1/PlGF 比率測定的進展為 PE 的預測性測試帶來了希望。適合臨床使用,。需要更多證據(jù)來確定臨床實踐中是否使用 s-Flt-1/PlGF 比率來有效識別有 PE 風險并帶來陽性結(jié)局的患者,。
此外,，在 2018 年 10 月 10 日發(fā)布了新的「ISUOG 實踐指南：超聲在子癇前期的篩查和隨訪中的作用」[16]：建議在孕 11-13 周時，聯(lián)合母體因素,，母體動脈血壓,，子宮動脈血流和 PlGF 水平，似乎是鑒定有 PE 風險的孕婦最有效的篩查模型（B 級推薦）,。
截至 2018 年 4 月，PubMed 發(fā)表了 400 篇文章關(guān)于聯(lián)合篩查這一熱門的產(chǎn)科主題,，多個研究表明：平均動脈壓升高,，母體 AFP 和 sFlt-1 濃度高，低濃度的 PlGF 和 PAPP-A 以及子宮動脈阻力指數(shù)增高,，往往提示產(chǎn)婦發(fā)展成為 PE 風險增加,。這些研究結(jié)論與 ASPRE 研究結(jié)論相符。而在孕晚期,，PlGF 結(jié)合 sFlt-1 能分別預測 83% 的孕 37 周前和 38% 的孕 37 周后 PE 的發(fā)生,。sFlt-1/PlGF 比值做為獨立的標志物能預測超過 75% 在 4 周內(nèi)發(fā)展成為 PE 的病例，且在孕 31-34 周的敏感性顯著高于孕 35-37 周（假陽性率分別為 1.7% 對比 9.6%）[17]
圖3：研討會合影
對于子癇前期篩查,，診斷,，預測、預防及監(jiān)測和診治仍任重而道遠,。
參考文獻
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