2018 年 12 月 21 日-22 日，由中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)主辦的 2018 圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)論壇暨圍產(chǎn)保健與優(yōu)生學(xué)習(xí)班暨子癇前期標(biāo)志物臨床應(yīng)用專題討論會(huì)在北京圓滿收官,，本次大會(huì)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院張為遠(yuǎn)教授主持,。北京大學(xué)第三醫(yī)院楊孜教授對(duì)目前國(guó)內(nèi)外子癇前期相關(guān)的指南和臨床研究做了深刻的解讀，深圳市婦幼保健院牛建民教授對(duì)于血清標(biāo)記物在子癇前期臨床管理中的醫(yī)學(xué)價(jià)值做了精彩的報(bào)告,，各位與會(huì)專家對(duì)子癇前期的相關(guān)問題展開了深入的學(xué)術(shù)討論,。
圖1：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院張為遠(yuǎn)教授
子癇前期 (Preeclampsia, PE) 是妊娠期特有的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為所有妊娠的 3-5%,，PE 可導(dǎo)致 15% 的早產(chǎn)和 42% 的孕婦死亡?[1],。子癇前期一經(jīng)診斷，就要注意預(yù)防重度子癇前期和子癇的發(fā)生,，避免包括重度高血壓不可控制,、高血壓腦病和腦血管意外、子癇,、心功能衰竭,、肺水腫、完全性和部分性 HELLP 綜合征,、DIC,、胎盤早剝和胎死宮內(nèi)等在內(nèi)的嚴(yán)重并發(fā)癥。2015 年,，我國(guó)妊娠期高血壓疾病診治指南?[2]?對(duì) PE 的判定依據(jù)為：
妊娠 20 周后出現(xiàn)收縮壓 ≥ 140 mmHg 和（或）舒張壓 ≥ 90 mmHg,，且伴有下列任一項(xiàng)：
尿蛋白量 ≥ 0.3 g/24 h
或尿蛋白量/肌酐值比值 ≥ 0.3
或隨機(jī)尿蛋白檢查陽(yáng)性（僅用于無(wú)法進(jìn)行尿蛋白量定量時(shí)）
尿蛋白檢查陰性，但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累,，如心,、肺,、肝、腎等重要器官,，或血液,、消化和神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，或胎盤—胎兒受到累及等,。
血壓和（或）尿蛋白水平持續(xù)升高,，發(fā)生母體器官功能受損或胎盤-胎兒并發(fā)癥是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn)。
圖2：深圳市婦幼保健院牛建民教授
子癇前期,，臨床診療決策十分棘手
據(jù)統(tǒng)計(jì),，約有 80% 疑似 PE 的孕婦并不會(huì)發(fā)展為 PE,，造成很多孕婦被過度診療,；與此同時(shí)，約有 38% 的子癇是突然發(fā)生的,，患者之前并無(wú)高血壓或蛋白尿的臨床記錄?[3],。血壓和尿蛋白這兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于預(yù)后的敏感性、特異性低,，無(wú)法對(duì) PE 做出及時(shí),、準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估。
進(jìn)行母體-胎兒病情程度分析和個(gè)案評(píng)估是臨床難點(diǎn),，需要醫(yī)生對(duì)病情進(jìn)行個(gè)案性地全面分析和評(píng)估,。在臨床上大體存在幾種不同程度的重度子癇前期表現(xiàn)形式: 一種是單純的血壓或蛋白尿達(dá)到重度標(biāo)準(zhǔn)，伴或不伴胎兒生長(zhǎng)受限,；另一種是存在血壓或蛋白尿以外其他系統(tǒng)或重要器官受到累及,；還有一種是子癇前期伴發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥?[2]。
如果是晚發(fā)子癇前期孕婦出現(xiàn)上述 3 種情形,，做出適時(shí)終止妊娠的決策不難,；但對(duì)于早發(fā)子癇前期孕婦，第一種情形是期待治療可供選擇的病例,，第二種情形有必要在短時(shí)間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下行促胎肺成熟后終止妊娠,，而第三種情形的孕婦則需要在 24 小時(shí)內(nèi)或 48 小時(shí)內(nèi)盡快終止妊娠?[2]。
PE 危害諸多,，產(chǎn)科醫(yī)師該怎么辦,？
近年來(lái)，可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1, sFlt-1）,、胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor, PlGF）吸引了許多研究者的目光,。2004 年《新英格蘭雜志》發(fā)表文章首次提出增加的 sFlt-1 水平和降低的 PlGF 水平可以預(yù)測(cè)隨后 PE 的發(fā)展?[4]。2018 年最新的一項(xiàng)研究提示：sFlt-1/PlGF 可做為診斷和預(yù)測(cè) PE 的一項(xiàng)有效參數(shù),。sFlt-1/PlGF 的增加與臨床需要分娩密切相關(guān),。sFlt-1/PlGF 適用于高風(fēng)險(xiǎn)子癇前期患者的密切監(jiān)測(cè)，幫助臨床決策。[5]
2016 年發(fā)表的 PROGNOSIS 研究?[3]——一項(xiàng)多中心,、前瞻性,、觀察性研究共在全球 14 個(gè)國(guó)家招募了 1050 例疑似 PE 的孕婦，使用 sFlt-1/PlGF 比值來(lái)預(yù)測(cè)短期內(nèi)是否會(huì)發(fā)生 PE,。在包含 500 例受試者的隊(duì)列中,，研究者確定了 38 為截?cái)嘀担恢?，在包?550 例受試者的驗(yàn)證隊(duì)列中,，研究者發(fā)現(xiàn)，可達(dá)到 99.3%（95% CI: 97.9% ～ 99.9%）的可靠性預(yù)測(cè)孕婦在一周內(nèi)不會(huì)發(fā)生 PE,，意味著孕婦可以安全回家,；使用 sFlt-1/PlGF 比值＞38 來(lái)預(yù)測(cè) 4 周內(nèi)發(fā)生 PE 可能性的預(yù)測(cè)值為 36.7%（95% CI: 28.4% ～ 45.7%），其準(zhǔn)確性約為現(xiàn)有檢測(cè)方法的兩倍,，這些孕婦需特別注意,，以確保及時(shí)治療。本研究確定并驗(yàn)證了截?cái)嘀翟u(píng)估 sFlt-1/PlGF 比例為 38,，使用 Elecsys sFlt-1 和 PlGF 進(jìn)行分析,，可作為短期內(nèi)有效預(yù)測(cè)排除單胎妊娠患者子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)和臨床疑似子癇前期患者。
sFlt-1/PlGF,，近年來(lái)權(quán)威指南怎么說,？
2016 年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所 (NICE) 發(fā)布的 PE 相關(guān)指南?[6]?明確推薦使用基于 PlGF 水平的檢測(cè)用于 PE 的臨床管理：通過 Elecsys sFlt-1/PlGF（比值）電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，結(jié)合臨床評(píng)估及后續(xù)隨訪,，幫助排除妊娠 20～34+6 周的疑似 PE 孕婦,。sFlt-1/PlGF 比值的截?cái)嘀岛蛻?yīng)用，檢測(cè)平臺(tái)具體的推薦如下（表 1）：
?
表 1?（*排除 1w 發(fā)生 PE? **診斷 4w 發(fā)生 PE）
與此同時(shí),，2014 年德國(guó)「妊娠期高血壓病的診斷與治療」指南 [7] 推薦使用 sFlt-1/PlGF比值輔助診斷和短期預(yù)測(cè) PE,。指南提及：在妊娠早期篩查和妊娠中期篩查及預(yù)測(cè)中，從母體特征（年齡,，體重,，病史，種族）與一些生物物理指數(shù)（子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù),，PAPP-A,，PIGF）先行評(píng)估 PE 的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，尤其是早發(fā)型 PE 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,；而 sFlt-1 和 PlGF 的血清水平在 PE 出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前幾周已經(jīng)發(fā)生改變,，使用 sFlt-1/PlGF 可確認(rèn)或排除 PE 的懷疑，指南同時(shí)提出了 sFlt-1/PlGF 可做為住院治療的適應(yīng)癥和 PE 患者穩(wěn)定后的檢測(cè)及預(yù)后評(píng)估,。
2015 年國(guó)際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)于則發(fā)表了關(guān)于 sFlt-1/PlGF 比值用于單胎妊娠 PE 預(yù)測(cè)和診斷的解讀 [6],，sFlt1/PlGF 在胎盤相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者中,，（即 PE，HELLP 綜合征,，IUGR 和死產(chǎn)）已經(jīng)凸顯出其診斷和預(yù)測(cè)的醫(yī)學(xué)價(jià)值,，在最近的研究提及 sFlt-1 / PlGF 已成為管理 PE 的一個(gè)額外臨床工具，其中指出：
sFlt-1/PlGF 比值<38：至少 1 周內(nèi)不會(huì)發(fā)生 PE,，且與孕期無(wú)關(guān);
sFlt-1/PlGF 比值> 85（<34w）或> 110（≥ 34w）：很可能發(fā)生 PE 或其他原因的胎盤功能不全,，可結(jié)合臨床 2-4 天復(fù)測(cè);
sFlt-1/PlGF 比值 38-85（<34w）或 38-110（≥ 34w）：這些女性暫不能診斷為 PE，但很可能在 4 周內(nèi)發(fā)生 PE,，可結(jié)合臨床 1-2w 復(fù)測(cè),。
2018 年 3 月 1 日捷克?GPS ?LS JEP 委員會(huì)批準(zhǔn)了「妊娠期高血壓疾病」推薦程序的修訂版 [9]，建議在妊娠 20 周至 36+6 周之間,，對(duì)懷疑 PE 的女性檢測(cè) sFlt-1/PlGF 比值,。此次修訂提及在 PE 的亞臨床階段，PlGF 水平顯著降低,，sFlt-1 顯著增加,，通過對(duì)疾病亞臨床階段的識(shí)別能做到早期診斷,，并從妊娠期高血壓中區(qū)分出進(jìn)展中的 PE,，對(duì)與高血壓和/或蛋白尿相關(guān)的疾病，例如腎,，肝相關(guān)疾病和自身免疫疾病做鑒別診斷,。
2018 年丹麥婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（DSOG）對(duì)現(xiàn)在的包括使用 sFlt-1/PlGF 比值作為 PE 診斷和治療進(jìn)行補(bǔ)充 [10]，建議在妊娠 37 周之前懷疑 PE 的女性檢測(cè) sFlt-1/PlGF 比值,，可用于改善和提高預(yù)測(cè)有跡象或癥狀的疑似診斷 PE 的患者,。sFlt-1/PlGF 比值優(yōu)于單獨(dú)使用 PlGF 用于預(yù)測(cè)子癇前期和及其并發(fā)癥。由于陰性預(yù)測(cè)值高,，sFlt-1/PlGF 比值特別適用于排除有癥狀的 PE 患者,。
2018 年最新公布的 ESC 妊娠期心血管疾病指南?[11]也提及：除需考慮基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)外，還可進(jìn)行如下檢查,，若 sFlt1/PIGF 比值≦38,，臨床上可用于排除一周內(nèi)臨床懷疑子癇前期的發(fā)展。
2018 年 8 月同期,，新西蘭衛(wèi)生部也公布了妊娠期高血壓和子癇前期的診斷和治療指南 [12],，因?yàn)樽C據(jù)級(jí)別低，推薦級(jí)別為弱：PE 的發(fā)病機(jī)制是由于抗原調(diào)節(jié)因子與氧化應(yīng)激標(biāo)記物的不平衡所導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙, 這一假說導(dǎo)致研究一些血清生物標(biāo)記物以指導(dǎo) PE 的診斷,，例如：PIGF,；sFlt-1；PAPP-A,；PP-13 等,。指南中列舉了一項(xiàng)納入 103 項(xiàng)觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（入組 432621 名孕婦）來(lái)評(píng)估血清標(biāo)記物的準(zhǔn)確性,，雖然整體預(yù)測(cè)精確度低，但是表明了 PIGF 是最好的預(yù)測(cè)因子：PlGF 的截?cái)嘀禐?LR + 4.01（95%CI 3.74-4.28）和 LR-0.67（95%CI 0.64-0.69）,，匯總靈敏度為 0.56（95%CI 0.52-0.61）,，匯總特異度為 0.91（95%CI 0.89-0.92）[13]
同時(shí)在這一指南里，也提到了一個(gè)研究結(jié)論 [14]：
在妊娠早期（20-33 周）,，s-Flt-1：PlGF 比率 ≥ 85,，靈敏度為 88%，特異性為 99.5%,。
妊娠超過 20 周時(shí),，檢測(cè)的敏感性為 76%，特異性為 95%,。
妊娠晚期（≥34周）,，s-Flt-1：PlGF比率≥110的敏感性為58％，特異性為95％,。
指南里的另一項(xiàng)研究 [15] 觀察到 s-Flt-1/PlGF 比率也可用于預(yù)測(cè)有 PE 風(fēng)險(xiǎn)患者的不良妊娠結(jié)果（OR 9.5,95%CI 6.1-15,，s-Flt-1/PlGF 比率> 39.2），女性低于妊娠 34 周（OR 47.8,95%CI 14.6-156.5）,。該指南主推 PROGNOSIS 研究的結(jié)論,。s-Flt-1/PlGF 比率測(cè)定的進(jìn)展為 PE 的預(yù)測(cè)性測(cè)試帶來(lái)了希望。適合臨床使用,。需要更多證據(jù)來(lái)確定臨床實(shí)踐中是否使用 s-Flt-1/PlGF 比率來(lái)有效識(shí)別有 PE 風(fēng)險(xiǎn)并帶來(lái)陽(yáng)性結(jié)局的患者,。
此外，在 2018 年 10 月 10 日發(fā)布了新的「ISUOG 實(shí)踐指南：超聲在子癇前期的篩查和隨訪中的作用」[16]：建議在孕 11-13 周時(shí),，聯(lián)合母體因素,，母體動(dòng)脈血壓，子宮動(dòng)脈血流和 PlGF 水平,，似乎是鑒定有 PE 風(fēng)險(xiǎn)的孕婦最有效的篩查模型（B 級(jí)推薦）,。
截至 2018 年 4 月，PubMed 發(fā)表了 400 篇文章關(guān)于聯(lián)合篩查這一熱門的產(chǎn)科主題,，多個(gè)研究表明：平均動(dòng)脈壓升高,，母體 AFP 和 sFlt-1 濃度高，低濃度的 PlGF 和 PAPP-A 以及子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)增高,，往往提示產(chǎn)婦發(fā)展成為 PE 風(fēng)險(xiǎn)增加,。這些研究結(jié)論與 ASPRE 研究結(jié)論相符。而在孕晚期,，PlGF 結(jié)合 sFlt-1 能分別預(yù)測(cè) 83% 的孕 37 周前和 38% 的孕 37 周后 PE 的發(fā)生,。sFlt-1/PlGF 比值做為獨(dú)立的標(biāo)志物能預(yù)測(cè)超過 75% 在 4 周內(nèi)發(fā)展成為 PE 的病例，且在孕 31-34 周的敏感性顯著高于孕 35-37 周（假陽(yáng)性率分別為 1.7% 對(duì)比 9.6%）[17]
圖3：研討會(huì)合影
對(duì)于子癇前期篩查,，診斷,，預(yù)測(cè),、預(yù)防及監(jiān)測(cè)和診治仍任重而道遠(yuǎn)。
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