低密度脂蛋白（LDL）通過紊亂內皮細胞功能、積聚氧化脂質,、形成泡沫細胞和炎癥反應等途徑,，在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用,。數(shù)十年臨床研究明確表明通過不飽和脂肪酸飲食,、部分回腸旁路手術或降脂藥物等降低LDL-C的治療可以顯著改善動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）危險因素并降低心肌梗死、卒中和冠心病死亡等ASCVD事件的風險,。

目前盡管已出臺一系列針對LDL相關心血管風險的指南推薦,，但接受標準化降脂治療的患者數(shù)目仍不盡如人意。導致患者治療不佳的因素有很多,，而不知如何從眾多的指南中選擇針對不同患者的最佳的治療方案或許是其中至關重要的一條,。

2013年3月，美國心臟病學會（ACC）批準了一項為期3年的多層次質量啟動項目——LDL：Address the Risk,，通過增強對脂質管理缺陷和管理LDL相關風險重要性的認識改善患者預后,。該項目的內容之一，LDL：Address the Risk Think Tank會議于2013年10月在華盛頓召開,，與會人員包括17家醫(yī)療專業(yè)機構代表和其他致力于脂質學和減少心血管疾病風險的專家,。

本篇綜述主要歸納總結LDL：Address the Risk Think Tank會議上強調的關于脂質管理的擔憂，即眾多且有時候不一致的LDL相關風險管理指南實施問題,，對全世界范圍內廣泛應用的指南進行評估,。另外，本文還闡述了指南制定進程和方法的異同,，專家意見的納入/排除和大型隨機對照試驗及薈萃分析證據(jù),，制定證據(jù)強度和水平的方法，心血管風險評估推薦運算方法,，特定脂蛋白治療和特殊患者人群治療等,。

1.LDL-相關ASCVD風險管理指南推薦

1.1國家膽固醇教育計劃成人治療小組

2001和2002年，國家膽固醇教育計劃（NCEP）發(fā)布了成人高血脂檢測,、評估和治療第三次報告（ATP III）,，更新了膽固醇檢測和管理指南推薦。每一項證據(jù)聲明均體現(xiàn)了證據(jù)類別或類型以及證據(jù)強度,。將標準化空腹血脂檢測作為優(yōu)先初始檢測方法,。ATPIII強調有CHD臨床表現(xiàn)患者采用強化治療方案，同時也認識到具有多種危險因素人群的冠心病風險,。

ATPIII推薦采用Framingham風險評估運算計算10年絕對CHD風險,，以識別能獲益于強化降脂治療的多危險因素患者。糖尿病被視為CHD等危癥,，具有多種代謝危險因素（代謝綜合征）的患者需強化改善生活方式,。

ATPIII指南推薦最佳LDL為<100mg/dl,，高密度脂蛋白HDL從<35mg/dl輕微升高至<40mg/dl,，對于甘油三酯≥200 mg/dl的患者，推薦優(yōu)先計算非HDL-C指導治療,。因此,，高脂血癥患者治療主要目標為LDL-C,，次要治療目標位非HDL-C。

2004年ATPIII更新考慮了2001年至2004年間發(fā)表的5項主要臨床試驗結果,，這些試驗支持糖尿病作為高危/CHD等危癥,，老年人降低LDL-C的益處，極高?；颊呖蓪DL-C≤70? mg/dl作為選擇性目標以及甘油三酯≥200 mg/dl或HDL-C較低患者采用他汀聯(lián)合fibrate或煙酸治療方案等,。

近10年來，美國一直講NCEP ATPIII指南和2004年更新作為具有ASCVD風險的高脂血癥患者的標準治療指南,。

1.2國際動脈粥樣硬化協(xié)會

2013年7月在線發(fā)表的國際動脈粥樣硬化協(xié)會（IAS）全球血脂紊亂管理指南推薦基于全世界多個地區(qū)專家共識制定而成,。就一級預防而言，RCT 和多國家研究有限,，因此,，針對無ASCVD臨床表現(xiàn)的患者的指南推薦往往基于流行病學、遺傳學,、基礎研究以及可獲取的臨床研究,。

IAS指南目標是綜合現(xiàn)有指南并提供全國范圍內適用的國際共識,，優(yōu)先評估終身總ASCVD發(fā)病率和/或死亡率而非10年ASCVD風險,，并以此作為一級預防目標。IAS共有4種長期風險評估工具（2種源自Framingham,，還有2種分別源自心血管終身風險集中項目和QRISK），并根據(jù)特定種族人群推薦合適的風險運算公式,。

IAS傾向于將非HDL-C作為降脂治療主要目標,，因為專家成員認為非HDL-C更能反映甘油三酯升高情況下的粗動脈粥樣硬化作用，另外,，非HDL-C可以在非空腹狀態(tài)下檢測,，LDL-C則作為治療替代指標,。

IAS定義了一級和二級預防中促動脈粥樣硬化脂蛋白的“最佳水平”,，與ATPIII指南中的不同,，也沒有明確具體目標值,。

最后,，IAS推薦按照患者長期ASCVD風險調整降脂治療強度,，而治療效能取決于醫(yī)生的臨床判斷,。

1.3歐洲心臟病協(xié)會/歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會

2011年出臺的歐洲心臟病協(xié)會/歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會(ESC/EAS)血脂紊亂管理指南對普遍歐洲人群及特殊和局部地區(qū)人群的一級和二級預防中降脂治療進行了全面的推薦,，每一條推薦均體現(xiàn)了證據(jù)等級和證據(jù)水平,。

與NCEP ATP III 和 IAS指南相似，ESC/EAS指南推薦降脂治療強度依風險水平而定,。在風險評估運算方面,，ESC/EAS優(yōu)先推薦采用SCORE（系統(tǒng)性冠脈風險評估）系統(tǒng)評估10年總致命ASCVD風險（首次致命動脈粥樣硬化事件、心臟病發(fā)作,、卒中或其他包括心源性猝死在內的阻塞性動脈疾?。?/p>

ESC/EAS指南推薦患者初始評估應包括脂質全套指標,，也應該包括非HDL-C和甘油三酯/HDL-C比值,。載脂蛋白B（ApoB）或ApoB/ApoA1或許可作為替代危險標志。LDL-C是治療的主要目標,。

與NCEP ATP III指南更新一致,，對于極高危患者（ASCVD,、糖尿病、慢性腎臟病或10年總ACSVD風險SCORE≥10%）,，LDL-C目標值為<70mg/dl或下降50%（目標值無法達到的情況下）,。對于高危ASCVD風險患者（ASCVD單一風險顯著升高或5%≤SCORE<10%）,，建議LDL-C目標值<100mg/dl,。

針對代謝綜合征、糖尿病或慢性腎臟病合并血脂紊亂患者,，ESC/EAS指南建議測量非HDL-C或ApoB，并作為治療次要目標,，這一點與NCEP ATP III指南更新相似,。

歐洲心血管疾病預防2012版,、ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南以及歐洲糖尿病研究協(xié)會都支持上述ESC/EAS血脂紊亂管理指南,。

1.4加拿大心血管協(xié)會

加拿大心血管協(xié)會（CCS）于2012年更新了診斷和治療血脂紊亂預防成人心血管疾病指南,。該指南采用GRADE系統(tǒng)評定證據(jù)強度和質量,。

與NCEP ATP III、 IAS和ESC/EAS指南一致,，CCS指南建議降脂治療強度按ASCVD風險水平調整，該指南推薦的風險評估運算為Framingham風險評分（FRS）,，并評估10年總ASCVD風險,。如若有一級親屬早年ASCVD家族史，F(xiàn)RS風險評估則翻倍計算,，參考修正的FRS,。

CCS指南將LDL-C作為主要治療目標，推薦最佳LDL-C≤2.0mmol/l或接近77mg/dl,。非HDL-C和ApoB則作為最佳風險減少替代治療目標,。（非HDL-C≤2.6mmol/l，ApoB≤80mg/dl）,。對于FRS介于5%-19%之間的中?；颊撸鞍譨,、高敏感型C反應蛋白,、冠脈鈣評分、踝肱指數(shù)或其它非侵入性檢查可作為次要檢查項目,。

1.5美國臨床內分泌醫(yī)生協(xié)會

美國臨床內分泌醫(yī)生協(xié)會（AACE）血脂紊亂和動脈粥樣硬化預防指南2012年更新是根據(jù)AACE標準化制定臨床實踐指南條例2010年更新制定的,。每一條推薦均體現(xiàn)了證據(jù)水平（基于證據(jù)治療和強度）。

AACE指南推薦采用FRS和Reynolds風險評分作為風險評估工具,。女性CAD風險評估優(yōu)先選用Reynolds風險評分工具,。空腹血脂檢測被該指南推薦用于心血管風險極限評估,。在甘油三酯升高（200-500mg/dl）,，胰島素抵抗和/或CAD存在的情況下，計算非HDL-C比單純LDL-C或更準確評估風險,。

ACCE指南還推薦測量ApoB作為成功降LDL-C治療的指標,。推薦治療目標與ATPIII指南相似，另外還有初級預防最佳ApoB<90 mg/dl，患有CAD或糖尿病患者最佳ApoB<80 mg/dl,。

2.特定人群LDL相關ASCVD風險管理

除了對在眾多的血脂指南中選擇合適的指南存在疑惑,，對于兒童、老年人,、婦女,、患有心臟代謝風險或糖尿病的患者、慢性腎臟病患者以及家族性高膽固醇血癥患者這些特殊人群的指南選擇同樣令人頭痛,。針對這些人群的血脂指南詳見下表,。

不同血脂指南比較

下面著重回顧慢性腎臟病患者LDL-相關風險管理最新指南推薦，其代表了脂蛋白目標治療方法的改變,。

2.1慢性腎臟病

腎臟?。焊纳迫蝾A后（KDIGO）專家組發(fā)表的2013年慢性腎臟病患者血脂管理臨床實踐指南與之前的腎臟病預后質量啟動組于2003年和2007年發(fā)表的指南大相徑庭。

腎臟病學,、心臟病學,、流行病學和脂質學領域專家組成的國際專家組采用GRADE系統(tǒng)評估證據(jù)水平。但是,，專家組承認該指南推薦主要基于少數(shù)大型RCTs和他汀試驗CKD患者亞組事后分析,。

KDIGO2013指南推薦CKD患者采用空腹血脂指標作為起始評估,，主要出于識別更為嚴重的高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥類型并排除可治療或二次血脂紊亂。

Alberta腎臟病研究表明在不依賴透析的CKD患者中,，LDL-C與ASCVD的關系強度弱于普通人群,。這可能CKD患者中的致動脈粥樣硬化血脂紊亂有關，致動脈粥樣硬化以低水平LDL-C,，LDL顆粒濃度升高,，小密度LDL增加，HDL-C減少和甘油三酯增加為特征,。

因此,，根據(jù)KDIGO指南，LDL-C作為不依賴透析的進展性CKD患者冠脈風險指標效能下降,，也不能作為藥物治療的指標,。取而代之的是采用基于患者年齡和CKD分期或eGFR計算得出的絕對冠脈事件風險作為治療的指導。

年齡>50歲的CKD患者（不論性別）冠脈死亡率或心肌梗死發(fā)生率>10/1000人年,，他汀治療或可使這部分患者獲益,。他汀劑量根據(jù)CKD分期或eGFR不同而異,。對于依賴透析的CKD成人患者,，不推薦使用他汀或他汀聯(lián)合依澤麥布治療，因為缺乏ASCVD風險減少證據(jù),。流行病學證據(jù)表明透析患者心血管事件更可能與心衰和心律失常相關,，與動脈粥樣硬化的關系并不密切。但是在啟動透析治療時已接受治療的患者可以繼續(xù)原治療,。

KDIGO指南建議只有在檢測結果影響治療的情況下跟蹤測量血脂水平,，這些情況包括監(jiān)測他汀治療依從性或評估目前未進行他汀治療的年輕CKD患者10年心血管疾病風險。

3.LDL-相關CVD風險管理：改變治療策略

在美國,，制定指南的方法和管理LDL-相關CVD風險基本方案因2013ACC/AHA血脂指南出臺發(fā)生了明顯的改變,。

新指南制定始于2008年，當時國家心,、肺,、血液研究所（NHLBI）一專家組就血脂紊亂管理和ASCVD風險下降的證據(jù)進行了系統(tǒng)性回顧，也對其提出了批判性問題,，并以此作為新ATP IV指南的基礎,。因此，和ATP III不同,，新指南僅僅解決了少部分批判性問題而且沒有提供全面的針對不同形式血脂紊亂管理推薦,。隨后，NHBLI聯(lián)合ACC,，AHA和其它支持機構進行指南制定,，最終版本成為美國最新降低CVD風險血膽固醇管理指南,。

在2013ACC/AHA血脂指南中，NHBLI和ACC/AHA證據(jù)分級系統(tǒng)的固有差異需要對各自推薦進行匹配,。NHLBI分級格式包括推薦強度和證據(jù)強度的質量評價,，ACC/AHA推薦等級/證據(jù)水平結構包括治療效應大小和對治療效果明確性的評估。正如新指南所陳述的,，對于某些推薦,，2種分級系統(tǒng)之間的校準并不完美，當出現(xiàn)這種情況是,，指南對該變異的解釋進行了討論,。

2013ACC/AHA血脂指南推薦采用新的心血管風險計算器（基于合并的隊列方程）作為ASCVD一級預防風險評估工具。該方程源于代表白種美國人和非裔美國人的大型,、多樣,、基于社區(qū)的隊列研究。該計算器提供種族和性別特異性10年首發(fā)硬ASCVD事件風險（非致命心梗,、冠心病死亡,、致命或非致命卒中）評估，年齡40-79歲之間的非西班牙裔白種和非裔美國人應該使用該計算器,。新指南也為20-59歲高危短期風險人群提供了終身或30年風險,。

推薦可考慮用于改善風險評估的可選擇變量或篩選檢查指標包括：早發(fā)ASCVD家族史，高敏C反應蛋白>2 mg/l,，冠脈鈣評分≥300 Agatston單元或≥同年齡,、性別和種族的75%以及踝肱指數(shù)。根據(jù)專家意見,，上述篩選指標中任意一項異常表明患者危險上升至更高水平,。

除了CVD風險評估新風險計算器，新ACC/AHA指南還針對LDL相關風險推薦了一項新策略,。如前所述,，多個機構的血脂指南將空腹血脂作為初始脂質相關CVD風險評估指標，并對ASCVD中的每一類風險制定治療目標,。通過對證據(jù)的系統(tǒng)性回顧,，新ACC/AHA指南作者發(fā)現(xiàn)現(xiàn)階段臨床試驗數(shù)據(jù)不支持上述方案，而且,，設定特定脂蛋白治療目標的數(shù)據(jù)并不合適,。

因此，新ACC/AHA血脂指南專家組在ASCVD一級和二級預防中不推薦特定目標值（LDL-C或非HDL-C）,。取而代之的是專家組選出4組能獲益于他汀治療的人群,。

1）臨床ASCVD患者；

2）LDL-C≥190mg/dl,；

3）年齡40-75歲之間糖尿病患者且LDL-C位于70-189mg/dl之間,；

4）年齡40-75歲無臨床ASCVD或糖尿病,，LDL-C位于70-189mg/dl之間，且10年ASCVD風險≥7.5%,。

針對上述4組人群,，新指南推薦中等或高強度他汀治療，低強度他汀治療僅推薦用于出現(xiàn)或存在治療不良反應風險的人群,。新指南不建議劑量滴定法以達到最佳LDL-C,、非HDL-C或ApoB水平。與之前指南截然不同的是,，2013ACC/AHA指南推薦治療LDL-C測量只用于評估依從性和治療反應,。

4.指南爭議和疑惑

數(shù)十年來強調的LDL-C治療目標值面臨革命性的變革無疑會引起醫(yī)療服務提供人員、媒體和患者的爭議和疑惑,。盡管2013ACC/AHA血脂指南有著顯著的改變,，但其有些推薦是與NCEP ATPIII，ATPIII更新及其它機構是一致的,。? ? ?

LDL仍然是重點關注對象,，如ATPIII先前的指南和現(xiàn)階段IAS、EAS/ESC,、CCS,、AACE、KDIGO,、美國糖尿病協(xié)會,、國家脂質協(xié)會和美國兒科協(xié)會等指南的推薦。有ASCVD臨床表現(xiàn)或家族高膽固醇血癥和或LDL-C≥190mg/dl的極高?；颊咭琅f是強化他汀治療的候選人。對于家族性高膽固醇血癥患者,，高強度他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑,、膽汁酸螯合劑、LDL血清置換或更新的治療方法或可考慮用于進一步降低LDL-C水平,。

如之前的血脂指南,，新ACC/AHA指南將糖尿病患者歸為高危患者,，但治療強度取決于10年硬ASCVD事件風險,。盡管ACC/AHA推薦一項新驗證的風險評估運算用于無ASCVD糖尿病患者，但他汀治療強度仍與其它指南推薦的強度密切聯(lián)系,。

評估其它生物標志物和非侵入性影像檢查亞臨床動脈粥樣硬化的作用被包括2013ACC/AHA,、AACE、AHA女性預防指南,、IAS,、CCS和EAS/ESC等在內的指南提及,，標準運算之外的預測價值最大、推薦強度最強的指標包括高敏C反應蛋白,、冠脈鈣評分和踝肱指數(shù),。

最后，和其它臨床實踐指南一樣,，2013ACC/AHA也推薦跟蹤監(jiān)測LDL-C,，不過僅限于評估依從性和治療反應，而非實現(xiàn)治療目標,。

新血脂指南發(fā)布后引起的爭議和疑惑主要是源于指南制定過程和指南臨床實踐推薦的實質性不同,。

2013ACC/AHA血脂指南范圍較窄，共考慮了ASCVD預防中脂質管理的3個決定性的問題,。新指南對特定人群（年齡<40歲或>70歲,，慢性腎臟病患者、艾滋病患者,、炎癥或類分濕疾病或器官移植后患者,、亞洲人群、西班牙人或其他種族人群）的治療以及復雜血脂紊亂,、治療效果不理想,、治療出現(xiàn)不良反應或他汀完全耐受的管理推薦有限。

ATPIII指南被認為是血脂紊亂診斷,、治療和長期隨訪的參考標準,。我們需要認識到，許多常見初級血脂紊亂預防問題并未在隨機對照試驗中研究,，所以新指南并未就不完全符合上述4種人群標準的人群提供循證的指南推薦,。

2013ACC/AHA推薦基于合并風險方程的風險評估工具評估ASCVD風險，而新的計算公式對于一般人群和其他種族人群以及越來越多復合他汀中等至高強度治療的人群的適用性令人擔憂,。2005-2010年國家健康和營養(yǎng)調查顯示采用新的風險評估工具大幅度增加他汀適用人群,，尤其是老年人。歐洲一項隊列研究表明,，根據(jù)新的心血管風險計算器,，所有55歲以上男性及65%55歲以上女性將成為他汀治療候選人。

在多種族動脈粥樣硬化研究,、女性健康研究,、醫(yī)生健康研究和女性健康初始觀察性研究人群中，作者比較了觀察的和采用心血管風險計算器預測的心血管事件發(fā)生率,，結果發(fā)現(xiàn),，新的風險計算器估測值較觀察值高近75%-150%。但是,，REGARD研究顯示,，在排除了糖尿病,、LDL-C<40 或 >189 mg/dl以及目前他汀治療的患者中，5年ASCVD風險觀察值和預測值相似,。

當然,，在其它數(shù)據(jù)集中確認新心血管風險計算器將會平息顧慮，并且明確其在不用ASCVD風險水平和種族人群中的運用價值,。最后,，新的風險計算器還提供了針對20-59歲患者的終身或20年風險評估，但是指南并未對終身風險較高人群提供治療推薦,。

2013ACC/AHA血脂指南最明顯也是爭議最大的改變或許是放棄了治療目標值的概念,。新指南推薦他汀起始治療強度為中等至高強度，并不再推薦特定LDL-C目標值,，低強度他汀治療僅推薦用于不良事件高?；颊撸ɡ缋夏耆恕⒍嗪喜Y患者和服用多種藥物患者）,。

一些專業(yè)協(xié)會就新ACC/AHA血脂指南發(fā)表了回復,，但包括AACE和國家脂質協(xié)會在內的一些機構由于上述擔憂和爭議而不認同新指南。EAS發(fā)表聲明稱盡管EAS/ESC指南和新ACC/AHA血脂指南有相似之處,，但領導層推薦不改變其針對LDL相關風險的治療方案,。EAS/ESC依舊建議LDL-C作為治療目標并采用SCORE風險系統(tǒng)評估歐洲人群ASCVD風險。

5.總結

本文清晰地陳述了已發(fā)表的關于LDL相關ASCVD風險管理指南的數(shù)目以及不同指南推薦的差異,，這些差異引起了醫(yī)療服務提供者的困惑,，以致不能使危險患者獲得最佳治療。將來,，我們應該推薦這樣一種模式：專業(yè)協(xié)會相互合作制定基于減少ASCVD風險統(tǒng)一治療原則,、高質量大型隨機對照試驗證據(jù)以及其它促動脈粥樣硬化機制研究的指南。

另外,，仍需要完善針對特定患者人群的指南,，因為新ACC/AHA血脂指南并未包含所有類型患者。對醫(yī)療服務提供者進行指南制定過程和整合現(xiàn)存指南策略的教育有助于有效管理高?；颊摺＠斫膺@些指南僅起到作為個體患者治療起點作用這一點對臨床醫(yī)生和患者很有益處,。醫(yī)生判斷和患者偏好在治療決策中必須起到重要作用,。

同時，臨床醫(yī)生對新指南更改浪潮存在疑問,，因此需要簡單的工具以便在日常臨床實踐中實施這些指南,。對于如何治療未納入上述4中他汀治療獲益范疇的患者，終身ASCVD風險較高的患者以及復雜血脂紊亂的患者同樣存在很多困惑,。

許多患者質疑起始大劑量他汀治療,，舍棄治療目標值以及減少他汀治療監(jiān)測等更改,。患者需要一個針對血脂紊亂風險的詳細解釋,，也需要對生活方式治療獲益以及藥物治療風險和獲益的更好的理解,。

美國心臟病學會LDL: Address the Risk項目將會根據(jù)Think Tank會議上獲得的信息制定更為有效的策略，幫助臨床醫(yī)生更好實施循證的指南,，改善患者對降脂治療的依從性,。