他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑,，它的臨床應(yīng)用使得高膽固醇血癥和心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)增高患者的治療發(fā)生了革命性的變化。這類藥物耐受性較好,，但是也伴隨有多種他汀相關(guān)癥狀（SAS）,，包括他汀相關(guān)肌肉癥狀（SAMS），糖尿病（DM）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,。
SAS 的發(fā)生使得患者減少藥物劑量或停止服用藥物,，而停止他汀類藥物治療與心血管結(jié)局惡化有關(guān)。來(lái)自康涅狄格哈特福德醫(yī)院的 Taylor 教授等對(duì)當(dāng)前對(duì) SAS 的認(rèn)識(shí)進(jìn)行綜述,，并提出他汀不耐受時(shí)的治療策略,。文章在線發(fā)表于 2016 年 5 月的 Journal of American College of Cardiology 雜志上,。
他汀相關(guān)肌肉癥狀（SAMS）
表 1 SAMS 為他汀類藥物最常見(jiàn)的副反應(yīng)
他汀類相關(guān)毒性表型
表 2 他汀相關(guān)毒性表型
SAMS 臨床診斷
1. 他汀相關(guān)肌痛
表 3 他汀相關(guān)肌痛指數(shù)評(píng)分
2. 橫紋肌溶解
定義：CK 比正常值上限高 10 倍,，且沒(méi)有其它原因?qū)е碌募∪鈸p傷,。更為權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)為類似的 CK 升高以及腎功能損傷,。然而,，他汀治療期間,，并不是所有的情況下 CK 顯著升高都提示橫紋肌溶解,，如一些沒(méi)有接受他汀治療的 CK 水平長(zhǎng)期升高患者或特發(fā)性高 CK 血癥患者,。因此,，他汀治療前是否需要測(cè)定基線 CK 水平存在爭(zhēng)議,。
運(yùn)動(dòng)也能夠顯著增加 CK 水平。而他汀治療能夠放大運(yùn)動(dòng)引起的 CK 升高,。因此,，他汀治療患者表現(xiàn)有 CK 升高時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮是否是運(yùn)動(dòng)引起的,。
3. SAMS 危險(xiǎn)因素
高齡,、女性、身體殘疾和低體重指數(shù)與低血漿容量和肌肉質(zhì)量有關(guān),，可能是 SAMS 的危險(xiǎn)因素,。甲狀旁腺功能減退能夠抑制他汀代謝從而增加血藥濃度。高劑量的他汀類藥物可增加 SAMS 風(fēng)險(xiǎn),。秋水仙堿和其它對(duì)肌肉有毒性作用的物質(zhì),，如酒精，也能增加 SAMS 風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)也是改變他汀代謝的因素,。
大多數(shù)他汀類藥物主要由肝臟 P450 酶代謝。洛伐他汀,、辛伐他汀和阿托伐他汀主要由 CYP3A4 同工酶代謝,。其它也經(jīng) CYP3A4 代謝的藥物能夠增加血清他汀濃度，包括唑類抗真菌藥物,、大環(huán)內(nèi)酯或「菌霉素」類抗生素,、三環(huán)類抗抑郁藥、蛋白酶抑制劑和鈣通道阻斷劑,，以及其它藥物,，如環(huán)孢素,、他克莫司、西羅莫司,、胺碘酮,、達(dá)那唑、咪達(dá)唑侖,、奈法唑酮,、他莫昔芬、西地那非和華法林,。
由于 CYP3A4 也存在于腸粘膜中,，因此，抑制腸道 CYP3A4 可減少腸道他汀類藥物的代謝,，從而增加藥物吸收和血清藥物濃度。葡萄柚和熱帶水果（如楊桃和石榴）都含有 CYP3A4 抑制劑,，因而能夠增加全身他汀類藥物濃度,。氟伐他汀、匹伐他汀和羅舒伐他汀主要由 CYP2C9 酶代謝,，與其它藥物的相互作用風(fēng)險(xiǎn)較小,。
有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATPs），特別是 OATP1B1,，由 SLCO1B1 基因編碼,，介導(dǎo)肝臟攝取肝門(mén)靜脈內(nèi)物質(zhì)。SLCO1B1 基因多態(tài)性影響他汀類藥物的代謝,。骨骼肌肌膜缺少 OATPs,，因此水溶性的他汀類藥物（普伐他汀和羅舒伐他汀）可能具有較小的肌肉毒性,。
環(huán)孢素能夠抑制 CYP3A4 和 CYP2C9,。由于普伐他汀不經(jīng) CYP 酶代謝，因而與環(huán)孢素合用時(shí)不受影響,。但是事實(shí)上,，與環(huán)孢素合用時(shí)，普伐他汀血藥濃度升高,，可能與環(huán)孢素抑制了轉(zhuǎn)運(yùn)藥物進(jìn)入細(xì)胞的多藥耐藥蛋白有關(guān),。吉非羅齊通過(guò)干擾他汀葡萄苷酸化，影響他汀的清除,，與他汀相關(guān)橫紋肌溶解有關(guān),。
辛伐他汀引起的嚴(yán)重 SAMS 比其它他汀類藥物更為常見(jiàn)，F(xiàn)DA 推薦辛伐他汀使用劑量應(yīng)低于 80 mg,。
4. 他汀誘導(dǎo)的壞死性自身免疫性肌?。⊿INAM）
SINAM 表現(xiàn)為近端肌無(wú)力，CK 水平顯著升高，停藥后癥狀不消退,，CK 仍升高,。肌肉活檢顯示肌壞死，伴有少量炎性細(xì)胞,?？刹扇∶庖咭种漂煼A(yù)防進(jìn)展為嚴(yán)重的不可逆性肌無(wú)力。
5. 對(duì) SAMS 患者的治療
重新評(píng)估他汀療法的益處,，做出初步的診斷,，消除促進(jìn)因素，重新對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,，嘗試其它他汀類藥物和改變給藥劑量,，選擇其它治療方法。
當(dāng)出現(xiàn)多種典型的臨床特征時(shí),，即可判斷為真正的 SAMS,。此時(shí)停止他汀治療直至癥狀消退，以評(píng)估癥狀消退時(shí)間,，并確定再激發(fā)試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的癥狀,。測(cè)定 CK 以排除具有危險(xiǎn)性的肌肉損傷，同時(shí)用于輔助診斷,。維生素 D 缺乏可產(chǎn)生肌病,，因此維生素 D 可用于治療 SAMS。
重新評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)患者的有效性和安全性,，以及停藥后 SAMS 是否可逆具有關(guān)鍵作用,。一旦患者對(duì)他汀類藥物的副作用有所了解，并得知可以進(jìn)行治療后,，那么大多數(shù)的患者就能夠耐受藥物,。
SAMS 癥狀消退后，采用至少 2 種不同的他汀類藥物和其它他汀療法進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn),。大多數(shù)患者可采用低劑量他汀和聯(lián)合療法進(jìn)行治療,，如羅舒伐他汀、阿托伐他汀以及匹伐他汀等,，降低給藥頻次以及給藥劑量,。此外，也可以考慮其它藥物,，如煙酸,、吉非羅齊、非諾貝特,。
總的來(lái)說(shuō),，即是在他汀類藥物不能耐受時(shí),，應(yīng)當(dāng)考慮其它降脂療法。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶 9（PCSK9）單克隆抗體為新批準(zhǔn)的降脂藥物,，也可考慮用于治療 SAS 和 SAMS 患者,。
6. 他汀類藥物產(chǎn)生 SAMS 的可能機(jī)制
他汀類藥物能夠抑制甲羥戊酸途徑限速酶 HMG-CoA 還原酶的活性，從而減少膽固醇,、法尼基焦磷酸（FFP）和香葉基焦磷酸（GCPP）的生成,。他汀類藥物引起 SAMS 的可能機(jī)制包括：減少細(xì)胞膜或 T 小管膽固醇；激活磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）/Akt 信號(hào)通路導(dǎo)致肌肉肥厚（激活 mTOR）或肌肉萎縮（激活叉頭盒蛋白 O FOXO）,；損傷線粒體功能,。
7. 他汀療法與糖尿病（DM）
早期的一項(xiàng)研究表明,，他汀類藥物能夠增加 DM 的發(fā)生率,。但是，后期的多項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)他汀與 DM 之間的聯(lián)系,。另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),，強(qiáng)化他汀治療增加 DM 發(fā)病人數(shù)，但是也能預(yù)防 DM 新發(fā)病例的 CVD 事件,。他汀相關(guān) DM 危險(xiǎn)因素包括：DM 危險(xiǎn)因素、他汀劑量和種族差異,。
8. 他汀相關(guān) DM 發(fā)生機(jī)制
可能與膽固醇含量降低有關(guān),。細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量變化會(huì)損傷胰島素分泌。此外,，他汀類藥物也能減少外周胰島素分泌或血糖代謝,。雖然他汀類藥物有一定的增加 DM 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但是其利大于弊,。由于他汀相關(guān) DM 的發(fā)生與 LDL-C 含量降低有關(guān),，因此強(qiáng)效降脂藥物如 PCSK-9 抑制劑可能也會(huì)出現(xiàn)同樣的情況。
他汀對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
1. 他汀類藥物對(duì)認(rèn)識(shí)功能可能產(chǎn)生的副作用
一些研究表明,，他汀類藥物可能與記憶力降低和認(rèn)知功能減退有關(guān),。但是，大型的臨床研究未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與認(rèn)知功能減退之間有聯(lián)系,。因此,，即使他汀對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響，那也是極少數(shù)的情況,。一些研究觀察到他汀類藥物能夠減少老年患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn),、延緩 AD 和癡呆患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)展。而另一些研究卻沒(méi)有觀察到相似的作用,。目前仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)證明他汀類藥物有認(rèn)知功能方面的副作用,。
2. 他汀類藥物對(duì)大腦的直接作用
通過(guò)直接評(píng)估大腦結(jié)構(gòu),、腦血流量、膽固醇轉(zhuǎn)歸和神經(jīng)元激活等指標(biāo)評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì) CNS 的影響,，但是到目前為止沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論,。
3. 他汀類藥物對(duì) CNS 影響的可能機(jī)制
可能與直接抑制 CNS 膽固醇合成或間接抑制參與認(rèn)知功能的物質(zhì)有關(guān)，如抑制類異戊二烯生成,、減少類異戊二烯發(fā)尼基焦磷酸,。同時(shí)，他汀類藥物也能減輕神經(jīng)炎癥和β淀粉樣蛋白含量,。
他汀類藥物的其它副作用
他汀類藥物對(duì)肝腎功能有影響,，可引起跟腱斷裂、出血性中風(fēng),、間質(zhì)性肺病,，減少睪酮生成，導(dǎo)致抑郁和睡眠障礙,。但是,，大部分的副作用很大程度上是推測(cè)性的，而且一些研究得出的結(jié)果正好相反,，目前仍缺乏強(qiáng)有力的研究證據(jù),。
總結(jié)
