引言：大家都知道大名鼎鼎的華法林,，但是你知道華法林最開(kāi)始別名叫「滅鼠靈」嗎,？作為老鼠毒藥的華法林是怎么在如今成為抗凝治療的基礎(chǔ)藥物的呢,？今天,，咱們就來(lái)看看華法林的傳奇藥生吧！
長(zhǎng)期以來(lái),，華法林一直是臨床抗凝治療的基礎(chǔ)性藥物,。在新型口服抗凝藥捷報(bào)頻傳的今天，雖然它具有種種的缺陷（如治療窗窄,、容易受到其他藥物,、食物干擾以及需要頻繁抽血監(jiān)測(cè)），但由于其充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),、使用經(jīng)驗(yàn)以及低廉的價(jià)格,，在短時(shí)間內(nèi)華法林的地位還不能完全被取代。
從毒藥到救命藥
上世紀(jì) 20 年代,，北美的牧場(chǎng)主發(fā)現(xiàn)他們的牛羊在受到輕微的外傷后出血不止,，甚至因此死去。此時(shí)正值經(jīng)濟(jì)大蕭條,，畜牧業(yè)作為當(dāng)?shù)氐闹匾?jīng)濟(jì)支柱因此受到重創(chuàng),，更是令當(dāng)?shù)厝嗣竦纳钛┥霞铀?br />
奇怪的是，這些牲畜并沒(méi)有感染的跡象,，那么是什么導(dǎo)致牛羊大批死去呢,？
為了搞清原委，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的研究,，人們最終發(fā)現(xiàn)由于當(dāng)?shù)靥鞖獬睗瘢敛莅l(fā)霉,，而牧民不舍得扔掉發(fā)霉的牧草,，牲畜由于食入發(fā)霉的牧草中的一種雙香豆素類(lèi)的物質(zhì)而導(dǎo)致出血。此后人們對(duì)這種物質(zhì)進(jìn)行了改造,，終于在 1948 年篩選出了毒性最強(qiáng)的一種衍生物作為老鼠藥使用,。由于天然的雙香豆素的分離以及這種衍生物的研制是 Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF）這個(gè)基金會(huì)資助的，所以這個(gè)強(qiáng)效的老鼠藥被稱(chēng)為?Warfarin（華法林）。時(shí)至今日,，華法林依然是某些老鼠藥的成分,，甚至新聞時(shí)有報(bào)道由于誤食被老鼠藥毒死的老鼠肉而導(dǎo)致人類(lèi)出血的事情。作為老鼠藥時(shí),，它還有另一個(gè)名字——?dú)⑹箪`,。
后來(lái)有個(gè)想不開(kāi)的人想通過(guò)吃華法林的方式自殺，但是被送到醫(yī)院注射維生素 K? 之后居然完全康復(fù)了,。于是人們開(kāi)始意識(shí)到華法林在一定范圍內(nèi)是安全的,，可以作為對(duì)抗血栓的藥物。
1954 年,，美國(guó) FDA 正式批準(zhǔn)華法林作為藥物應(yīng)用于人類(lèi),，但是曾經(jīng)的老鼠藥用在人類(lèi)身上多少會(huì)引起一些顧慮。1955 年,，美國(guó)總統(tǒng),、二戰(zhàn)英雄艾森豪威爾突發(fā)心梗，醫(yī)生給總統(tǒng)使用了華法林,，無(wú)意中也給華法林做了最有效的廣告,。從此華法林逐漸被人們所接受，并挽救了無(wú)數(shù)人的性命,。
華法林的作用機(jī)制
華法林作用原理是通過(guò)抑制維生素 K 依賴(lài)的凝血因子（II,，VII，IX,，X）的活化發(fā)揮抗凝作用,，故華法林可以被維生素 K 拮抗。
上圖標(biāo)出了維生素 K 相關(guān)的凝血因子,，可以看到,，維生素 K 參與了內(nèi)源途徑、外源途徑和共同途徑,。由于華法林僅僅抑制凝血因子活化,，對(duì)已活化的凝血因子無(wú)拮抗作用，所以只有當(dāng)華法林使用一段時(shí)間,，相關(guān)的凝血因子消耗殆盡之后,，華法林的作用才能體現(xiàn)出來(lái)。
此外華法林還可以通過(guò)維生素 K 途徑抑制蛋白 C 和蛋白 S 的激活,，蛋白 C 和蛋白 S 具有抗凝作用,，故華法林也有促凝作用。
華法林的臨床應(yīng)用
1. 預(yù)防和治療深靜脈血栓/肺栓塞
2. 心臟瓣膜病
3. 心房纖顫
4. 心腔內(nèi)血栓
華法林的用法和監(jiān)測(cè)
1. 關(guān)于 INR
眾所周知,，使用華法林要監(jiān)測(cè),。為什么呢,？因?yàn)槿A法林抗凝效果個(gè)體差異大（同樣一個(gè)劑量，有人基本沒(méi)效,，有人全身到處出血）,，而且治療窗窄（量多一點(diǎn)可能就出血，量少一點(diǎn)可能就長(zhǎng)血栓）,，所以需要一個(gè)穩(wěn)定指標(biāo)來(lái)反映體內(nèi)的抗凝效果并指導(dǎo)治療調(diào)整,。
為什么采用 INR ？這要從 PT（凝血酶原時(shí)間）說(shuō)起,。
檢測(cè) PT 是在被檢測(cè)血漿中加入 Ca 離子和組織因子,，反應(yīng)外源性凝血途徑活性的實(shí)驗(yàn)。而為了使不同實(shí)驗(yàn)室和不同試劑測(cè)定的 PT 具有可比性,，便引入了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值——
INR =（受測(cè)血漿 PT / 正常人 PT）^ISI
其中 ISI 是測(cè)定試劑的國(guó)際敏感指數(shù),。簡(jiǎn)單的說(shuō)，INR 就是標(biāo)準(zhǔn)化的 PT,。
2. INR 多少合適,？
對(duì)于絕大多數(shù)情況，最佳抗凝強(qiáng)度 INR 2.0-3.0,。個(gè)別特殊情況下目標(biāo)值不同（如二尖瓣置換術(shù)后,、出血高危人群、合并多種抗栓藥物等）,。
3. 為什么有時(shí)需要肝素/低分子肝素重疊治療,？
由于 II 因子在凝血中起到重要作用，其半衰期比較長(zhǎng),，而起到抗凝作用的蛋白 C 和蛋白 S 半衰期比較短,，所以在華法林使用的早期，II 因子活性無(wú)明顯改變,，而蛋白 C 和蛋白 S 活性減弱,，反而表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，用藥 2-7 天后才出現(xiàn)抗凝作用,。所以需要緊急抗凝的時(shí)候（如血栓事件急性期治療）,，在華法林使用之前或同時(shí)使用肝素或低分子肝素重疊，至?INR 達(dá)標(biāo) 2 天后停用,。
4. 華法林怎么吃,？
中國(guó)人群一般起始劑量為每日 2.5-3 mg（國(guó)內(nèi)華法林劑量主要為 2.5 mg 和 3 mg），老年人,、肝功能損害,、充血性心衰、出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者酌情減量,。
一般華法林口服 2-3 天后開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè) INR,，直到 INR 達(dá)標(biāo)并維持至少 2 天，此后根據(jù) INR 的結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至 1 周監(jiān)測(cè) 1 次,，INR 持續(xù)穩(wěn)定后可 4 周監(jiān)測(cè)一次,。對(duì)于老年人、肝腎功能不全,、合并多種用藥,、出血高危人群者則應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。
5. 服藥期間注意事項(xiàng)
華法林的藥效受到多種藥物和食物的影響,，有一些食物,、藥物減弱華法林的作用。比如綠色蔬菜,、蛋黃,、豬肝富含維生素 K，所以經(jīng)常食用這些食物會(huì)攝入大量維生素 K,，反而會(huì)減弱華法林的作用,。某些人喜歡吃復(fù)合維生素保健，顯然也會(huì)影響華法林的效果,。某些肝酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥,、苯妥英鈉可以加速華法林經(jīng)肝代謝速率，從而加速華法林的消除,，抑制其效果,。雌激素具有促凝的效果，從而抵消華法林的作用,。還有一些藥物會(huì)增強(qiáng)華法林的作用,。比如很多廣譜抗生素會(huì)殺死腸道內(nèi)的細(xì)菌，而腸道微生物參與了維生素 K 的吸收,，故會(huì)影響維生素 K 的吸收,，結(jié)果增強(qiáng)華法林的抗凝作用?？寡“逅幬锖腿A法林由于有協(xié)同作用,，共同使用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。此外?NSAIDs,、奎尼丁,、水合氯醛等藥物容易和白蛋白結(jié)合，置換出華法林,，使華法林濃度增高,，從而增加華法林的藥效。
需要強(qiáng)調(diào)的是,，華法林的使用,，無(wú)論是治療目標(biāo),、劑量，還是監(jiān)測(cè)頻率,，都應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況進(jìn)行綜合判斷,，制定個(gè)體化的治療策略。
出血和 INR 偏高的處理
INR? 偏高以及出血是影響華法林使用率的重要原因,。INR 偶爾波動(dòng) 0.5 以內(nèi)不需要調(diào)藥,，繼續(xù)監(jiān)測(cè)即可。INR 明顯變化或出血的處理見(jiàn)下表,。
參考文獻(xiàn)& 推薦補(bǔ)充閱讀材料
1. 華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),，2013
2. 心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，2012
3. ACCP9,，2012
4. 非瓣膜病心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國(guó)專(zhuān)家建議,，2014
5. The story of the discovery of heparin and warfarin, Wardrop D, Keeling D.Br J Haematol.2008 Jun;141(6):757-63
作者：天馬行空
審閱：北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 葉益聰主治醫(yī)師
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