引言：大家都知道大名鼎鼎的華法林,，但是你知道華法林最開始別名叫「滅鼠靈」嗎,？作為老鼠毒藥的華法林是怎么在如今成為抗凝治療的基礎(chǔ)藥物的呢,？今天,，咱們就來看看華法林的傳奇藥生吧！
長期以來,，華法林一直是臨床抗凝治療的基礎(chǔ)性藥物,。在新型口服抗凝藥捷報頻傳的今天，雖然它具有種種的缺陷（如治療窗窄,、容易受到其他藥物,、食物干擾以及需要頻繁抽血監(jiān)測），但由于其充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),、使用經(jīng)驗以及低廉的價格,，在短時間內(nèi)華法林的地位還不能完全被取代。
從毒藥到救命藥
上世紀 20 年代,，北美的牧場主發(fā)現(xiàn)他們的牛羊在受到輕微的外傷后出血不止,，甚至因此死去,。此時正值經(jīng)濟大蕭條，畜牧業(yè)作為當(dāng)?shù)氐闹匾?jīng)濟支柱因此受到重創(chuàng),，更是令當(dāng)?shù)厝嗣竦纳钛┥霞铀?br />
奇怪的是,，這些牲畜并沒有感染的跡象，那么是什么導(dǎo)致牛羊大批死去呢,？
為了搞清原委,，經(jīng)過一段時間的研究，人們最終發(fā)現(xiàn)由于當(dāng)?shù)靥鞖獬睗?，牧草發(fā)霉,，而牧民不舍得扔掉發(fā)霉的牧草，牲畜由于食入發(fā)霉的牧草中的一種雙香豆素類的物質(zhì)而導(dǎo)致出血,。此后人們對這種物質(zhì)進行了改造,，終于在 1948 年篩選出了毒性最強的一種衍生物作為老鼠藥使用。由于天然的雙香豆素的分離以及這種衍生物的研制是 Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF）這個基金會資助的,，所以這個強效的老鼠藥被稱為?Warfarin（華法林）,。時至今日，華法林依然是某些老鼠藥的成分,，甚至新聞時有報道由于誤食被老鼠藥毒死的老鼠肉而導(dǎo)致人類出血的事情,。作為老鼠藥時，它還有另一個名字——殺鼠靈,。
后來有個想不開的人想通過吃華法林的方式自殺,，但是被送到醫(yī)院注射維生素 K? 之后居然完全康復(fù)了。于是人們開始意識到華法林在一定范圍內(nèi)是安全的,，可以作為對抗血栓的藥物,。
1954 年，美國 FDA 正式批準華法林作為藥物應(yīng)用于人類,，但是曾經(jīng)的老鼠藥用在人類身上多少會引起一些顧慮,。1955 年，美國總統(tǒng),、二戰(zhàn)英雄艾森豪威爾突發(fā)心梗,，醫(yī)生給總統(tǒng)使用了華法林，無意中也給華法林做了最有效的廣告,。從此華法林逐漸被人們所接受,，并挽救了無數(shù)人的性命。
華法林的作用機制
華法林作用原理是通過抑制維生素 K 依賴的凝血因子（II,，VII,，IX，X）的活化發(fā)揮抗凝作用,，故華法林可以被維生素 K 拮抗,。
上圖標(biāo)出了維生素 K 相關(guān)的凝血因子,，可以看到，維生素 K 參與了內(nèi)源途徑,、外源途徑和共同途徑,。由于華法林僅僅抑制凝血因子活化，對已活化的凝血因子無拮抗作用,，所以只有當(dāng)華法林使用一段時間,，相關(guān)的凝血因子消耗殆盡之后，華法林的作用才能體現(xiàn)出來,。
此外華法林還可以通過維生素 K 途徑抑制蛋白 C 和蛋白 S 的激活,，蛋白 C 和蛋白 S 具有抗凝作用，故華法林也有促凝作用,。
華法林的臨床應(yīng)用
1. 預(yù)防和治療深靜脈血栓/肺栓塞
2. 心臟瓣膜病
3. 心房纖顫
4. 心腔內(nèi)血栓
華法林的用法和監(jiān)測
1. 關(guān)于 INR
眾所周知,，使用華法林要監(jiān)測。為什么呢,？因為華法林抗凝效果個體差異大（同樣一個劑量,，有人基本沒效，有人全身到處出血）,，而且治療窗窄（量多一點可能就出血，量少一點可能就長血栓）,，所以需要一個穩(wěn)定指標(biāo)來反映體內(nèi)的抗凝效果并指導(dǎo)治療調(diào)整,。
為什么采用 INR ？這要從 PT（凝血酶原時間）說起,。
檢測 PT 是在被檢測血漿中加入 Ca 離子和組織因子,，反應(yīng)外源性凝血途徑活性的實驗。而為了使不同實驗室和不同試劑測定的 PT 具有可比性,，便引入了國際標(biāo)準化比值——
INR =（受測血漿 PT / 正常人 PT）^ISI
其中 ISI 是測定試劑的國際敏感指數(shù),。簡單的說，INR 就是標(biāo)準化的 PT,。
2. INR 多少合適,？
對于絕大多數(shù)情況，最佳抗凝強度 INR 2.0-3.0,。個別特殊情況下目標(biāo)值不同（如二尖瓣置換術(shù)后,、出血高危人群、合并多種抗栓藥物等）,。
3. 為什么有時需要肝素/低分子肝素重疊治療,？
由于 II 因子在凝血中起到重要作用，其半衰期比較長,，而起到抗凝作用的蛋白 C 和蛋白 S 半衰期比較短,，所以在華法林使用的早期,，II 因子活性無明顯改變，而蛋白 C 和蛋白 S 活性減弱,，反而表現(xiàn)為高凝狀態(tài),，用藥 2-7 天后才出現(xiàn)抗凝作用。所以需要緊急抗凝的時候（如血栓事件急性期治療）,，在華法林使用之前或同時使用肝素或低分子肝素重疊,，至?INR 達標(biāo) 2 天后停用。
4. 華法林怎么吃,？
中國人群一般起始劑量為每日 2.5-3 mg（國內(nèi)華法林劑量主要為 2.5 mg 和 3 mg）,，老年人、肝功能損害,、充血性心衰,、出血高風(fēng)險的患者酌情減量。
一般華法林口服 2-3 天后開始每日或隔日監(jiān)測 INR,，直到 INR 達標(biāo)并維持至少 2 天,，此后根據(jù) INR 的結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至 1 周監(jiān)測 1 次，INR 持續(xù)穩(wěn)定后可 4 周監(jiān)測一次,。對于老年人,、肝腎功能不全、合并多種用藥,、出血高危人群者則應(yīng)加強監(jiān)測,。
5. 服藥期間注意事項
華法林的藥效受到多種藥物和食物的影響，有一些食物,、藥物減弱華法林的作用,。比如綠色蔬菜、蛋黃,、豬肝富含維生素 K,，所以經(jīng)常食用這些食物會攝入大量維生素 K，反而會減弱華法林的作用,。某些人喜歡吃復(fù)合維生素保健,，顯然也會影響華法林的效果。某些肝酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥,、苯妥英鈉可以加速華法林經(jīng)肝代謝速率,，從而加速華法林的消除，抑制其效果,。雌激素具有促凝的效果,，從而抵消華法林的作用。還有一些藥物會增強華法林的作用。比如很多廣譜抗生素會殺死腸道內(nèi)的細菌,，而腸道微生物參與了維生素 K 的吸收,，故會影響維生素 K 的吸收，結(jié)果增強華法林的抗凝作用,?？寡“逅幬锖腿A法林由于有協(xié)同作用，共同使用會增加出血風(fēng)險,。此外?NSAIDs,、奎尼丁、水合氯醛等藥物容易和白蛋白結(jié)合,，置換出華法林,，使華法林濃度增高，從而增加華法林的藥效,。
需要強調(diào)的是,，華法林的使用，無論是治療目標(biāo),、劑量,，還是監(jiān)測頻率，都應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況進行綜合判斷,，制定個體化的治療策略,。
出血和 INR 偏高的處理
INR? 偏高以及出血是影響華法林使用率的重要原因。INR 偶爾波動 0.5 以內(nèi)不需要調(diào)藥,，繼續(xù)監(jiān)測即可,。INR 明顯變化或出血的處理見下表。
參考文獻& 推薦補充閱讀材料
1. 華法林抗凝治療的中國專家共識,，2013
2. 心房顫動抗凝治療中國專家共識,，2012
3. ACCP9,，2012
4. 非瓣膜病心房顫動患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國專家建議,，2014
5. The story of the discovery of heparin and warfarin, Wardrop D, Keeling D.Br J Haematol.2008 Jun;141(6):757-63
作者：天馬行空
審閱：北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 葉益聰主治醫(yī)師
本文來源為協(xié)和八（pumc08），授權(quán)丁香園發(fā)布,。
