作者丨北京協(xié)和醫(yī)院血液內科? 張路
來源丨協(xié)和醫(yī)學雜志（ID：xieheyixue）
在過去的近半個世紀,，華法林一直是口服抗凝藥物的代表和支柱,，廣泛用于血栓栓塞性疾病,、心房纖顫、人工瓣膜置換術后等領域,，是口服抗凝藥物中的「霸主」,。
據(jù)統(tǒng)計，每 100 個英國人,，至少有 1 人長期使用華法林,，而在老年患者中比例更高。但隨著達比加群酯,、利伐沙班等新型口服抗凝藥物的出現(xiàn),，可以為患者提供更安全和方便的治療，華法林的「霸主」地位逐漸受到挑戰(zhàn),。
在華法林由盛轉衰的重要轉折時刻,，作為見證者，我們有必要對這一劃時代藥物的發(fā)現(xiàn)歷史進行回顧,，在致敬華法林發(fā)現(xiàn)者的同時,，深思其帶給我們關于科學研究規(guī)律的啟示。
1? 甜苜蓿
20 世紀 20 年代,，北美洲大草原的牧民發(fā)現(xiàn)了一種奇特現(xiàn)象：牲畜進食發(fā)霉的甜苜蓿干草后約 15 d 會有出血表現(xiàn)（輕微外傷后出血不止,，甚至會發(fā)生自發(fā)性出血，血液難以凝固）,，并在 30～50 d 內死亡,。
1924 年，加拿大獸醫(yī) Frank W.Schofield 在《美國獸醫(yī)學學報》(Journal of the American Veterinary Medicine Association) 詳細描述了這種疾病,，并認為該病可能與發(fā)霉干草中的黑青霉等有關,。由于與甜苜蓿干草有關，該病也被稱為「甜苜蓿病」,。
經(jīng)過近 10 年的研究,，人們發(fā)現(xiàn)：避免牲畜食用發(fā)霉的干草，或對發(fā)病后牲畜進行輸血治療，對甜苜蓿病有一定防治效果,，但由于病因尚未被知曉,，在整個 20 世紀 30 年代，該病對北美畜牧業(yè)仍構成很大威脅,。
這一時期,，席卷世界的經(jīng)濟危機正給美國人民的生活帶來極大困擾（圖 1），病因尚未知曉的「甜苜蓿病」疫情導致大量牲畜死亡和經(jīng)濟損失,，這對北美牧區(qū)的居民無疑是雪上加霜,。
圖 1 經(jīng)濟危機中的美國群眾（圖片來源于維基百科）
在損失了牲畜的居民中，有一位名叫 Ed Carlson 的農(nóng)夫,，在一場暴風雪中,，他用卡車載著一頭死亡的奶牛、一桶來自于死亡奶牛的不凝血,、約 45 kg 甜苜蓿干草,，跋涉約 300 公里，來到了當?shù)匾凰黄鹧鄣霓r(nóng)業(yè)試驗站,，在那里他偶遇了 1 個月前剛剛開始研究「甜苜蓿病」的生化學家 Karl link,，從而開啟了發(fā)現(xiàn)華法林的波瀾壯闊之旅。
2,、Karl?link 教授生平
Karl link 教授（1901—1978 年）生于美國印第安納州的拉波特市,，父親是一位路德教牧師。Karl link 于 1918 至 1925 年就讀于威斯康辛大學農(nóng)業(yè)學院,，并于 1925 年獲得了農(nóng)業(yè)化學博士學位,。
隨后，他在美國國家教育委員會的資助下,，前往歐洲進行博士后培訓,，曾在蘇格蘭和瑞士進行研究并先后與 Fritz Pregl（1923 年諾貝爾化學獎得主）和 Paul Karrer（1937 年諾貝爾化學獎得主）共事。
在完成歐洲的培訓后,，Karl link 于 1927 年回到美國威斯康辛大學謀得教職，遺憾的是,，Karl link 在瑞士期間罹患肺結核,，因當時結核病治療手段相對落后，他一直受疾病困擾,，直至去世,。
在那個風雪之夜，Ed Carlson 送來的死亡奶牛,、不凝血和發(fā)霉的干草,，為 Karl link 教授提供了珍貴的研究材料。
經(jīng)過 6 年的不懈努力,，1941 年,，他終于發(fā)現(xiàn)了「甜苜蓿病」的元兇：甜苜蓿中含有的天然香豆素,，雖然香豆素本身并不具有抗凝作用，但在真菌（發(fā)霉）的作用下會被氧化為雙香豆素,，干擾維生素 K 依賴性凝血因子的功能,，引起出血。
經(jīng)濟向好時,，牧民們一般不會將發(fā)霉的草料喂給動物,，而是重新更換干燥的草料，因此「甜苜蓿病」的問題并不突出,；但在經(jīng)濟蕭條時期,，牧民們無力替換發(fā)霉飼料，該問題即突顯出來,。至此,，困擾北美牧區(qū)近 20 年的怪病之謎得以完美解答。
3,、從滅鼠藥到口服抗凝藥
第二次世界大戰(zhàn)期間,，美國鼠患嚴重，亟需有效的滅鼠手段,。1945 年,，因「胸膜炎」住院休養(yǎng)的 Karl link 想到了采用雙香豆素的衍生物作為滅鼠藥的主意。
因雙香豆素起效慢, 患「甜苜蓿病」的牲畜 30～50 d 后才死亡,，所以 Karl link 與其合作者在篩選了上百種雙香豆素衍生物后,，最終在 1948 年發(fā)現(xiàn)了芐丙酮香豆素并將其作為理想的滅鼠藥。
由于這項艱苦的研究工作是在威斯康辛大學校友基金會（WARF）的資助下完成的,，所以將這種香豆素衍生物命名為 Warfarin（WARF：基金會,；-arin：香豆素詞尾），中文譯為華法林,，沿用至今 ,。
作為滅鼠藥，華法林取得了巨大成功（圖 2）,，也是后續(xù)效果更強的滅鼠藥溴敵?。ㄓ址Q「超級華法林」）的原型藥物。
圖 2 華法林的分子結構（圖片來源于維基百科）
隨著華法林在滅鼠事業(yè)上的巨大成功,，逐漸有醫(yī)師開始嘗試在臨床中使用該藥用于抗凝,。因曾用作「滅鼠藥」，患者在接受該藥上存在一定困難,。
轉機出現(xiàn)在 1955 年,，二戰(zhàn)英雄、五星上將、時任美國總統(tǒng)的艾森豪威爾在打高爾夫球后出現(xiàn)心肌梗死,，隨后接受了華法林治療,。
這一事件增加了民眾對華法林的接受程度，于是逐漸發(fā)生了我們所熟知的華法林用于臨床治療的諸多故事,。
尤其是在 20 世紀 80 年代,，世界衛(wèi)生組織推薦采用國際標準化比值監(jiān)測華法林療效后，克服了制約華法林廣泛應用的劑量控制問題,。自此,，在全世界范圍內，華法林正式成為使用最廣泛的口服抗凝藥物,。
4,、歷史的啟示
回顧華法林的發(fā)現(xiàn)史，我們饒有興趣地發(fā)現(xiàn)許多貌似偶然的事件堆疊：經(jīng)濟寒潮令牧民無力更換發(fā)霉的牧草,；絕望的農(nóng)夫突發(fā)奇想,，冒雪驅車數(shù)百公里，在不起眼的地方農(nóng)業(yè)試驗站偶遇一位剛剛于 1 個月前才開始對「甜苜蓿病」感興趣的生化學家,；由于罹患疾病,，不得不住院休養(yǎng)的生化學家研究起了滅鼠藥物；全民英雄,、美國總統(tǒng)在任期內突發(fā)心肌梗死并從該藥獲益,。
然而，偶然中總是存在著必然,，偉大的創(chuàng)新背后是厚積薄發(fā)：美國從 1875 年開始建立起遍布全美的農(nóng)業(yè)試驗站體系,，重視基礎科研和農(nóng)業(yè)應用，為 Ed Carlson 與 Karl link 歷史性會面創(chuàng)造了機遇,。
雖然威斯康辛州不是美國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū),，卻因重視教育，佇立著一所始建于 1848 年,、世界綜合大學排名前 100 強的著名大學威斯康辛大學,，這所大學不僅為 Karl link 教授提供科研場所，其校友基金會也恰好為華法林的研究提供了經(jīng)費支持,，并為寫入醫(yī)學史的該藥物冠名,。
雖然 Karl link 罹患肺結核，但他堅持不懈,、不斷嘗試，即便在住院休養(yǎng)期間也心系研究,。華法林的故事,，不但為我們揭示了科學研究從現(xiàn)象（牲畜出血死亡）到本質（雙香豆素抗凝作用）、從實驗室（發(fā)現(xiàn)雙香豆素的化學結構，并合成其衍生物）到實踐（滅鼠藥）及臨床應用（口服抗凝藥「霸主」華法林）的一般規(guī)律,，還提示我們,，良好的基礎教育和基礎科研條件，以及充分的經(jīng)費支持,，是催生劃時代意義發(fā)現(xiàn)的重要條件,。
5、結語?
作為目前最重要的口服抗凝藥物,，隨著新型口服抗凝藥物的不斷涌現(xiàn),，華法林時代或許已經(jīng)開始由盛轉衰。
當我們懷著對先輩深深的敬意,，在這個特殊的時間節(jié)點回顧華法林的發(fā)現(xiàn)史,，為我們未來的科學研究帶去有益啟示。
封面圖片來源「shutterstock」
編輯｜千月
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