目前國(guó)外干細(xì)胞的研究如火如荼,，《自然》發(fā)表的這篇綜述從另一方面提出腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與腫瘤干細(xì)胞的存在有關(guān),，腫瘤干細(xì)胞是否存在？還需要進(jìn)一步的研究,，但這畢竟把我們引入一片新的天地。

Stem cells, cancer, and cancer stem cells
干細(xì)胞,、癌癥和腫瘤干細(xì)胞

杜憶華 （德國(guó)杜塞爾多夫大學(xué) 博士生）譯

干細(xì)胞生物學(xué)已經(jīng)成熟,。證明造血系統(tǒng)中存在干細(xì)胞的研究已讓位于對(duì)一些組織特異性干細(xì)胞和祖細(xì)胞的分離與研究、對(duì)它們的特征和基因表達(dá)程序的闡述,，以及在再生醫(yī)學(xué)中對(duì)它們應(yīng)用的研究,。也許干細(xì)胞最重要和最有用的特征是它的自我更新能力。通過(guò)這一特征能夠發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞和癌細(xì)胞之間有驚人的相似：腫瘤可能通常起源于正常干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,，相似的信號(hào)通路可能既調(diào)節(jié)干細(xì)胞也調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的自我更新,，且癌細(xì)胞中可能包含有“腫瘤干細(xì)胞”（cancer stem cells）----它們是一些極少的具有自我更新不定潛能的驅(qū)使腫瘤形成的細(xì)胞。

干細(xì)胞被定義為永存的細(xì)胞,，能通過(guò)自我更新和在特異組織中分化產(chǎn)生成熟細(xì)胞,。在多數(shù)組織中特異性干細(xì)胞是極少的。為了研究干細(xì)胞的特征,，干細(xì)胞需經(jīng)過(guò)仔細(xì)純化和預(yù)期的鑒定,。盡管有理由認(rèn)為每種組織來(lái)自于一種組織特異性干細(xì)胞，但對(duì)這些干細(xì)胞的嚴(yán)格的鑒定和分離僅在極少的組織中成功的完成。例如已自小鼠和人體中分離出造血干細(xì)胞（HSCs）,，并已顯示它們負(fù)責(zé)血細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的形成（圖1）,。來(lái)自于多種器官的干細(xì)胞可能被用于未來(lái)的治療，而 HSCs -----是骨髓移植中重要的成分,，已 廣泛地用于臨床治療,。

圖1， 造血干細(xì)胞的發(fā)育

最近的研究發(fā)現(xiàn)骨髓和造血干細(xì)胞（HSCs）可產(chǎn)生非造血組織,，提示這些細(xì)胞可能具有較以前設(shè)想的更為廣泛的分化潛能,。這一過(guò)程尚需進(jìn)一步用實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。骨髓細(xì)胞是否可產(chǎn)生不同的非造血組織,，這些非造血組織是否真是來(lái)自于HSCs或來(lái)自于其它細(xì)胞,。如果進(jìn)一步的研究支持造血干細(xì)胞具有可塑性，這無(wú)疑將開創(chuàng)對(duì)HSCs的發(fā)展?jié)撃艿牧私?，并進(jìn)一步為臨床治療開辟新的途徑,。作為HSCs的特征，在較早的綜述中已涵蓋了關(guān)于它們的分化潛能和臨床的應(yīng)用,，在此我們只討論干細(xì)胞生物學(xué)中出現(xiàn)的能夠提供對(duì)腫瘤生物學(xué)新認(rèn)識(shí)的證據(jù),。我們將特別聚焦于干細(xì)胞與癌細(xì)胞相關(guān)的三個(gè)方面進(jìn)行討論。第一,，干細(xì)胞與癌細(xì)胞在自我更新時(shí)有相似的調(diào)節(jié)機(jī)制,；第二，瘤細(xì)胞有可能來(lái)源于正常干細(xì)胞的可能性,；第三,，腫瘤中可能含有“腫瘤干細(xì)胞”的觀念。“腫瘤干細(xì)胞”是一些極少的具有不定的增殖潛能的可驅(qū)使腫瘤形成和生長(zhǎng)的細(xì)胞,。貫穿于該綜述我們聚焦于造血系統(tǒng),，因?yàn)閬?lái)自造血系統(tǒng)的正常干細(xì)胞和癌細(xì)胞均已被充分地研究。而且,，血癌（也就是白血?。┨峁┝苏８杉?xì)胞是轉(zhuǎn)化突變的靶細(xì)胞和癌細(xì)胞增殖是源自腫瘤干細(xì)胞的最好的證據(jù)。

造血干細(xì)胞的自我更新

在干細(xì)胞生物學(xué)中,，最重要的問(wèn)題之一是理解自我更新的機(jī)理,。自我更新是至關(guān)重要的干細(xì)胞功能，因?yàn)槎喾N類型的干細(xì)胞在動(dòng)物的生命中持續(xù)存在需要有自我更新,。此外,，來(lái)自于不同器官的干細(xì)胞可能有不同的發(fā)育潛能，所有的干細(xì)胞都需要自我更新和調(diào)節(jié)自我更新與分化之間的相對(duì)平衡,。了解正常干細(xì)胞自我更新的調(diào)節(jié)機(jī)理也是理解癌細(xì)胞增殖的基礎(chǔ),。因?yàn)榘┌Y可被視作未調(diào)節(jié)的自我更新引起的疾病,。造血系統(tǒng)中，就造血干細(xì)胞而言,，其自我更新能力是多相的不均勻的,。多能祖細(xì)胞（MultipotentProgenitors）占小鼠骨髓細(xì)胞的0.05%，可被分為三群：長(zhǎng)期自我更新HSCs,；短期自我更新HSCs,；和未檢出有自我更新潛能的多能祖細(xì)胞。這三群細(xì)胞形成由長(zhǎng)期HSCs至短期HSCs,，由短期HSCs至多能祖細(xì)胞的過(guò)程,。如HSCs的自長(zhǎng)期自我更新HSCs至多能祖細(xì)胞的成熟過(guò)程。這一成熟過(guò)程使它們逐漸失去自我更新的潛能而變得更具有絲分裂活性,。盡管在小鼠體內(nèi)是由長(zhǎng)期HSCs產(chǎn)生成熟的造血細(xì)胞,，在致死性輻射小鼠體內(nèi)短期HSCs和多能祖細(xì)胞的重建只需不到8周時(shí)間。

盡管HSCs的表型和功能性特征已被廣泛的研究,，最基本的問(wèn)題自我更新是怎樣被調(diào)節(jié)的仍未被回答,。在很多研究中發(fā)現(xiàn)重組生長(zhǎng)因子能引起HSCs有效的增殖，而不能防止HSCs在長(zhǎng)期培養(yǎng)中的分化,。雖然用確定培養(yǎng)條件來(lái)維持培養(yǎng)HSCs的活性已有進(jìn)展,，但該研究也證明了要確定生長(zhǎng)因子的結(jié)合與引起細(xì)胞培養(yǎng)中由HSCs產(chǎn)生祖細(xì)胞擴(kuò)增的數(shù)量是極度困難的。

干細(xì)胞自我更新調(diào)節(jié)通路與腫瘤的形成
因?yàn)檎８杉?xì)胞與癌細(xì)胞均具有自我更新的能力,，似乎有理由提出新生的癌細(xì)胞也適用于在干細(xì)胞中正常表達(dá)的自我更新細(xì)胞分裂機(jī)制,。有證據(jù)表明許多與癌細(xì)胞相關(guān)的經(jīng)典調(diào)節(jié)通路可能也調(diào)節(jié)正常干細(xì)胞的發(fā)育（圖2）。例如,，癌基因 bcl-2增強(qiáng)表達(dá)防止了細(xì)胞的凋亡,，結(jié)果 導(dǎo)致活體內(nèi)HSCs數(shù)量的增加，這表明細(xì)胞的死亡在調(diào)節(jié)HSCs的動(dòng)態(tài)平衡中起作用14, 15.

圖 2 正常干細(xì)胞發(fā)育與轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)自我更新的信號(hào)通路

其它與腫瘤形成有關(guān)的信號(hào)通路,，如Notch,、Shh和Wnt信號(hào)通路可能也參與了調(diào)整干細(xì)胞自我更新。在HSCs培養(yǎng)中使用配體 Jagged-1的 Notch 激活可在體內(nèi)外增加初始祖細(xì)胞 的活性和數(shù)量,。表明Notch 激活啟動(dòng)了HSCs的自我更新，或至少維持了HSCs的多種潛能,。Shh信號(hào)也被認(rèn)為在調(diào)整自我更新中有作用,，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大量的人 HSCs(CD34+Lin-CD38-)表現(xiàn)出對(duì)Shh刺激的應(yīng)答，增高了HSCs自我更 新,。根據(jù)研究顯示包含有Notch和Shh信號(hào)通路的HSCs自我更新,，顯得特別有趣， 這些通路在調(diào)節(jié)干細(xì)胞和其它組織自我更新中起作用,。

一特別的有趣的信號(hào)通路顯示出在不同組織中既調(diào)節(jié)自我更新也調(diào)節(jié)腫瘤形成,，即 Wnt 信號(hào)通路,。 Wnt 蛋白是細(xì)胞間的信號(hào)分子，它調(diào)節(jié) 一些器官的發(fā)育,，其異常調(diào)節(jié)時(shí)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,。骨髓中Wnt表達(dá)可能同樣影響 HSCs 。使用高度純化的小鼠骨髓 HSCs,，我們已證明在長(zhǎng)期的 HSCs 培養(yǎng)中激活β-catenin的過(guò)度表達(dá)（一 Wnt的下游激活物）能擴(kuò)增 可移植的HSCs,，其表型為(Thy1.1lo Lin-/lo Sca1+ c-kit+)， 且在體內(nèi)具有重 建造血系統(tǒng)的功能,。進(jìn)一步,， Wnt 信號(hào)的抑制子 --- Axin的異常表達(dá)導(dǎo)致 HSCs的增殖抑制，促進(jìn)了HSCs的死亡,，降低 HSCs的重建,。分別 研究調(diào)節(jié)培養(yǎng)液上清中可溶性Wnt 蛋白的量可影響 來(lái)源于幼鼠肝臟和人骨髓造血祖細(xì)胞的增殖。