惡性腫瘤的治療長(zhǎng)期以來是一個(gè)世界性的難題，隨著對(duì)于腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究不斷深入,，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因相互作用,，以及它們對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響已經(jīng)越來越清楚，這也使針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抗腫瘤治療新方案成為可能,。近年來,，抗體腫瘤治療藥物研究受到了廣泛的關(guān)注，一批新藥被批準(zhǔn)上市,，成為推動(dòng)腫瘤治療和醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的前沿領(lǐng)域,。
技術(shù)突破 捷報(bào)頻傳
我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率仍居高不下，同時(shí)面臨發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家高發(fā)癌譜共存的局面,。2000年全球新發(fā)癌癥病例1010萬,，死亡620萬，癌癥現(xiàn)患者2240萬,。過去10年間,，全球癌癥的發(fā)病及死亡增長(zhǎng)了約22％。世界衛(wèi)生組織(WHO)專家預(yù)測(cè),，2020年全球人口80億,，癌癥新發(fā)病例將達(dá)到2000萬，1200萬人死于癌癥,，癌癥將成為全球最大的公共衛(wèi)生問題之一,；根據(jù)世界銀行1996年測(cè)算，中國(guó)惡性腫瘤造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)1400多億元人民幣,。
目前臨床常用的化療,、放療和手術(shù)切除等腫瘤治療方法，都存在著在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)又會(huì)殺傷正常細(xì)胞的“弊端”,，因此很早就有人提出了對(duì)惡性腫瘤“定點(diǎn)清除”或稱為“靶向治療”的新思路,，癌癥“靶向治療”的最大好處就在于針對(duì)性強(qiáng)、效果顯著，在殺傷癌細(xì)胞時(shí)基本上不損傷正常組織,，被認(rèn)為是未來癌癥治療中最具前景的研究方向,。包括腫瘤抗體靶向藥物治療、基因治療和病毒治療,、細(xì)胞載體的靶向治療等全新的腫瘤靶向治療方法涌現(xiàn)出來,。特別是作為與功能基因組、蛋白質(zhì)組研究進(jìn)展密切相關(guān)的抗體靶向藥物更是得到了快速的發(fā)展,。
由于抗體技術(shù)的發(fā)展,，至今全球已報(bào)道的抗體有10多萬種，其中基因工程抗體有1000多種,，人源化抗體200多種,。目前國(guó)際上已有500多種抗體用于診斷與治療，F(xiàn)DA至今已批準(zhǔn)18個(gè)抗體上市,，其中8個(gè)是用于腫瘤治療的靶向抗體,。單克隆抗體之所以頗受青睞，是由于單克隆抗體具有以下難以比擬的技術(shù)優(yōu)勢(shì)：即它比傳統(tǒng)生物藥物產(chǎn)品開發(fā)過程更快捷,，疾病治療的靶點(diǎn)特異性高,、副作用低；患者治療依從性好,，具有攜帶各種藥物或毒素等到達(dá)靶目標(biāo)的能力,，以及誘導(dǎo)針對(duì)疾病的免疫反應(yīng)的能力。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院,、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇院士介紹說,，越來越多的抗體藥物治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究表明，抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用,；動(dòng)物試驗(yàn)有更高的療效或較低的毒性,，體內(nèi)顯示特異性分布；與腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)有特異性作用,；對(duì)抗藥性腫瘤細(xì)胞有殺傷作用,。
中國(guó)科學(xué)院上海生化及細(xì)胞所劉新垣院士認(rèn)為，抗體靶向腫瘤治療的迅速發(fā)展,，得益于兩個(gè)關(guān)鍵性的技術(shù)突破,。一是人鼠嵌合抗體、人源化抗體和人抗體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟,，基本上克服了鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗體的問題,；同時(shí)半衰期也延長(zhǎng)到數(shù)天、甚至到21天之久,。二是抗體庫(kù)的建立和篩選以及多價(jià)重組抗體制備技術(shù)的發(fā)展,，使人們能夠直接獲得特異性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體，如SLAM法制備的抗體的親和力比雜交瘤技術(shù)制備的提高1000倍。
尚有諸多難題有待解決
雖然腫瘤抗體藥物研究有著諸多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和誘人的市場(chǎng)前景,，但劉新垣院士認(rèn)為,，目前抗體治療實(shí)體瘤仍存在著諸多需要解決的技術(shù)難題,。
一是實(shí)體腫瘤的細(xì)胞被致密的基質(zhì)包裹,，抗體難以穿透這一屏障；大多數(shù)實(shí)體腫瘤都存在淋巴回流障礙,，導(dǎo)致間質(zhì)內(nèi)壓力升高,，阻止了抗體進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)。而小部分進(jìn)入實(shí)體腫瘤內(nèi)部的抗體,，首先遇到的是血管周圍的腫瘤細(xì)胞而被結(jié)合,，使得抗體無法到達(dá)距離血管較遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞。因此目前應(yīng)用抗體治療大體積的實(shí)體腫瘤的療效仍不理想,，很多研究建議對(duì)于實(shí)體腫瘤的抗體治療,，主要應(yīng)考慮選擇用于腫瘤的微小殘留或微轉(zhuǎn)移病灶中，但這種疾病的治療需要長(zhǎng)時(shí)間及大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)才能評(píng)估其療效,，這也使抗體治療在實(shí)體瘤的臨床應(yīng)用及推廣上受到了一定的限制,。
二是由于治療腫瘤的抗體需要量極多，要求產(chǎn)品純度極高,，目前的生物工程生產(chǎn)比較困難,，因此其產(chǎn)品生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴，據(jù)Genentech的報(bào)告,，使用Avastin治療10個(gè)月將花費(fèi)4．4萬美元,，這使它幾乎成為目前市場(chǎng)上最昂貴的抗腫瘤藥物。
三是腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性,，目前的抗體治療是針對(duì)腫瘤細(xì)胞某個(gè)特異性受體,，而腫瘤細(xì)胞并非均一，因此單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表能治愈了腫瘤,，特別隨著腫瘤干細(xì)胞概念的出現(xiàn),，腫瘤干細(xì)胞可能與腫瘤細(xì)胞存在著不同的表型。因此,，目前一些治療方法是在抗體中標(biāo)上同位素或毒素,，盡管提高療效，但其副作用亦隨著增加,。因此,，抗體腫瘤的藥物依然路途艱辛，尚需要做大量的研究工作,。
盡管在腫瘤抗體藥物研發(fā)方面還存許多困難,，但是近年來治療腫瘤的抗體藥物還是在不斷取得突破性進(jìn)展。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前已有8個(gè)產(chǎn)品上市銷售,。Rituxan是1997年第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤抗體藥物,，用于治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，已治療了30多萬例病人,，單藥治療總反應(yīng)率為50%,，其療效與化療治療相同，但幾乎無副作用,，聯(lián)合化療有效率高達(dá)80％以上,；針對(duì)VEGF的抗體Avastin使晚期結(jié)腸癌患者的生存期平均延長(zhǎng)了5個(gè)月，F(xiàn)DA認(rèn)為它幾乎對(duì)所有的晚期結(jié)腸癌患者都有幫助,，因此被批準(zhǔn)為晚期結(jié)腸癌一線用藥,。抗體藥物的研究開發(fā)已成為生物技術(shù)藥物領(lǐng)域的熱點(diǎn),。目前處于臨床前期,、臨床I期與臨床II期研究與開發(fā)的各類生物技術(shù)藥物中，抗體藥物的品種數(shù)量位居前列,。
與化療聯(lián)合提高療效
甄永蘇院士強(qiáng)調(diào)指出,，臨床研究與應(yīng)用的結(jié)果表明，抗體藥物與化療藥物聯(lián)合使用可以提高腫瘤的治療效果,?？贵w藥物與化療藥物聯(lián)合的依據(jù)是：抗體藥物單獨(dú)使用有確定的療效，抗體藥物的毒副作用與化療藥物不同,，兩者的作用機(jī)制有差異,，抗體可能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。有報(bào)道稱,，抗體與化療藥物如阿霉素,、柔紅霉素、絲裂霉素,、平陽霉素或博安霉素等,，連接制成的免疫偶聯(lián)物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有顯著的療效。2000年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病的Mylotarg是由抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素calicheamicin構(gòu)成的偶聯(lián)物,，也是第一個(gè)獲批準(zhǔn)用于臨床治療的以化療藥物為“彈頭”的抗體藥物,。
抗體藥物與化療藥物的結(jié)合為研制新型腫瘤靶向藥物開辟了廣闊途徑，其技術(shù)基礎(chǔ)在于：一是抗體藥物的特異性,，針對(duì)特定的單一抗原表位,，具有高度的特異性，這是抗體藥物發(fā)揮治療作用的重要基礎(chǔ),。二是抗體藥物的多樣性,，主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性,，抗體結(jié)構(gòu)的多樣性與作用機(jī)制的多樣性，可作為“彈頭”的化療藥物的多樣性,。三是制備抗體藥物的定向性,，抗體藥物的重要特點(diǎn)之一是可以定向制造，即根據(jù)需要制備具有不同治療作用的抗體藥物,?？梢葬槍?duì)特定的靶分子，定向制備相應(yīng)的抗體,；也可以根據(jù)需要選擇相應(yīng)的“彈頭”藥物或“效應(yīng)分子”,，制備相應(yīng)的免疫偶聯(lián)物或融合蛋白,。四是特定的化療藥物與不同的抗體偶聯(lián)或構(gòu)建融合蛋白,，可以作為一種技術(shù)平臺(tái)，制備系列化的抗體藥物,。
抗原的多樣性,、抗體分子結(jié)構(gòu)的多樣性和抗體生物活性的多樣性等，為腫瘤抗體藥物的研發(fā)提供了豐富的發(fā)展空間,。甄永蘇院士認(rèn)為,，抗腫瘤抗體藥物研究的主要趨勢(shì)是：一、降低免疫原性,，研制嵌合抗體或人源化抗體,，或研制小型化抗體亦可降低免疫原性。二,、提高對(duì)實(shí)體瘤的穿透性,，研制小型化抗體藥物，包括酶水解獲得的Fab片段和Fab片段等,。三,、提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用強(qiáng)度，研制高效化抗體藥物,。將抗體或其片段與具有極強(qiáng)細(xì)胞毒性的化療藥物或毒素連接制成偶聯(lián)物,，或制成基因工程融合蛋白。
有關(guān)專家認(rèn)為,，抗體藥物是發(fā)現(xiàn)與研制新型藥物的極為豐富的資源,。功能基因組和蛋白質(zhì)組的研究進(jìn)展，將為發(fā)現(xiàn)和研制新藥提供更多的新的分子靶點(diǎn),；天然藥物特別是微生物藥物的研究進(jìn)展,，將為研制抗體藥物提供可以和抗體進(jìn)行“組裝”的生物活性分子，構(gòu)建新的抗體藥物,；與組合化學(xué)等研究的結(jié)合,，將可獲得為數(shù)眾多,、化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的用于制備新的抗體藥物的生物活性分子。隨著人們對(duì)腫瘤的基因及其功能認(rèn)識(shí)的不斷深入,，對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制也將會(huì)越來越清楚,，這為腫瘤靶向治療的研究奠定了良好的基礎(chǔ)。新一代抗體藥物將憑借其特異性與靶向性,，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用,。
