二十世紀末,，甲磺酸伊馬替尼（伊馬替尼）在慢性髓性白血?。–ML）治療領域獲得的巨大成功，引發(fā)了針對CML致病基因產物——BCR-ABL融合蛋白及其下游信號傳導旁路的小分子藥物的研發(fā)和應用的蓬勃發(fā)展,。在本屆年會上,，有關CML的內容依然延續(xù)著與往年相似的主題——靶向治療。
ABL激酶抑制劑治療CML的進展
美國圣弗朗西斯科加州大學Shah教授介紹了先后問世的三代ABL激酶抑制劑治療CML的最新結果,。
IRIS研究顯示,，伊馬替尼400 mg/d一線治療初發(fā)CML慢性期患者，6年間仍可獲持久療效：完全遺傳學緩解（CCR）率達82%,，疾病進展率和毒副作用發(fā)生率逐年下降,，預計6年總生存率為88%。但特別值得關注的是,，少數(shù)患者發(fā)生了臨床耐藥（包括原發(fā)和繼發(fā)耐藥）,。耐藥主要源于伊馬替尼不能有效抑制BCR-ABL激酶的活性，機制包括血藥濃度偏低,、藥物轉運體（如hOCT1）基因表達降低或活性減弱,、BCR-ABL激酶結構域突變妨礙伊馬替尼與之有效結合、BCR-ABL基因擴增或過表達以及Ph染色體克隆演變等,。另外,，與BCR-ABL無關的機制也參與引發(fā)耐藥,。
兩年來，以達沙替尼,、尼羅替尼和bosutinib為代表的第二代ABL激酶抑制劑給伊馬替尼耐藥患者帶來了福音,。分別于2006年和2007年獲得美國FDA批準的達沙替尼和尼羅替尼可使約半數(shù)伊馬替尼耐藥和不能耐受的CML慢性期患者達CCR，正處于臨床試驗階段的bosutinib也可使上述患者獲得30%的CCR率,。但第二代ABL激酶抑制劑對T315I型突變耐藥無效,。
第三代ABL激酶抑制劑（如Aurora激酶抑制劑VX680、PHA739358和XL228）成功克服了T315I型突變耐藥,，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已獲得了令人鼓舞的結果,。
盡管如此，患者對第二代ABL激酶抑制劑繼發(fā)耐藥的發(fā)生率較高且出現(xiàn)較早,，進展期患者尤為明顯,。聯(lián)合第二代和第三代ABL激酶抑制劑（如達沙替尼聯(lián)合VX680）作為相應對策的臨床試驗正在設計中。鑒于達沙替尼和尼羅尼替比伊馬替尼具有更高的抑制BCR-ABL激酶的活性,，美國M.D.Anderson癌癥中心近期進行了將兩藥分別作為初發(fā)CML慢性期患者一線治療的小規(guī)模前瞻性研究,，獲得了令人驚喜的結果：在治療12個月內，達沙替尼（100 mg,，每日1次或50 mg,，每日2次）和尼羅替尼（400 mg，每日2次）均獲得了100%的CCR率,，顯著高于伊馬替尼400 mg/d和800 mg/d的歷史對照,。
CML治療中的分子學監(jiān)測
澳大利亞醫(yī)學與獸醫(yī)科學研究所Branford教授著重講述了CML治療中分子學監(jiān)測的指標和臨床意義。
采用實時定量PCR方法監(jiān)測外周血BCR-ABL轉錄本水平,，對判斷靶向藥物的療效和預后有重要價值,。IRIS研究證實，初發(fā)CML慢性期患者伊馬替尼治療1年內獲得主要分子學緩解（MMR）預示著5年內不會發(fā)生疾病進展,。有研究顯示,，干擾素治療失敗的慢性期患者在經伊馬替尼治療獲得CCR后，1年內達MMR與持久的CCR相關：不可測得BCR-ABL轉錄本者無一喪失CCR,，相反,，30%檢測到BCR-ABL者陸續(xù)喪失了CCR。另外,，分子學療效反應著細胞遺傳學療效,。在伊馬替尼治療中，骨髓細胞遺傳學評估在患者獲得MMR后即不再重要,，未獲MMR或喪失MMR者方須常規(guī)進行細胞遺傳學分析,。
BCR-ABL激酶區(qū)突變篩查是分子學監(jiān)測的另一項指標，可為早期發(fā)現(xiàn)ABL激酶抑制劑耐藥和指導后續(xù)治療提供重要依據(jù),。值得注意的是,，伊馬替尼治療中出現(xiàn)的突變類型與CML疾病轉化的趨勢相關（E255K和T315I具有高度的疾病轉化傾向）,，也是選擇第二代或第三代ABL激酶抑制劑的關鍵性參數(shù)：非T315I型突變可選用第二代，否則宜嘗試第三代,。最新的研究揭示,，不同的突變類型對達沙替尼和尼羅替尼的反應也存在著差異,。
CML急變的生物學機制
美國Fred Hutchinson癌癥研究中心Radich教授闡述了當前認識到的導致CML急變的生物學機制,，如BCR-ABL直接誘發(fā)基因損傷和不穩(wěn)定、染色體畸變,、致癌和抑癌基因突變,、基因和信號旁路調節(jié)異常等。
近年的研究發(fā)現(xiàn),，SOCS2和PRAME基因,、Wnt/b-catenin旁路以及微小RNA（miRNA）表達水平的改變在CML發(fā)生疾病進展中發(fā)揮了作用。
Radich教授最后強調,，尋找“疾病進展基因”是很困難的,，一旦發(fā)生急變，目前任何治療（包括第二代或第三代ABL激酶抑制劑和異基因造血干細胞移植）的效果都遠不如人意,，因此,，要特別重視CML疾病早期的有效控制，以防止急變的來臨,。
縱觀本屆年會,，各種分子靶向藥物治療的相關研究遍及CML的整個領域，研究的主流為重視疾病早期的有效控制,、治療中的分子學監(jiān)測和耐藥以及耐藥后更強,、更新的靶向藥物的合理應用。（江倩）
