二十世紀(jì)末，甲磺酸伊馬替尼（伊馬替尼）在慢性髓性白血?。–ML）治療領(lǐng)域獲得的巨大成功,，引發(fā)了針對(duì)CML致病基因產(chǎn)物——BCR-ABL融合蛋白及其下游信號(hào)傳導(dǎo)旁路的小分子藥物的研發(fā)和應(yīng)用的蓬勃發(fā)展。在本屆年會(huì)上,，有關(guān)CML的內(nèi)容依然延續(xù)著與往年相似的主題——靶向治療,。
ABL激酶抑制劑治療CML的進(jìn)展
美國(guó)圣弗朗西斯科加州大學(xué)Shah教授介紹了先后問世的三代ABL激酶抑制劑治療CML的最新結(jié)果。
IRIS研究顯示,，伊馬替尼400 mg/d一線治療初發(fā)CML慢性期患者,，6年間仍可獲持久療效：完全遺傳學(xué)緩解（CCR）率達(dá)82%,，疾病進(jìn)展率和毒副作用發(fā)生率逐年下降，預(yù)計(jì)6年總生存率為88%,。但特別值得關(guān)注的是,，少數(shù)患者發(fā)生了臨床耐藥（包括原發(fā)和繼發(fā)耐藥）。耐藥主要源于伊馬替尼不能有效抑制BCR-ABL激酶的活性,，機(jī)制包括血藥濃度偏低、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（如hOCT1）基因表達(dá)降低或活性減弱,、BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變妨礙伊馬替尼與之有效結(jié)合,、BCR-ABL基因擴(kuò)增或過表達(dá)以及Ph染色體克隆演變等。另外,，與BCR-ABL無(wú)關(guān)的機(jī)制也參與引發(fā)耐藥,。
兩年來(lái)，以達(dá)沙替尼,、尼羅替尼和bosutinib為代表的第二代ABL激酶抑制劑給伊馬替尼耐藥患者帶來(lái)了福音,。分別于2006年和2007年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的達(dá)沙替尼和尼羅替尼可使約半數(shù)伊馬替尼耐藥和不能耐受的CML慢性期患者達(dá)CCR，正處于臨床試驗(yàn)階段的bosutinib也可使上述患者獲得30%的CCR率,。但第二代ABL激酶抑制劑對(duì)T315I型突變耐藥無(wú)效,。
第三代ABL激酶抑制劑（如Aurora激酶抑制劑VX680、PHA739358和XL228）成功克服了T315I型突變耐藥,，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已獲得了令人鼓舞的結(jié)果,。
盡管如此，患者對(duì)第二代ABL激酶抑制劑繼發(fā)耐藥的發(fā)生率較高且出現(xiàn)較早,，進(jìn)展期患者尤為明顯,。聯(lián)合第二代和第三代ABL激酶抑制劑（如達(dá)沙替尼聯(lián)合VX680）作為相應(yīng)對(duì)策的臨床試驗(yàn)正在設(shè)計(jì)中。鑒于達(dá)沙替尼和尼羅尼替比伊馬替尼具有更高的抑制BCR-ABL激酶的活性,，美國(guó)M.D.Anderson癌癥中心近期進(jìn)行了將兩藥分別作為初發(fā)CML慢性期患者一線治療的小規(guī)模前瞻性研究,，獲得了令人驚喜的結(jié)果：在治療12個(gè)月內(nèi)，達(dá)沙替尼（100 mg,，每日1次或50 mg,，每日2次）和尼羅替尼（400 mg，每日2次）均獲得了100%的CCR率,，顯著高于伊馬替尼400 mg/d和800 mg/d的歷史對(duì)照,。
CML治療中的分子學(xué)監(jiān)測(cè)
澳大利亞醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)科學(xué)研究所Branford教授著重講述了CML治療中分子學(xué)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)和臨床意義。
采用實(shí)時(shí)定量PCR方法監(jiān)測(cè)外周血BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平,，對(duì)判斷靶向藥物的療效和預(yù)后有重要價(jià)值,。IRIS研究證實(shí)，初發(fā)CML慢性期患者伊馬替尼治療1年內(nèi)獲得主要分子學(xué)緩解（MMR）預(yù)示著5年內(nèi)不會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展,。有研究顯示,，干擾素治療失敗的慢性期患者在經(jīng)伊馬替尼治療獲得CCR后,，1年內(nèi)達(dá)MMR與持久的CCR相關(guān)：不可測(cè)得BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本者無(wú)一喪失CCR，相反,，30%檢測(cè)到BCR-ABL者陸續(xù)喪失了CCR,。另外，分子學(xué)療效反應(yīng)著細(xì)胞遺傳學(xué)療效,。在伊馬替尼治療中,，骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估在患者獲得MMR后即不再重要，未獲MMR或喪失MMR者方須常規(guī)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析,。
BCR-ABL激酶區(qū)突變篩查是分子學(xué)監(jiān)測(cè)的另一項(xiàng)指標(biāo),，可為早期發(fā)現(xiàn)ABL激酶抑制劑耐藥和指導(dǎo)后續(xù)治療提供重要依據(jù)。值得注意的是,，伊馬替尼治療中出現(xiàn)的突變類型與CML疾病轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)相關(guān)（E255K和T315I具有高度的疾病轉(zhuǎn)化傾向）,，也是選擇第二代或第三代ABL激酶抑制劑的關(guān)鍵性參數(shù)：非T315I型突變可選用第二代，否則宜嘗試第三代,。最新的研究揭示,，不同的突變類型對(duì)達(dá)沙替尼和尼羅替尼的反應(yīng)也存在著差異。
CML急變的生物學(xué)機(jī)制
美國(guó)Fred Hutchinson癌癥研究中心Radich教授闡述了當(dāng)前認(rèn)識(shí)到的導(dǎo)致CML急變的生物學(xué)機(jī)制,，如BCR-ABL直接誘發(fā)基因損傷和不穩(wěn)定,、染色體畸變、致癌和抑癌基因突變,、基因和信號(hào)旁路調(diào)節(jié)異常等,。
近年的研究發(fā)現(xiàn)，SOCS2和PRAME基因,、Wnt/b-catenin旁路以及微小RNA（miRNA）表達(dá)水平的改變?cè)贑ML發(fā)生疾病進(jìn)展中發(fā)揮了作用,。
Radich教授最后強(qiáng)調(diào)，尋找“疾病進(jìn)展基因”是很困難的,，一旦發(fā)生急變,，目前任何治療（包括第二代或第三代ABL激酶抑制劑和異基因造血干細(xì)胞移植）的效果都遠(yuǎn)不如人意，因此,，要特別重視CML疾病早期的有效控制,，以防止急變的來(lái)臨。
縱觀本屆年會(huì),，各種分子靶向藥物治療的相關(guān)研究遍及CML的整個(gè)領(lǐng)域,，研究的主流為重視疾病早期的有效控制、治療中的分子學(xué)監(jiān)測(cè)和耐藥以及耐藥后更強(qiáng),、更新的靶向藥物的合理應(yīng)用,。（江倩）
