癌細(xì)胞對(duì)糖的渴望,，部分上是因?yàn)樗鼈冴P(guān)閉它們的線粒體——能夠有效燃燒葡萄糖的動(dòng)力廠——以便偏好一種更加無(wú)效率的方式使用葡萄糖,。它們獲益，因?yàn)楦碑a(chǎn)物能夠?yàn)榭焖偕L(zhǎng)的癌細(xì)胞提供構(gòu)建材料,。
美國(guó)埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所科學(xué)家證實(shí)很多類型的癌細(xì)胞扳動(dòng)開關(guān)讓葡萄糖從線粒體轉(zhuǎn)移走。他們的發(fā)現(xiàn)提示著促進(jìn)幾種類型癌癥生長(zhǎng)的酪氨酸激酶在線粒體中發(fā)揮的作用要比人們以前所認(rèn)識(shí)的大得多,。
這些結(jié)果也突出地顯示丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase, PDHK)在控制癌細(xì)胞代謝中發(fā)揮著重要作用,。2011年12月21日，該研究在線發(fā)表在《分子細(xì)胞》(Molecular Cell)期刊上,。
埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授Jing Chen說(shuō),，“我們和其他人已證實(shí)PDHK在人幾種類型癌癥中上調(diào)表達(dá)，但是我們發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞中存在一種增強(qiáng)PDHK活性的新方法?；赑DHK在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞代謝上的作用,，PDHK對(duì)于抗癌治療而言是一個(gè)非常吸引人的靶標(biāo)。”
Chen和埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授Sumin Kang博士是這篇研究的共同通訊作者,。博士后青年Taro Hitosugi,、Jun Fan和Tae-Wook Chung是這篇論文的共同第一作者。埃默里大學(xué)共同作者包括Georgia Chen博士,、Sagar Lonial博士,、Haian Fu博士和Fadlo Khuri博士。來(lái)自耶魯大學(xué),、諾華公司和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù)公司的合作人員也對(duì)論文作出了貢獻(xiàn),。
Chen和他的同事們開始研究酪氨酸激酶FGFR1，在幾種類型癌癥中這種酶都被激活,。酪氨酸激酶能夠?qū)⒁粋€(gè)磷酸基團(tuán)附著到其他的蛋白上,，使得它們變得更加活躍或者更不活躍。他們發(fā)現(xiàn)FGFR1激活在線粒體中發(fā)揮著看門人作用的PDHK,。
Chen說(shuō),，“我們使用FGFR1作為平臺(tái)來(lái)研究代謝酶如何被癌基因酪氨酸激酶修飾。我們發(fā)現(xiàn)幾種癌基因酪氨酸激酶激活 PDHK,，我們也發(fā)現(xiàn)很多種酪氨酸激酶都能在線粒體內(nèi)發(fā)現(xiàn),。”
Chen說(shuō)，這是令人吃驚的,，因?yàn)槿藗兺ǔＵJ(rèn)為酪氨酸激酶是在細(xì)胞膜附近保持活性從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng),。
他們發(fā)現(xiàn)，引入一種對(duì)酪氨酸激酶不敏感的PDHK形式到人癌細(xì)胞中迫使這些細(xì)胞生長(zhǎng)更加緩慢而且在小鼠中長(zhǎng)成更小的腫瘤,。這意味著PDHK能夠作為藥物靶標(biāo)以便特異性地靶向癌細(xì)胞的代謝變化,。
實(shí)驗(yàn)性藥物二氯乙酸(dichloroacetate)能夠讓PDHK失活，目前正在新的癌癥臨床試驗(yàn)中得到使用,。Chen正在與Haian Fu教授合作以便找出其他更加強(qiáng)有力的PDHK抑制物,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.molcel.2011.10.015
PMC:
PMID:
Tyrosine Phosphorylation of Mitochondrial Pyruvate Dehydrogenase Kinase 1 Is Important for Cancer Metabolism
Taro Hitosugi, Jun Fan, Tae-Wook Chung, Katherine Lythgoe, Xu Wang, Jianxin Xie, Qingyuan Ge, Ting-Lei Gu, Roberto D. Polakiewicz, Johannes L. Roesel, Georgia Z. Chen, Titus J. Boggon, Sagar Lonial, Haian Fu, Fadlo R. Khuri, Sumin Kang, Jing Chen
Many tumor cells rely on aerobic glycolysis instead of oxidative phosphorylation for their continued proliferation and survival. Myc and HIF-1 are believed to promote such a metabolic switch by, in part, upregulating gene expression of pyruvate dehydrogenase (PDH) kinase 1 (PDHK1), which phosphorylates and inactivates mitochondrial PDH and consequently pyruvate dehydrogenase complex (PDC). Here we report that tyrosine phosphorylation enhances PDHK1 kinase activity by promoting ATP and PDC binding. Functional PDC can form in mitochondria outside of the matrix in some cancer cells and PDHK1 is commonly tyrosine phosphorylated in human cancers by diverse oncogenic tyrosine kinases localized to different mitochondrial compartments. Expression of phosphorylation-deficient, catalytic hypomorph PDHK1 mutants in cancer cells leads to decreased cell proliferation under hypoxia and increased oxidative phosphorylation with enhanced mitochondrial utilization of pyruvate and reduced tumor growth in xenograft nude mice. Together, tyrosine phosphorylation activates PDHK1 to promote the Warburg effect and tumor growth.
