癌細胞對糖的渴望,，部分上是因為它們關(guān)閉它們的線粒體——能夠有效燃燒葡萄糖的動力廠——以便偏好一種更加無效率的方式使用葡萄糖。它們獲益,，因為副產(chǎn)物能夠為快速生長的癌細胞提供構(gòu)建材料,。
美國埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所科學(xué)家證實很多類型的癌細胞扳動開關(guān)讓葡萄糖從線粒體轉(zhuǎn)移走,。他們的發(fā)現(xiàn)提示著促進幾種類型癌癥生長的酪氨酸激酶在線粒體中發(fā)揮的作用要比人們以前所認(rèn)識的大得多。
這些結(jié)果也突出地顯示丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase, PDHK)在控制癌細胞代謝中發(fā)揮著重要作用,。2011年12月21日,，該研究在線發(fā)表在《分子細胞》(Molecular Cell)期刊上。
埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授Jing Chen說,，“我們和其他人已證實PDHK在人幾種類型癌癥中上調(diào)表達,，但是我們發(fā)現(xiàn)在癌細胞中存在一種增強PDHK活性的新方法?；赑DHK在調(diào)節(jié)癌細胞代謝上的作用,，PDHK對于抗癌治療而言是一個非常吸引人的靶標(biāo)。”
Chen和埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授Sumin Kang博士是這篇研究的共同通訊作者,。博士后青年Taro Hitosugi,、Jun Fan和Tae-Wook Chung是這篇論文的共同第一作者。埃默里大學(xué)共同作者包括Georgia Chen博士,、Sagar Lonial博士,、Haian Fu博士和Fadlo Khuri博士。來自耶魯大學(xué),、諾華公司和細胞信號傳導(dǎo)技術(shù)公司的合作人員也對論文作出了貢獻,。
Chen和他的同事們開始研究酪氨酸激酶FGFR1，在幾種類型癌癥中這種酶都被激活,。酪氨酸激酶能夠?qū)⒁粋€磷酸基團附著到其他的蛋白上,，使得它們變得更加活躍或者更不活躍。他們發(fā)現(xiàn)FGFR1激活在線粒體中發(fā)揮著看門人作用的PDHK,。
Chen說,，“我們使用FGFR1作為平臺來研究代謝酶如何被癌基因酪氨酸激酶修飾。我們發(fā)現(xiàn)幾種癌基因酪氨酸激酶激活 PDHK,，我們也發(fā)現(xiàn)很多種酪氨酸激酶都能在線粒體內(nèi)發(fā)現(xiàn),。”
Chen說，這是令人吃驚的,，因為人們通常認(rèn)為酪氨酸激酶是在細胞膜附近保持活性從而促進癌細胞生長,。
他們發(fā)現(xiàn)，引入一種對酪氨酸激酶不敏感的PDHK形式到人癌細胞中迫使這些細胞生長更加緩慢而且在小鼠中長成更小的腫瘤,。這意味著PDHK能夠作為藥物靶標(biāo)以便特異性地靶向癌細胞的代謝變化,。
實驗性藥物二氯乙酸(dichloroacetate)能夠讓PDHK失活，目前正在新的癌癥臨床試驗中得到使用,。Chen正在與Haian Fu教授合作以便找出其他更加強有力的PDHK抑制物,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.molcel.2011.10.015
PMC:
PMID:
Tyrosine Phosphorylation of Mitochondrial Pyruvate Dehydrogenase Kinase 1 Is Important for Cancer Metabolism
Taro Hitosugi, Jun Fan, Tae-Wook Chung, Katherine Lythgoe, Xu Wang, Jianxin Xie, Qingyuan Ge, Ting-Lei Gu, Roberto D. Polakiewicz, Johannes L. Roesel, Georgia Z. Chen, Titus J. Boggon, Sagar Lonial, Haian Fu, Fadlo R. Khuri, Sumin Kang, Jing Chen
Many tumor cells rely on aerobic glycolysis instead of oxidative phosphorylation for their continued proliferation and survival. Myc and HIF-1 are believed to promote such a metabolic switch by, in part, upregulating gene expression of pyruvate dehydrogenase (PDH) kinase 1 (PDHK1), which phosphorylates and inactivates mitochondrial PDH and consequently pyruvate dehydrogenase complex (PDC). Here we report that tyrosine phosphorylation enhances PDHK1 kinase activity by promoting ATP and PDC binding. Functional PDC can form in mitochondria outside of the matrix in some cancer cells and PDHK1 is commonly tyrosine phosphorylated in human cancers by diverse oncogenic tyrosine kinases localized to different mitochondrial compartments. Expression of phosphorylation-deficient, catalytic hypomorph PDHK1 mutants in cancer cells leads to decreased cell proliferation under hypoxia and increased oxidative phosphorylation with enhanced mitochondrial utilization of pyruvate and reduced tumor growth in xenograft nude mice. Together, tyrosine phosphorylation activates PDHK1 to promote the Warburg effect and tumor growth.
