2011年12月22日，美國德州大學MD安德森癌癥中心一個研究小組在《分子細胞》(Molecular Cell)期刊上發(fā)表一項研究,，表明一種促炎性蛋白(inflammation-promoting protein)腫瘤壞死因子α通過NOTCH信號傳導途徑引發(fā)一種通常阻止癌癥形成的腫瘤抑制物失活,。
研究論文通信作者Mien-Chie Hung教授說，研究小組在研究肝癌細胞系時發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFα)利用一種機制刺激腫瘤形成,。
Hung說,，“我們發(fā)現(xiàn)TNFα發(fā)炎反應(yīng)和NOTCH信號傳導途徑存在交談，而人們已知NOTCH途徑能獨自促進癌癥發(fā)育和生長,。”肝癌是與發(fā)炎反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的包括胰腺癌和乳腺癌在內(nèi)的幾種癌癥之一的癌癥,。
他們的發(fā)現(xiàn)對當前在臨床試驗中使用的新種類抗癌藥物有著潛在的影響。Hung說,，“TNFα如今代表著一種潛在的非傳統(tǒng)方式激活NOTCH信號傳導途徑的抗藥性機制,。”
信號傳導途徑在結(jié)腸癌,、肺癌和前列腺癌上也出現(xiàn)聯(lián)合
Hung說,，“此外，也在結(jié)腸癌,、肺癌和前列腺癌上觀察到這兩種途徑共同被激活,，提示著這兩種途徑之間的交談可能更加普遍地相關(guān)聯(lián)。”
然而,，Hung說,，TNFα也代表著實現(xiàn)個人化治療的機會。TNFα或它激活的IKKα的存在可能作為有用的生物標記來指導治療,。
Hung說,，“如果病人只存在NOTCH途徑被激活，那么NOTCH途徑抑制物單獨可能就發(fā)揮作用,。但是如果TNFα或IKKα也被激活,，那么NOTCH抑制物蛋白可能不能發(fā)揮很好作用，因此將需要組合治療,。我們將在動物模式中進行測試,，如果開展良好的話，將進行臨床試驗,。”
從發(fā)炎反應(yīng)到肝癌的路徑
在進行一系列實驗后,，Hung和同事們將下面的分子信號傳導級聯(lián)反應(yīng)聯(lián)系在一起：
(1)TNFα，一種促炎性細胞因子,，通過細胞膜傳遞信號,，并通過附加磷酸基團到IKKα的方式激活I(lǐng)KKα，一種調(diào)節(jié)其他蛋白的蛋白激酶,。
(2)IKKα運動到細胞核,，對一種轉(zhuǎn)錄因子FOXA2進行磷酸化，其中FOXA2正常情況下會激活腫瘤抑制物NUMB,。
(3)NUMB通常阻斷一種蛋白NICD,，不然NOTCH1蛋白被激活后,，溜進細胞并且激活將正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細胞的基因。
(4)但是當FOXA2被磷酸化后,，它不激活NUMB,。當NUMB不發(fā)揮作用后，NOTCH1被激活,。新的理解也就意味著癌癥治療的新靶標,。
在肝腫瘤中，IKKα與磷酸化的FOXA2和NOTCH1要比正常肝組織更加多地表達,。研究小組發(fā)現(xiàn),，在肝腫瘤中，這三種蛋白的表達相互關(guān)聯(lián),。該研究作者們最后作出結(jié)論,，鑒定出TNFα和NOTCH1途徑存在關(guān)聯(lián)為理解TNFα相關(guān)的腫瘤生長的分子基礎(chǔ)和找到用于癌癥治療的新靶標提供一個新的起點。Hung說,，發(fā)現(xiàn)抑制FOXA2磷酸化或激活NUMB的方法將提供治療和可能阻止癌癥的新選擇,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.molcel.2011.11.018
PMC:
PMID:
IKKα Activation of NOTCH Links Tumorigenesis via FOXA2 Suppression
Mo Liu, Dung-Fang Lee, Chun-Te Chen, Chia-Jui Yen, Long-Yuan Li, Hong-Jen Lee, Chun-Ju Chang, Wei-Chao Chang, Jung-Mao Hsu, Hsu-Ping Kuo, Weiya Xia, Yongkun Wei, Pei-Chun Chiu, Chao-Kai Chou, Yi Du, Debanjan Dhar, Michael Karin, Chung-Hsuan Chen, Mien-Chie Hung
Proinflammatory cytokine TNFα plays critical roles in promoting malignant cell proliferation, angiogenesis, and tumor metastasis in many cancers. However, the mechanism of TNFα-mediated tumor development remains unclear. Here, we show that IKKα, an important downstream kinase of TNFα, interacts with and phosphorylates FOXA2 at S107/S111, thereby suppressing FOXA2 transactivation activity and leading to decreased NUMB expression, and further activates the downstream NOTCH pathway and promotes cell proliferation and tumorigenesis. Moreover, we found that levels of IKKα, pFOXA2 (S107/111), and activated NOTCH1 were significantly higher in hepatocellular carcinoma tumors than in normal liver tissues and that pFOXA2 (S107/111) expression was positively correlated with IKKα and activated NOTCH1 expression in tumor tissues. Therefore, dysregulation of NUMB-mediated suppression of NOTCH1 by TNFα/IKKα-associated FOXA2 inhibition likely contributes to inflammation-mediated cancer pathogenesis. Here, we report a TNFα/IKKα/FOXA2/NUMB/NOTCH1 pathway that is critical for inflammation-mediated tumorigenesis and may provide a target for clinical intervention in human cancer.
