在一項新研究中,，來自美國華盛頓大學圣路易斯分校醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)在診斷時,，白血病細胞存在上百個突變，但是幾乎所有突變都是因為正常衰老而隨機產(chǎn)生,，而與癌癥不相關(guān),。他們發(fā)現(xiàn)，即便是血液中的干細胞經(jīng)常也會隨著人壽命的增加而積累新的突變,。他們的研究表明在很多情形下,，僅需兩至三個基因變化就足以將一個正常的已經(jīng)散布著突變的血細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓毎园籽?acute myeloid leukemia, AML)細胞。相關(guān)研究于2012年7月20日發(fā)表在《細胞》期刊上,。這是研究人員第一次研究血液中健康干細胞通常產(chǎn)生多少次突變,。與此同時也正是骨髓中這些未成熟的細胞產(chǎn)生體內(nèi)所有的血細胞。
AML是一種血癌,，是因為太多未成熟的血細胞將健康的血細胞排擠開而產(chǎn)生的,。最近幾年，華盛頓大學研究人員已對200名AML患者的基因組進行測序,，以便試圖理解這種疾病產(chǎn)生根源中突變所起的作用。每個病人的白血病細胞無疑含有上百種突變,，但是并不是所有的突變都發(fā)揮著同樣重要的作用,，這就給科學家們帶來難題。為了研究這些突變的起源,，研究人員從不同年齡的健康人體內(nèi)分離出造血干細胞,，其中最年輕的是新生兒，而最老的為70多歲,。每個人的骨髓中大約含有1萬個造血干細胞,。研究人員發(fā)現(xiàn)每個造血干細胞在一年期間會產(chǎn)生大約10個突變。到50歲時,，人體內(nèi)每個造血干細胞積累著將近500個突變,。
在這項研究中，研究人員還對24名AML患者的基因組進行測序,，并把他們體內(nèi)白血病細胞中發(fā)生的突變與健康人體內(nèi)的造血干細胞發(fā)生的那些突變進行比較,。他們吃驚地發(fā)現(xiàn)突變總數(shù)隨年齡發(fā)生變化，而跟病人是否患有白血病無關(guān),。這項研究結(jié)果有助于解釋為何白血病更加頻繁地在人變老時發(fā)生,。
通過對AML患者的基因組進行測序，研究人員能夠鑒定出13個新的驅(qū)動型突變(driver mutation),，這些突變很可能在其他病人患上白血病中發(fā)揮著重要作用,。他們也鑒定出一些額外的協(xié)同性突變(cooperating mutation)：這些突變與驅(qū)動型突變一起發(fā)揮作用而使得造血干細胞比其他細胞具有生長優(yōu)勢。在很多病人中，它似乎是除了一個起始驅(qū)動型突變之外,，一到兩個額外的協(xié)同性突變在癌癥發(fā)生中發(fā)揮著重要作用,。盡管這些研究發(fā)現(xiàn)對白血病比較重要，但是它們也可能適用于其他癌癥,。(生物谷：Bioon.com)
本文編譯自Hundreds of random mutations in leukemia linked to aging, not cancer
doi: 10.1016/j.cell.2010.10.027
PMC:
PMID:
The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia
Welch JS, Ley TJ, Link DC, Westervelt P, Walter MJ, Graubert TA, DiPersio JF, Ding L, Mardis ER, Wilson RK et al.
Obstacles in elucidating the role of oxidative stress in aging include difficulties in (1) tracking in vivo oxidants, in (2) identifying affected proteins, and in (3) correlating changes in oxidant levels with life span. Here, we used quantitative redox proteomics to determine the onset and the cellular targets of oxidative stress during Caenorhabditis elegans’ life span. In parallel, we used genetically encoded sensor proteins to determine peroxide levels in live animals in real time. We discovered that C. elegans encounters significant levels of oxidants as early as during larval development. Oxidant levels drop rapidly as animals mature, and reducing conditions prevail throughout the reproductive age, after which age-accompanied protein oxidation sets in. Long-lived daf-2 mutants transition faster to reducing conditions, whereas short-lived daf-16 mutants retain higher oxidant levels throughout their mature life. These results suggest that animals with improved capacity to recover from early oxidative stress have significant advantages later in life.
