黑色素瘤研究中一個(gè)亟待解決的問(wèn)題是黑色素瘤細(xì)胞富含因太陽(yáng)光曝曬而產(chǎn)生紫外線誘導(dǎo)的基因突變，但是哪些突變促進(jìn)這種癌癥產(chǎn)生,？
通過(guò)構(gòu)建一種新方法,，來(lái)自美國(guó)哈佛-麻省理工布洛德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)、達(dá)納法伯癌癥研究所和德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員鑒定出6個(gè)在黑素瘤中發(fā)生驅(qū)動(dòng)型突變(driving mutation)的新基因,，其中3個(gè)基因因紫外線照射造成損傷而產(chǎn)生頻發(fā)性熱點(diǎn)突變(recurrent 'hotspot' mutation),。這3個(gè)基因產(chǎn)生的突變是研究人員第一次擁有確鑿的基因組證據(jù)表明紫外線造成的損傷與黑素瘤產(chǎn)生直接相關(guān)聯(lián)。他們的研究發(fā)現(xiàn)于2012年7月20日發(fā)表在《細(xì)胞》期刊上,。
在之前的研究中,，許多重要的突變能夠促進(jìn)黑色素瘤產(chǎn)生,，其中就包括BRAF(V600)突變---在一半黑色素瘤中存在---和NRAS(Q61)突變。然而,，這些大多數(shù)突變似乎并不是由紫外線照射產(chǎn)生的直接損傷造成的,。這些已知的突變非常重要，但是它們不能反映黑色素瘤的全貌,。黑色素瘤要比大多數(shù)類(lèi)型的實(shí)體瘤擁有更高的基因突變率,，其中大多數(shù)突變是由于紫外線損傷導(dǎo)致的運(yùn)輸型突變(passenger mutation)，即導(dǎo)致一種被稱(chēng)作胞苷(C)-胸苷(T)轉(zhuǎn)換(cytidine to thymidine transition)的DNA變化,。
研究共同通訊作者Lynda Chin博士和Levi A. Garraway博士測(cè)序了121個(gè)黑色素瘤樣品中的外顯子,，并與正常DNA進(jìn)行比對(duì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)86813個(gè)編碼突變(coding mutation),。在發(fā)生最頻繁突變的基因當(dāng)中,，85%的活躍性編碼突變就是由紫外線照射導(dǎo)致的C-T轉(zhuǎn)換。
在這項(xiàng)研究中,，研究人員在眾所周知的癌基因BRAF, NRAS, PTEN, TP53, CDKN2A和MAP2K1中鑒定出功能性突變,。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)5個(gè)新的基因RAC1, PPP6C, STK19, SNX31和TACC1,，它們當(dāng)中的大多數(shù)與涉及癌癥產(chǎn)生的分子途徑相關(guān)聯(lián),，但是在此之前，沒(méi)有人發(fā)現(xiàn)它們?cè)诤谏亓鲋幸伯a(chǎn)生明顯的突變,，此外,，它們?cè)?%到9%的腫瘤樣品中存在。
第六個(gè)與黑色素瘤相關(guān)聯(lián)的新基因是ARID2,。它明顯是一個(gè)腫瘤抑制基因,，而且在7%的病人樣品中，它存在許多功能喪失的突變,。
接著,，研究人員將他們的發(fā)現(xiàn)與被稱(chēng)作COSMIC的頻發(fā)性突變數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行交互對(duì)照和分析,，從而對(duì)21個(gè)基因中以前發(fā)現(xiàn)的和新發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)型突變的頻率和特征產(chǎn)生深入認(rèn)識(shí),。
在這21個(gè)基因發(fā)生的共計(jì)262個(gè)驅(qū)動(dòng)型突變中，46%的突變是由紫外線誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致的,。最知名的腫瘤抑制基因TP53擁有最多數(shù)量的紫外線導(dǎo)致的突變,。其他腫瘤抑制基因也含有功能喪失的突變。這6個(gè)新鑒定出來(lái)的基因存在較高比例的紫外線損傷導(dǎo)致的突變,。
最令人興奮的是,，在這6個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因中，有3個(gè)基因在完全相同的位點(diǎn)上存在熱點(diǎn)突變,，而且還在多名病人身上存在,。這又從另一方面證實(shí)這些突變促進(jìn)黑色素瘤產(chǎn)生,。
研究人員鑒定出的6個(gè)新的黑色素瘤基因都發(fā)生顯著性的突變，并且它們都是從從上千個(gè)發(fā)生突變的基因中挑選出來(lái)的,。它們將為人們?cè)谖磥?lái)開(kāi)發(fā)出新的治療方法提供潛在的靶標(biāo),。(生物谷：Bioon.com)
本文編譯自Scientists discover melanoma-driving genetic changes caused by sun damage
doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024
PMC:
PMID:
A Landscape of Driver Mutations in Melanoma
Eran Hodis, Ian R. Watson, Gregory V. Kryukov, Stefan T. Arold, Marcin Imielinski, Jean-Philippe Theurillat, Elizabeth Nickerson, Daniel Auclair, Liren Li, Chelsea Place, Daniel DiCara, Alex H. Ramos, Michael S. Lawrence, Kristian Cibulskis, Andrey Sivachenko, Douglas Voet, Gordon Saksena, Nicolas Stransky, Robert C. Onofrio, Wendy Winckler, Kristin Ardlie, Nikhil Wagle, Jennifer Wargo, Kelly Chong, Donald L. Morton, Katherine Stemke-Hale, Guo Chen, Michael Noble, Matthew Meyerson, John E. Ladbury, Michael A. Davies, Jeffrey E. Gershenwald, Stephan N. Wagner, Dave S.B. Hoon, Dirk Schadendorf, Eric S. Lander, Stacey B. Gabriel, Gad Getz, Levi A. Garraway, Lynda Chin
Despite recent insights into melanoma genetics, systematic surveys for driver mutations are challenged by an abundance of passenger mutations caused by carcinogenic UV light exposure. We developed a permutation-based framework to address this challenge, employing mutation data from intronic sequences to control for passenger mutational load on a per gene basis. Analysis of large-scale melanoma exome data by this approach discovered six novel melanoma genes (PPP6C, RAC1, SNX31, TACC1, STK19, and ARID2), three of which—RAC1, PPP6C, and STK19—harbored recurrent and potentially targetable mutations. Integration with chromosomal copy number data contextualized the landscape of driver mutations, providing oncogenic insights in BRAF- and NRAS-driven melanoma as well as those without known NRAS/BRAF mutations. The landscape also clarified a mutational basis for RB and p53 pathway deregulation in this malignancy. Finally, the spectrum of driver mutations provided unequivocal genomic evidence for a direct mutagenic role of UV light in melanoma pathogenesis.
