生物谷報(bào)道：魏爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medical College）的研究小組最近發(fā)現(xiàn),，組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator,，tPA）在腦中大量存在,，可能是調(diào)節(jié)血液流向腦細(xì)胞的關(guān)鍵因素,。研究結(jié)果發(fā)表在2008年1月14日的PNAS（在線版）上,。
該項(xiàng)研究的主要作者Costantino Iadecola教授說(shuō),，我們發(fā)現(xiàn)天然的tPA能夠影響一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,，NOS）的活性,，從而促進(jìn)血液流向腦細(xì)胞。一氧化氮是眾所周知的血管擴(kuò)張劑,，因此一氧化氮的量越多,，意味著神經(jīng)細(xì)胞活躍時(shí)，流向它們的血液就越多,。
除了闡明自身tPA對(duì)神經(jīng)細(xì)胞血流的作用,，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)也對(duì)中風(fēng)和老年癡呆癥的研究有啟示。中風(fēng)和老年癡呆都與腦中tPA的含量顯著降低有關(guān),。
自從科學(xué)家發(fā)現(xiàn)tPA能夠溶解血塊,，在過(guò)去的二十年它成為了心血管病的研究熱點(diǎn)。論文的第一作者Laibaik Park說(shuō),，基本上來(lái)說(shuō),，tPA就是一個(gè)蛋白酶，能夠?qū)⒗w溶酶原切割為纖溶酶,。纖溶酶能快速地降解血塊,。由于上述原因，醫(yī)生常常給中風(fēng)的病人注射tPA,。
Iadecola博士表示,，我們真正感興趣的是，我們?cè)谧罱难芯恐邪l(fā)現(xiàn),，tPA在一定程度上能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞一個(gè)表面受體蛋白的活性,。這個(gè)表面受體被稱為NMDA，是相鄰神經(jīng)細(xì)胞相互聯(lián)系的通道,，其中充當(dāng)聯(lián)系信使的是谷氨酸,。當(dāng)腦細(xì)胞的活躍程度升高或降低的時(shí)候，tPA濃度的波動(dòng)似乎會(huì)影響在大腦間穿行的谷氨酸的含量,。
Iadecola博士的研究小組利用基因敲除小鼠（敲除了神經(jīng)細(xì)胞的tPA）來(lái)進(jìn)一步研究其中的機(jī)理,。他們用力拉小鼠的胡須，然后觀測(cè)它大腦中與胡須感應(yīng)有關(guān)區(qū)域的血流量,。在基因敲除小鼠中，胡須的刺激沒(méi)有引起大腦中相關(guān)區(qū)域的血流變化，證實(shí)了tPA對(duì)促進(jìn)局部血流是必須的,。
但tPA到底是如何起作用的呢,？以前通常認(rèn)為，tPA能夠直接影響NMDA受體的活性,。這很快被證明是錯(cuò)誤的,。這項(xiàng)研究中起重要作用的研究生Eduardo Gallo說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)tPA并沒(méi)有對(duì)NMDA受體有任何的直接抑制作用,。
因此,，研究小組研究其它的心率限制的機(jī)制，以解釋tPA的作用效果,。
Gallo表示,，NMDA的終產(chǎn)物之一是一氧化氮。在我們的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),，tPA能夠幫助激活NMDA受體,，以控制產(chǎn)生多少的一氧化氮。tPA就是通過(guò)這樣的方法來(lái)提高神經(jīng)細(xì)胞一氧化氮（neuronal nitric oxide synthase,，nNOS）的活性,，進(jìn)而產(chǎn)生一氧化氮。更多的tPA意味著更活躍的NOS,，也就意味著更多的有血管擴(kuò)張功能的一氧化氮,。最后的結(jié)果是，促進(jìn)局部的血液流向腦細(xì)胞,。
還有一個(gè)問(wèn)題是,，tPA存在于腦細(xì)胞之外，但nNOS的活性和NO的合成是在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的,。Iadecola博士表示,，顯然還有某些生化反應(yīng)途徑將外部的tPA與內(nèi)部的機(jī)制聯(lián)系起來(lái)。找出這個(gè)反應(yīng)途徑的關(guān)鍵分子,，是我們繼續(xù)進(jìn)行研究的關(guān)鍵內(nèi)容,。他說(shuō)，這將是腦科學(xué)研究中的重要的新發(fā)現(xiàn),。
我們?cè)絹?lái)越清楚地意識(shí)到,，改善腦細(xì)胞的供血，是中風(fēng)和中風(fēng)后痊愈的關(guān)鍵,，也是治療老年性癡呆癥和其它癡呆癥中神經(jīng)細(xì)胞功能衰弱的關(guān)鍵,。
他說(shuō)，藥物或其它調(diào)控大腦中自生tPA的干預(yù)措施,，能幫助保護(hù)中風(fēng)或老年癡呆癥后腦細(xì)胞的功能,，甚至有可能修復(fù)一些損傷,。要實(shí)現(xiàn)這種類型的治療，還有很長(zhǎng)的路要走,，但對(duì)tPA的研究加深了我們對(duì)tPA如何保持神經(jīng)細(xì)胞健康及活躍的理解,，這是該研究邁出重要的第一步。
生物谷推薦原始出處：
Published online before print January 14, 2008
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0708823105
NEUROSCIENCE
Key role of tissue plasminogen activator in neurovascular coupling
Laibaik Park*, Eduardo F. Gallo*, Josef Anrather*, Gang Wang*, Erin H. Norris, Justin Paul, Sidney Strickland, and Costantino Iadecola*,
*Division of Neurobiology, Department of Neurology and Neuroscience, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY 10021; and Laboratory of Neurobiology and Genetics, The Rockefeller University, New York, NY 10021
Edited by Valina L. Dawson, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board December 2, 2007 (received for review September 17, 2007)
Abstract
The increase in blood flow evoked by synaptic activity is essential for normal brain function and underlies functional brain imaging signals. Nitric oxide, a vasodilator released by NMDA receptor activation, is critical for the flow increase, but the factors linking NMDA receptor activity to nitric oxide-dependent hyperemia are poorly understood. Here, we show that tissue plasminogen activator (tPA), a serine protease implicated in NMDA receptor signaling, is required for the flow increase evoked by somatosensory stimulation. tPA acts by facilitating neuronal nitric oxide release, but this effect does not involve enhancement of NMDA currents or the associated intracellular Ca2+ rise. Rather, the evidence suggests that tPA controls NMDA-dependent nitric oxide synthesis by influencing the phosphorylation state of neuronal nitric oxide synthase. These findings unveil a previously unrecognized role of tPA in vital homeostatic mechanisms coupling NMDA receptor signaling with nitric oxide synthesis and local cerebral perfusion.
calcium | cerebral blood flow | mouse | nitric oxide | phosphorylation
