在患更常見的遲發(fā)性形式的病人中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與遺傳性,、早發(fā)性阿爾茨海默癥相關(guān)的相同基因突變,。
由華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院研究人員所做的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致醫(yī)生和研究人員改變對(duì)阿爾茨海默癥分類的方式。
他們?cè)诙乱蝗盏脑诰€雜志PLoS One（公共科學(xué)圖書館）上報(bào)道了他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,。
"我們可能不應(yīng)該認(rèn)為早發(fā)性疾病與遺傳性一樣，遲發(fā)性疾病如散發(fā)性一樣,，因?yàn)樯l(fā)性病例和家族性聚集發(fā)生在2個(gè)年齡人群中",，通訊作者Alison M. Goate哲學(xué)博士說，"我認(rèn)為這是合理的推理,，在早發(fā)性和遲發(fā)性疾病中至少某些病例具有相同原因,。我們的發(fā)現(xiàn)表明，無論阿爾茨海默癥發(fā)病在哪一個(gè)年齡,，這種疾病的機(jī)制可能是相同的,。在較年輕時(shí)患此病的人可能有更多的風(fēng)險(xiǎn)因素，更少的保護(hù)因素,，但兩者的機(jī)制似乎是相同的,。"
研究人員使用新一代測(cè)序法分析與癡呆癥有關(guān)的基因。他們對(duì)淀粉樣前體蛋白基因（APP）,、PSE N1基因和早老素（PSEN2）基因進(jìn)行測(cè)序,。這些基因的突變已被確定為導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默癥的原因。他們也對(duì)微管相關(guān)蛋白tau(MAPT)基因和顆粒蛋白前體（GRN）基因,，它們已與另一種包括稱為額顳葉癡呆的記憶喪失的疾病遺傳形式相關(guān),。
"我們?cè)诩易逯邪l(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥基因中增加的罕見變異，這個(gè)家族中的4個(gè)或更多的成員受遲發(fā)性疾病",，Goate,、Samuel和Mae S. Ludwig教授說，他們分別是精神病學(xué),、神經(jīng)病學(xué)和遺傳學(xué)教授,，也是蛋白質(zhì)聚集和神經(jīng)退行性病變希望中心計(jì)劃的共同主任,。"相對(duì)正常人而言，這些基因的變化是具癡呆癥家族史的阿爾茨海默癥患者中較常見的。這表明,，這些基因變異中的一些很可能對(duì)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)性起作用"。
該研究還在一些阿爾茨海默癥患者中發(fā)現(xiàn)MAPT 和 GRN基因的突變,，表明他們已被錯(cuò)誤地診斷為阿爾茨海默癥,，此時(shí)他們反而是額顳葉癡呆。
Goate和她的同事們研究了440個(gè)家庭成員的這五個(gè)基因,，這些家庭中每一家庭至少有4個(gè)成員被診斷患有阿爾茨海默癥,。他們?cè)谒治龅?3%樣本中發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥相關(guān)的關(guān)鍵基因的罕見變異。
"在這些罕見基因變異中,，我們認(rèn)為約5%可能有助于阿爾茨海默病",， 該研究第一作者Carlos Cruchaga博士說，他是精神病學(xué)副教授，"這可能似乎不是很多,，但很多人有遲發(fā)性阿爾茨海默癥以致具有這些基因變化的甚至非常小比例的患者能代表非常大量的受影響的個(gè)人,。"
Goate ，他是1991年第一位確定與遺傳性,、早發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)的APP基因突變的科學(xué)家,，現(xiàn)在想要密切關(guān)注那些家庭，這些家庭具有多例阿爾茨海默病,，但在先前確定的阿爾茨海默癥基因中無突變,。她說，他們攜帶有科學(xué)家們還不知道的基因的突變也是可能的,。她相信,，新測(cè)序技術(shù)能加速這些基因的發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上,，研究人員指出象這樣的研究在幾年前是不可能的,。
"用新一代測(cè)序技術(shù)，現(xiàn)在這些基因在同一時(shí)間內(nèi)測(cè)序成為可能",， Cruchaga說,，"我們直到現(xiàn)在才做此研究的理由是，15到20年前當(dāng)時(shí)這些基因剛剛被確定,，每個(gè)基因單獨(dú)測(cè)序?qū)⒒ê芏嗄陼r(shí)間,。"
Cruchaga和Goate指出，新技術(shù)和他們的新研究結(jié)果表明在具有阿爾茨海默病家族病史的人中對(duì)這些基因測(cè)序是值得的,。
"我們?cè)敢饪吹皆\斷患遲發(fā)性疾病的醫(yī)生詢問關(guān)于家族歷史的詳細(xì)問題",， Goate說，"我確信很多醫(yī)生可能已經(jīng)這么做了,，但是在這些具有很強(qiáng)家族史的家庭中,，考慮篩選基因突變不是不合理的。"
她說,，這種篩查也可能淘汰被認(rèn)為患阿爾茨海默病的人,，他們確實(shí)在與額顳葉癡呆相關(guān)的基因中有變化。
Goate 和 Cruchaga都同意,，他們的發(fā)現(xiàn)的一個(gè)結(jié)果可能在此疾病分類的方式上有變化,，他們的發(fā)現(xiàn)就是相同基因可能與阿爾茨海默氏病早發(fā)性和遲發(fā)性形式都相關(guān)。
"這總是有些武斷,，找出早發(fā)性在哪里結(jié)束,，遲發(fā)性在哪里開始"，Goate說,，"所以,，我不再將早發(fā)性和遲發(fā)性疾病看作是不同疾病,。我認(rèn)為他們是一個(gè)連續(xù)的階段。"（生物谷bioon.com）
doi:10.1371/journal.pone.0031039
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PMID:
Rare Variants in APP, PSEN1 and PSEN2 Increase Risk for AD in Late-Onset Alzheimer's Disease Families
Carlos Cruchaga, Sumitra Chakraverty, Kevin Mayo, Francesco L. M. Vallania, Robi D. Mitra, Kelley Faber, Jennifer Williamson, Tom Bird, Ramon Diaz-Arrastia, Tatiana M. Foroud, Bradley F. Boeve, Neill R. Graff-Radford, Pamela St. Jean, Michael Lawson, Margaret G. Ehm, Richard Mayeux, Alison M. Goate
Abstract Pathogenic mutations in APP, PSEN1, PSEN2, MAPT and GRN have previously been linked to familial early onset forms of dementia. Mutation screening in these genes has been performed in either very small series or in single families with late onset AD (LOAD). Similarly, studies in single families have reported mutations in MAPT and GRN associated with clinical AD but no systematic screen of a large dataset has been performed to determine how frequently this occurs. We report sequence data for 439 probands from late-onset AD families with a history of four or more affected individuals. Sixty sequenced individuals (13.7%) carried a novel or pathogenic mutation. Eight pathogenic variants, (one each in APP and MAPT, two in PSEN1 and four in GRN) three of which are novel, were found in 14 samples. Thirteen additional variants, present in 23 families, did not segregate with disease, but the frequency of these variants is higher in AD cases than controls, indicating that these variants may also modify risk for disease. The frequency of rare variants in these genes in this series is significantly higher than in the 1,000 genome project (p = 5.09×10?5; OR = 2.21; 95%CI = 1.49-3.28) or an unselected population of 12,481 samples (p = 6.82×10?5; OR = 2.19; 95%CI = 1.347-3.26). Rare coding variants in APP, PSEN1 and PSEN2, increase risk for or cause late onset AD. The presence of variants in these genes in LOAD and early-onset AD demonstrates that factors other than the mutation can impact the age at onset and penetrance of at least some variants associated with AD. MAPT and GRN mutations can be found in clinical series of AD most likely due to misdiagnosis. This study clearly demonstrates that rare variants in these genes could explain an important proportion of genetic heritability of AD, which is not detected by GWAS.
