吸入性麻醉藥異氟烷與哺乳動物大腦中老年癡呆樣變化的關系可能是由藥物對線粒體的影響引起的,,其中線粒體是大多數(shù)細胞內產生能量的結構,。在這項將發(fā)表在Annals of Neurology上的研究中,,馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的研究人員報告說,,異氟烷的服用損傷了小鼠在學習和記憶標準測試中的表現(xiàn),,這一結果在服用另一麻醉藥地氟烷時沒有觀察到,。他們還找到了兩種藥物對線粒體功能有明顯不同影響的證據(jù)。
這是首次表明,,異氟烷可能誘導神經細胞死亡并通過損傷線粒體來損壞學習與記憶,,而不是地氟烷。這項工作需要在人的研究中進一步確認,,但看起來像地氟烷可能是用于容易認知功能障礙病人的一個更好的麻醉藥,,如老年癡呆病人。
以前的研究已經表明手術和全身麻醉可能增加老年癡呆風險,,并且一小部分但相當數(shù)量的手術病人在術后期間經歷了一個認知功能障礙的暫時形式,。在2008年,MGH研究小組的相同成員指出異氟烷誘導小鼠大腦中老年癡呆樣變化,,增加涉及細胞死亡的酶激活和該疾病β淀粉樣蛋白斑塊特征的產生,。目前研究是探討異氟烷誘導性腦細胞死亡的基本機制和行為后果,并比較異氟烷與地氟烷的影響,,其中地氟烷是一個還沒有與神經損傷相關連的常用麻醉藥。
在一系列實驗中,,研究人員發(fā)現(xiàn):培養(yǎng)細胞和小鼠神經元中加入異氟烷,,會增加線粒體膜的通透性,干擾線粒體膜另一側的離子平衡,降低ATP水平(ATP由線粒體產生并給大部分細胞內過程提供動力),,增加細胞死亡酶caspase(半胱天冬酶)的水平,。結果也表明,異氟烷誘導性細胞死亡的第一步增加了活性氧的生產,,其中活性氧是一種不穩(wěn)定的含氧分子,,能損傷細胞內成分。在使用異氟烷后2到7天,,小鼠學習與記憶標準行為測試中的成績明顯下降,,這是與空白對照組的結果相比。當使用地氟烷時,,沒有觀察到任何異氟烷的細胞內影響或行為影響,。
在他們開展的另一項研究中,這一研究在線發(fā)表于二月份的Anesthesia and Analgesia上并于11月份刊出,,發(fā)現(xiàn)大約四分之一的異氟烷麻醉的手術病人在手術后一周表現(xiàn)出不同程度的認知障礙,,但是地氟烷麻醉或蛛網膜下腔麻醉的病人在認知性能上沒有下降。這一研究與中國北京友誼醫(yī)院的研究人員合作開展,,只招收45例病人,,每一治療組15人,其結果需要在更大人群中確認,。
每年全世界有大約850萬人老年癡呆病人將需要麻醉和手術治療,。開發(fā)這些病人更安全麻醉的指南將需要麻醉、神經學,、老年醫(yī)學及其他專業(yè)的專家間的合作,。作為第一步,我們需要確定麻醉藥,,這種麻醉藥不太可能導致阿爾茨海默癥神經病理學產生和認知功能障礙,。
這項研究由眾多研究人員參與并通力合作完成,是大家努力協(xié)作的結晶,,并受美國國家衛(wèi)生研究院,、美國老年醫(yī)學會、老年癡呆癥協(xié)會和治療阿爾茨海默氏病基金的資助,。(生物谷bioon.com)
doi:10.1002/ana.23536
PMC:
PMID:
Anesthetics isoflurane and desflurane differently affect mitochondrial function, learning, and memory
Yiying Zhang, Zhipeng Xu, Hui Wang, Yuanlin Dong, Hai Ning Shi, Deborah J. Culley, Gregory Crosby, Edward R. Marcantonio, Rudolph E. Tanzi, Zhongcong Xie
Objective:There are approximately 8.5 million Alzheimer disease (AD) patients who need anesthesia and surgery care every year. The inhalation anesthetic isoflurane, but not desflurane, has been shown to induce caspase activation and apoptosis, which are part of AD neuropathogenesis, through the mitochondria-dependent apoptosis pathway. However, the in vivo relevance, underlying mechanisms, and functional consequences of these findings remain largely to be determined. Methods:We therefore set out to assess the effects of isoflurane and desflurane on mitochondrial function, cytotoxicity, learning, and memory using flow cytometry, confocal microscopy, Western blot analysis, immunocytochemistry, and the fear conditioning test. Results:Here we show that isoflurane, but not desflurane, induces opening of mitochondrial permeability transition pore (mPTP), increase in levels of reactive oxygen species, reduction in levels of mitochondrial membrane potential and adenosine-5′-triphosphate, activation of caspase 3, and impairment of learning and memory in cultured cells, mouse hippocampus neurons, mouse hippocampus, and mice. Moreover, cyclosporine A, a blocker of mPTP opening, attenuates isoflurane-induced mPTP opening, caspase 3 activation, and impairment of learning and memory. Finally, isoflurane may induce the opening of mPTP via increasing levels of reactive oxygen species. Interpretation:These findings suggest that desflurane could be a safer anesthetic for AD patients as compared to isoflurane, and elucidate the potential mitochondria-associated underlying mechanisms, and therefore have implications for use of anesthetics in AD patients, pending human study confirmation. ANN NEUROL 2012;