數(shù)百萬(wàn)人遭受著帕金森病的折磨，這種病是一種影響運(yùn)動(dòng)并隨時(shí)間推移不斷惡化的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。據(jù)估計(jì),，隨著世界人口老齡化，患這種疾病的人數(shù)將劇增,。然而,，盡管有一些緩解帕金森病癥狀的有效方法,，卻沒(méi)有一種可減緩此病的進(jìn)展,。
雖然不知道到底什么引起這種疾病，當(dāng)前證據(jù)卻指向了一個(gè)特定"罪犯"：一個(gè)名為α-突觸核蛋白的蛋白,。這個(gè)蛋白在所有帕金森病患者中普遍存在，被認(rèn)為是此疾病的一種病因,，當(dāng)它彼此結(jié)合成團(tuán)或聚集時(shí),，變得有毒，會(huì)殺死大腦神經(jīng)元,。
現(xiàn)在,，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種方法，這種方法能阻止這些團(tuán)塊形成,，并防止其毒性,，甚至打破現(xiàn)有聚集物。
UCLA神經(jīng)學(xué)教授Jeff Bronstein和UCLA神經(jīng)學(xué)副教授Gal Bitan,，連同他們的同事一起,，報(bào)道了這種名為"分子鉗"的新化合物，在一個(gè)活體動(dòng)物模型中,，它阻礙了α-突觸核蛋白形成聚集物,，防止聚集物毒性，它還能更進(jìn)一步地逆轉(zhuǎn)大腦中已經(jīng)形成的聚集物,。并且這些作用都是在不干擾正常的大腦功能情況下完成的,。
這項(xiàng)研究刊登在期刊Neurotherapeutics上。
目前,，有30多種不能治療的疾病由蛋白聚集所引起,，這些蛋白聚集物引起大腦或其他器官的毒性，其中包括帕金森氏病、阿爾茨海默癥和II型糖尿病,。因此,，找到一種阻止蛋白聚集的方法顯得至關(guān)重要。在過(guò)去的二十年中,，研究人員和制藥公司已經(jīng)嘗試開發(fā)這種能防止異常蛋白聚集的藥物，但到目前為止,，他們幾乎沒(méi)有找到任何相關(guān)的藥物,。
盡管這些聚集物就是天然的藥物靶標(biāo)，但是尋找一種特異靶向聚集物的藥物是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程,。例如,，在帕金森氏病中，涉及這種疾病的蛋白是α-突觸核蛋白,，它本身就遍布整個(gè)大腦中,。
除了知道它可能在協(xié)助神經(jīng)元交流中發(fā)揮作用之外，對(duì)于它的正常功能還不是很了解,。那么,，在不破壞α-突觸核蛋白正常功能下防止其聚集及毒性的做法當(dāng)然會(huì)伴隨著對(duì)大腦其他健康區(qū)域的抑制。
分子鉗
Bronstein與 Bitan一起合作研究開發(fā)了一種名為CLR01的特定分子鉗,。分子鉗是一種復(fù)雜的分子復(fù)合物,，它能結(jié)合其他蛋白質(zhì)。形狀象字母C,，這些復(fù)合物纏繞在賴氨酸鏈周圍,，其中賴氨酸是組成大部分蛋白質(zhì)的基本氨基酸。
首先,，在培養(yǎng)細(xì)胞中,，發(fā)現(xiàn)CLR01能防止α-突觸核蛋白形成聚集物，并阻止其毒性,，甚至打破現(xiàn)存的聚集物,。
最驚人的是，盡管它有結(jié)合許多蛋白質(zhì)的能力,，但它對(duì)正常的功能性腦細(xì)胞沒(méi)有毒性或副作用,。
這種獨(dú)一無(wú)二的機(jī)制稱為過(guò)程特定化，而不是一般的蛋白特異性抑制,，這意味著此復(fù)合物只攻擊聚集物,，不攻擊其他的。
接下來(lái),，研究人員在活體動(dòng)物斑馬魚上進(jìn)行了試驗(yàn),，其中斑馬魚是一種魚缸中常見的熱帶淡水魚。斑馬魚是一種流行的動(dòng)物模型,，因?yàn)樗苋菀走M(jìn)行遺傳學(xué)操縱,，發(fā)育迅速，而且是透明的,，更容易測(cè)量相應(yīng)的生物學(xué)過(guò)程,。
利用一種帕金森氏癥的轉(zhuǎn)基因斑馬魚，加入CLR01,，并用熒光蛋白示蹤分子鉗對(duì)聚集物的作用,。發(fā)現(xiàn)，結(jié)果如培養(yǎng)細(xì)胞中觀察到的一樣,，CLR01防止α-突觸核蛋白聚集,，防止神經(jīng)元死亡，因而阻斷了活體動(dòng)物模型的疾病發(fā)展,。
防止α-突觸核蛋白聚集,、阻止毒性并打破現(xiàn)存聚集物，這些都是鼓舞人心的結(jié)果,，但是直到今天,，這些還只能是斑馬魚中阻止帕金森氏癥的研究結(jié)果。
但是,，所有這些CLR01的作用都是在沒(méi)有任何毒性作用下觀察到的,。總的來(lái)說(shuō),，作為一個(gè)減緩或阻止帕金森氏癥和相關(guān)疾病進(jìn)展的新藥,，CLR01擁有很大的前景。它帶著我們一步步地接近一種治療方法,。
研究人員已經(jīng)在帕金森氏癥的小鼠模型上研究了CLR01,，并希望通往人體臨床試驗(yàn)。
這項(xiàng)研究的其他作者包括Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo 和 Mark Stahl,，他們?nèi)紒?lái)自UCLA,，以及德國(guó)杜伊斯堡大學(xué)的Frank-Gerrit Kl?rner 和 Thomas Schrader。（生物谷bioon.com）
doi:10.1007/s13311-012-0105-1
PMC:
PMID:
A Novel "Molecular Tweezer" Inhibitor of α-Synuclein Neurotoxicity in Vitroand in Vivo
Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo, Frank-Gerrit Kl?rner and Thomas Schrader, et al.
Aggregation of α-synuclein (α-syn) is implicated as being causative in the pathogenesis of Parkinson's disease, multiple system atrophy, and dementia with Lewy bodies. Despite several therapies that improve symptoms in these disorders, none slow disease progression. Recently, a novel "molecular tweezer" (MT) termed CLR01 has been described as a potent inhibitor of assembly and toxicity of multiple amyloidogenic proteins. Here we investigated the ability of CLR01 to inhibit assembly and toxicity of α-syn. In vitro, CLR01 inhibited the assembly of α-syn into β-sheet-rich fibrils and caused disaggregation of pre-formed fibrils, as determined by thioflavin T fluorescence and electron microscopy. α-Syn toxicity was studied in cell cultures and was completely mitigated by CLR01 when α-syn was expressed endogenously or added exogenously. To determine if CLR01 was also protective in vivo, we used a novel zebrafish model of α-syn toxicity (α-syn-ZF), which expresses human, wild-type α-syn in neurons. α-Syn-ZF embryos developed severe deformities due to neuronal apoptosis and most of them died within 48 to 72 h. CLR01 added to the water significantly improved zebrafish phenotype and survival, suppressed α-syn aggregation in neurons, and reduced α-syn-induced apoptosis. α-Syn expression was found to inhibit the ubiquitin proteasome system in α-syn-ZF neurons, resulting in further accumulation of α-syn. Treatment with CLR01 almost completely mitigated the proteasome inhibition. The data suggest that CLR01 is a promising therapeutic agent for the treatment of Parkinson's disease and other synucleinopathies.
