在參加一次不太熟悉的聚會時，人們會彼此介紹互相認(rèn)識,，結(jié)交一些新朋友,。對那些只有一面之緣的，你可能很快就會忘記,，但如果三番兩次遇到同一個人,，你就很可能記住他的名字。因為你的大腦已經(jīng)把他的“介紹”從短期記憶變成了長期記憶,。那么從短期記憶變成長期記憶的分子機制又是什么呢,？
50年前，神經(jīng)科學(xué)家就已知道,，形成長期記憶取決于神經(jīng)元合成新蛋白的能力,。
而最近，一個由美國貝勒醫(yī)學(xué)院（BCM）,、休斯敦大學(xué)等單位研究人員組成的小組發(fā)現(xiàn),，哺乳動物體內(nèi)有一種叫做mTORC2的分子，是把短期記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期記憶的關(guān)鍵,。相關(guān)論文發(fā)表在最近的《自然·神經(jīng)科學(xué)》(Nature Neuroscience) 雜志上。
合成新蛋白形成長期記憶
“記憶鞏固是個基本過程,。”論文作者,、BCM神經(jīng)科學(xué)副教授毛羅·科斯塔-馬蒂奧利說，“記憶是我們個體身份的核心,。人們能長期記住各種人物,、地點、時間,，有些記憶甚至保持一生,。理解了記憶是在大腦中存儲的精確機制，就有望開發(fā)出治療記憶減退的新方法。”
新研究發(fā)現(xiàn)了一種記憶存儲的新機制：mTORC2能通過調(diào)節(jié)肌動蛋白纖維來調(diào)控記憶的形成,，肌動蛋白是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的重要組成部分,。“這些肌動蛋白纖維能長期改變突觸力度，最終形成長期記憶,。” 論文第一作者,、BCM研究生黃威說。
進(jìn)化中保留的mTORC2功能
mTORC2是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2的簡稱,。mTOR是一種蛋白激酶,，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，TOR是雷帕霉素標(biāo)靶,，雷帕霉素常用于抑制組織的移植排斥,，還有某些抗癌作用。而mTORC2是雷帕霉素不敏感復(fù)合體,。
在實驗中,，研究人員通過基因工程培養(yǎng)了小鼠模型，關(guān)閉了它們海馬回（記憶形成的關(guān)鍵腦區(qū)）及其周圍腦區(qū)中的mTORC2,，發(fā)現(xiàn)這些小鼠能形成正常的短期記憶，但卻無法形成新的長期記憶,。同樣,，人類海馬回如果受到損傷也會出現(xiàn)類似情況。
研究人員還發(fā)現(xiàn),，mTORC2的這一功能很可能是在進(jìn)化中保留下來的,，可能與人類也有關(guān)系,。如缺乏mTORC2的小鼠、缺乏mTORC2的果蠅,，都表現(xiàn)出了長期記憶存儲方面的缺陷,。休斯頓大學(xué)行為生物學(xué)研究所主管格雷格·羅曼用果蠅進(jìn)行了類似實驗。“5億年前,，果蠅和小鼠有著共同的祖先,。這顯然表明,，mTORC2在記憶調(diào)控中的作用確實被保留了下來,。”羅曼說,。
調(diào)制“記憶雞尾酒”
在一定程度上,，用工業(yè)方法生產(chǎn)“聰明藥”堪稱記憶神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的“圣杯”。我們已經(jīng)識別出能促進(jìn)長期記憶形成的分子,，“因此我們想知道,，如果打開mTORC2分子或者促動肌動蛋白聚合,，能否使形成長期記憶變得更容易,？”論文合著者、BCM神經(jīng)科學(xué)副教授朱平軍（音譯）說,。
研究小組發(fā)現(xiàn)了兩種提高記憶的藥物。其中一種小分子（藥物）能激活mTORC2使肌動蛋白聚合,，由此不僅能增強神經(jīng)元之間突觸連接的力度，還能促進(jìn)長期記憶形成,；而另一種藥物能直接促進(jìn)肌動蛋白聚合,，使形成長期記憶更容易,。
但它們能否用在人類身上,，是否真能提高人們的記憶，還難以過早定論,。研究人員指出,，他們的短期目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)人類認(rèn)知紊亂疾病，如老年病或老年癡呆癥,，在這些疾病中都存在mTORC2有活動機能障礙。研究如果恢復(fù)了mTORC2機能,，能否讓受損的記憶功能也恢復(fù)正常,。單獨一個小分子可能無法做到這一點，但如果把許多小分子結(jié)合起來,，提高記憶形成中的不同方面，就可能有效治療認(rèn)知紊亂,。
科斯塔-馬蒂奧利說：“我們應(yīng)該考慮一種有效的‘記憶雞尾酒’療法，而不是一顆‘記憶藥丸’,，單獨一種分子可能是不夠的。在開發(fā)出確定的療法之前,，可能還要再等幾年,。但我認(rèn)為,，這條路的方向是正確的,。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nn.3351
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PMID:
mTORC2 controls actin polymerization required for consolidation of long-term memory
Wei Huang, Ping Jun Zhu, Shixing Zhang, Hongyi Zhou, Loredana Stoica, Mauricio Galiano, Kresimir Krnjevic, Gregg Roman & Mauro Costa-Mattioli.
A major goal of biomedical research is the identification of molecular and cellular mechanisms that underlie memory storage. Here we report a previously unknown signaling pathway that is necessary for the conversion from short- to long-term memory. The mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 2 (mTORC2), which contains the regulatory protein Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), was discovered only recently and little is known about its function. We found that conditional deletion of Rictor in the postnatal murine forebrain greatly reduced mTORC2 activity and selectively impaired both long-term memory (LTM) and the late phase of hippocampal long-term potentiation (L-LTP). We also found a comparable impairment of LTM in dTORC2-deficient flies, highlighting the evolutionary conservation of this pathway. Actin polymerization was reduced in the hippocampus of mTORC2-deficient mice and its restoration rescued both L-LTP and LTM. Moreover, a compound that promoted mTORC2 activity converted early LTP into late LTP and enhanced LTM. Thus, mTORC2 could be a therapeutic target for the treatment of cognitive dysfunction.
